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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
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in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H,(3-OH) bedeutet, wenn R9 =Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-H,ss-OH), (α
;-H,ss-Fluor) oder (a-H,ss-Chlor) bedeutet, wenn R9= F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substituenten R9 und R11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R11 # R9 gilt, Rl7a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Niederalkyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl bedeuten, wobei die C-C-Bindung in 1,2 Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -COOH in einem D-Homosteroid der Formel
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worin R6, R9, R11 und R17a und die punktierte 1,2-Bindung die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel behandelt.
2.Verfahren zur Herstellung eines A4-D-Homosternids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A1,4-D-Homo- steroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 1 ,2-Doppelbindung in dem nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen A"4-D-Homosteroid der Formel I hydriert.
3. Verfahren zur Herstellung eines #1,4-D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und das nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene 1,2-gesättigte D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert.
4. Verfahren zur Herstellung eines D-Homosteroids der Formel I, worin R6 Fluor oder Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R6 Wasserstoff ist, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel verestert und das erhaltene 6-unsubstituierte D-Homosteroid der Formel I mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt.
5. Verfahren zur Herstellung eines D-Homosteroids der Formel I, worin R6 Fluor oder Chlor ist, d.g., dass man eine Verbindung der Formel II, worin R6 Wasserstoff ist, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel verestert, das erhaltene 6unsubstituierte D-Homosteroid der Formel I mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt und das zunächst erhaltene 6ss-Chlor- bzw. 6ss-Fluor-Isomere durch Behandlung mit einer Säure zum 6a-Isomeren isomerisiert.
6. Verfahren zur Herstellung eines 1 1ss-Hydroxy-D-homo- steroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-Oxo-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 11-Ketogruppe des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroids der Formel I zur 1 1ss-Hydroxygruppe reduziert.
7. Verfahren zur Herstellung eines 11 -Oxo-D-homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11 Hydroxy-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 11-Hydroxygruppe des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroeds der Formel I zur Ketogruppe oxydiert.
8. Verfahren zur Herstellung eines 17a-acylierten D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Hydroxy-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 17a-Hydroxygruppe in dem nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroid der Formel 1 acyliert.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R11 (a-H,ss-OH) darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-ungesättigte D-Homosteroide der Formel I herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 17aa-Acetoxy-9fluor-1 1(3- hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1 ,4-dien-17a(3-carbonsäure- methylester herstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidcarbonsäurederivaten der D-Homo-Reihe der Formel
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in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H,(3-OH)
bedeutet, wenn R9 Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-H,ss-OH), (α H,ss-Fluor) oder (a-H,ss-Chlor) bedeutet, wenn R9=F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substituenten R9 und Rl l von 9,11 -Dihalogenverbindungen Rl l ' R9 gilt; Rl7a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Niederalkyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederlakyl oder Niederalkoxy carbonyl-niederalkyl bedeuten, wobei die C-C-Bindung in 1,2 Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mi vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Besonders bevorzug1 sind C1-7-Alkanoyloxygruppen. Nieder-alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein und 1 bis 6 C-Atome enthalten
Besonders bevorzugt sind Nieder-alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Methyl. In gleiche Weise sind die Bezeichnungen Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederalkyl und Niederlakoxy-carbonyl-nie- deralkyl zu verstehen. Der Ausdruck Halo umfasst, sofern er nicht ausdrücklich enger definiert ist, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Halo-nieder-alkylresten sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, ss-Fluoräthyl, ss-Chloräthyl und ss Bromäthyl.
Beispiele für Hydroxy-(und Acyloxy-)niederlakyl sind ss-Hydroxyäthyl und ss-Acetoxy-äthyl. Ein Niederalkoxy carbonyl-niederalkylrest ist beispielsweise Methoxycarbonylmethyl.
Bei 9,11-Dihalogenverbindungen der Formel I soll, wie erwähnt, das Halogenatom in 11-Stellung eine kleinere oder höchstens gleich grosse Ordnungszahl wie das 9-ständige Halogenatom besitzen. Bei Verbindungen der Formel I mit R9=H soll dagegen Rll nur Oxo oder (a-H,ss-OH) sein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, in denen R11 (a-H,ss-OH) darstellt. Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt. Eine andere, bevorzugte Untergruppe stellen die Verbindungen der Formel I mit einer 1,2-Doppelbindung dar.
Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylester der folgenden Säuren: 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass- carbonsäure, 11 ss,17aa-Dihydroxy-3 -oxo-D -homoandrosta- 1,4-dien- 17ass-carbonsäure, 9α-Fluor-11ss,17aαdihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäure, 9α-Fluor-11ss,17aαdihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure, 6α9α-Difluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure, 6α9α-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure, 6α-Chlor-11ss,17aα
;-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4en-17ass-carbonsäure,
6a-Chlor-9a-fluor- 1P,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure, 6α-Chlor-9α-fluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure 11ss,17aα-Dihydroxy-6α-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäure, 9α11ss-Dichlor-17aα-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4en-17ass-carbonsäure, 9a,11 ss-Dichlor- 17aa-hydroxy-3 -oxo-D -homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure, 6α9α-Dichlor-11ssfluor-17aα-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure,
6α9α-Dichlor-11ss-fluor-17aα
;-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien- 17ass-carbonsäure, sowie die 17aa-Acetate, -Propionate und -Butyrate, z. B.17aa- Acetoxy-9a-fluor- 11 ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4- dien-17ass-carbonsäuremethylester.
Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man die Gruppe -COOH in einem D-Homosteroid der Formel
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worin R6, R9, R11 und Rl7a und die punktierte 1,2-Bindung die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel behandelt. Ferner kann man a) die 1,2-Doppelbindung in einem erhaltenen Al-D-homo- steroid der Formel I hydrieren.
b) ein erhaltenes 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydrieren, c) ein erhaltenes 6-unsubstituiertes D-Homosteroid der Formel I in 6-Stellung fluoriert oder chloriert und ein erhaltenes 6ss-Isomer gewünschtenfalls zum 6a-Isomer isomerisieren, d) die 11 -Ketogruppe eines erhaltenen D-Homosteroids der Formel I zur llss-Hydroxygruppe reduzieren, e) die 11 -Hydroxygruppe eines erhaltenen D-Homosteroids der Formel I zur Ketogruppe oxydieren, f) die 17a-Hydroxygruppe in einem erhaltenen D-Homosteroid der Formel I acylieren.
Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd,2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden.
Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B. B.
Ientus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, z.B. F.
flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.B. N. opaca ATCC 4276.
Die Halogenierung eines Steroids der Formel I in 6-Stellung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Ein 6,7gesättigtes D-Homosteroid der Formel I kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-Chloramid oder -imid (z.B. N-Chlorsuccinimid) oder mit elementarem Chlor halogeniert werden [Vgl. J. Am. Chem.72,4534 (1950)]. Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z.B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor [vgl.J.Am. Chem. Soc.
82, 1230 (1960)j; mit einem N-Chlorimid [vgl. J. Am. Chem.
Soc. 82, 1230 (1960)1; 77, 3827 (1955)1 oder Perchlorylfluorid (vgl. J. Am. Chem. Soc. 81 5259 (1959); Chem. and In. 19591 1317] umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Tri fluormethylhypofluorit in Betracht.
Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische, d.h. Gemische von 6a- und 6ss-Halogenste- roiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.
Die Isomerisierung eines erhaltenen 6ss-Halogen-D-Homo- steroids, d.h. einer 6(3-Fluor- oder Chlorverbindung kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder Bromwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Eisessig vorgenommen werden.
Zur Durchführung der Oxydation der 1 1-Ketogruppe werden zunächst die Ketogruppe der Verbindung I in 3-Stellung und die Gruppe -COOR20 geschützt. Die 3-Ketogruppe kann durch Ketalisierung oder, falls eine 1,2-Doppelbindung anwesend ist, auch durch Bildung eines Enamins geschützt werden.
Eine 20-Carboxylgruppe kann durch Umsetzung mit Äthanolamin oder 2,2-Dimethylaziridin [Tetrah. Letters 30,3031 (1972)1 als Oxazolin geschützt werden. Diese Schutzgruppen können durch saure Hydrolyse wieder entfernt werden. Ein AI 4-3-Keton kann mit einem sek. Amin in Gegenwart von TiCI4 in ein Als35-3-Enamin überführt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der so geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.
Für die Oxydation einer 11-Hydroxygruppe kommen Oxydationsmittel wie Chromsäure, z.B. CrO3/Schwefelsäure in Aceton oder CrO3/Pyridin in Betracht.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Pyridin oder Triäthylamin oder in Gegenwart eines starken Säurekatalysators, z.B. p Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht. Es ist auch möglich, ein 17aa-Hydroxy-17ass-carbon- säure-D-homosteroid der Formel I mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid zunächst in ein gemischtes Anhydrid der Steroidcarbonsäure zu überführen und dieses gemischte Anhydrid sauer oder basisch (z.B. mit wässriger Essigsäure bzw.
wässrigem Pyridin) zu behandeln, wodurch man das gewünschte 17aa-Acyloxyderivat der Ausgangsverbindung I erhält.
Die funktionelle Abwandlung der Gruppe -COOH in einer Ausgangsverbindung II kann z. B. in einer Veresterung einer 20-Carboxylgruppe, einer Umesterung einer veresterten 20 Carboxylgruppe oder einer Veresterung einer im Rest R20 enthaltenen Hydroxygruppe bestehen. Alle diese Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Die Veresterung kann z.B. durch Behandlung der freien Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan in Äther; oder mit einem O-Alkyl-N,N'-dicyclohexylisoharnstoff in einem aprotischen Lösungsmittel, oder durch Umsetzung eines Salzes der Säure, z.B. eines Alkalisalzes, mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat, z.B. Methyl- oder äthyljodid bzw. Dimethyl- oder Di äthylsulfat, erreicht werden.
Die Acylierung einer im Rest R20 enthaltenen Hydroxygruppe kann in Analogie zu der oben beschriebenen Acylierung einer 17aa-Hydroxygruppe bewerkstelligt werden. Die Umesterung einer veresterten Carboxylgruppe, z.B. der Austausch einer durch R20 dargestellten Alkylgruppe gegen eine andere Alkylgruppe kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Perchlorsäure, durchgeführt werden. Verbindungen, in denen R20 eine Halogen- oder Hydroxy-substituierte Alkylgruppe darstellt, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Salz einer D-Homosteroidcarbonsäure der Formel I mit einem Sulfonyloxyalkylhalogenid zu einem Sulfonyloxyalkylester umsetzt und letzteren hydrolysiert, um einen Hydroxyalkylsubstituenten R20 zu erhalten; oder mit einem Alkali- oder Erdalkalihalogenid, z.B.
Lithiumchlorid in Dimethylformamid, behandelt, um einen Halogenalkylsubstituenten R20 zu erhalten.
Halogenalkylester können auch dadurch erhalten werden, dass man die D-Homosteroid-carbonsäure der Formel II mit einem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoff, zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators, wie ZnCl2, umsetzt.
Die Hydrierung einer 1,2-Doppelbindung in einem D Homosteroid der Formel I kann katalytisch, z.B. mit Pd oder Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid vorgenommen werden.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Die D-Homosteroide der Formel I sind endokrin wirksam.
Sie haben insbesondere corticoidähnliche Wirksamkeit. So sind sie z.B. antiinflammatorisch wirksam. Dabei weisen sie ein gutes Verhältnis der antiinflammatorischen Wirkung zu Effekten mineralo- oder glucocorticoider Natur auf. In der folgenden Tabelle sind für drei Verbindungen die Ergebnisse von Standard-Tests zusammengefasst, die die Wirkungen der Verbindungsklasse belegen. Die durchgeführten Tests lassen sich folgendermassen beschreiben: 1. Vasokonstriktionstest
Es wird die antiinflammatorische Wirkung an der experimentell hyperämisierten Haut nachgewiesen (Brit. J. Derm. 69, 11 (1957)). Dabei wird der Grad der Vasokonstriktion in Abhängigkeit von der Zeit (nach 4 und 8 Stunden) visuell beurteilt. Der Farbwert der hyperämisierten, nicht behandelten Haut wird mit 0, der der nicht hyperämisierten Haut mit 100 bewertet.
Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 0,1% verwendet.
2. Mausohr-Test
Männlichen Mäusen (25-30 g) wurden die Prüfsubstanzen, gelöst in Crotonöl, mit einem Druck von 600 g 15 Sekunden auf das rechte Ohr aufgetragen. Das linke Ohr diente als Kontrolle.
4 Stunden später wurden die Tiere getötet, und vom behandelten und unbehandelten Ohr an gleicher Stelle mit einer Stanze Gewebe entnommen und gewogen. Ermittelt wurde die ECso, d. h. diejenige Konzentration, bei der eine, verglichen mit einer Kontrollgruppe, 50 %ige Ödemhemmung auftrat.
3. Filzpellet-Test
Weiblichen Ratten (90-100 g) wurden in Äthernarkose 2 Filzpellets unter die Haut (Scapularegion) implantiert. Die Prüfsubstanzen wurden an 4 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tage der Implantation, oral verabreicht. Am 5.
Tage wurden die Tiere getötet, das gebildete Granulom abgetragen, getrocknet und gewogen. Ermittelt wurde die ED40, d.h.
diejenige Dosis, bei der eine 40%ige Hemmung des Granulationsgewichtes auftrat. Ferner wurden Thymus- und Nebennierenfrischgewicht sowie die Gewichtsänderungen bestimmt.
4. Thymolyse-Test
Es wurden die im Filzpellet-Test eingesetzten Ratten verwendet. Ermittelt wurde die ED50, d.h. diejenige Dosis, die eine 50%ige Reduktion des Thymusgewichts bewirkte.
5. Adjuvans-Pfotenödem
Die Versuche wurden an weiblichen Lewis-Ratten (130-150 g) durchgeführt. Das Ödem wurde durch subplantare Injektion von Mycobacterium butyricum in die rechte Hinterpfote ausgelöst (0,5 mg M.butyricum/0,1 ml dickflüssiges Paraf fin). Die Prüfsubstanzen (suspendiert in 0,5 % Traganth/0,9 % NaCl) wurden unmittelbar vor und 24 Stunden nach der Ödemsetzung verabreicht. Der Pfotendurchmesser wurde vor und 48 Stunden nach der Ödemsetzung gemessen. Die ED50, d. h. die Dosis, bei der eine 50%ige Ödemhemmung auftritt, wurde graphisch ermittelt.
Verbindung Test (1) (2) (3) (4) (5)
Vasokonstriktion Mausohr Filzpellet Thymolyse Adjuvansödem
4 Std./8 Std. ED50 (mg/kg) ED40 (mg/kg) EDso (mg/kg) ED50(mg/kg) 17aα-Acetoxy-9α-fluor-11ss- hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester 63/77 1 9 0,9 1,3 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy- 3-oxo-D-homoandrosta- 1,4dien-17ass-carbonsäuremethylester 70/77 0,5 3 0,65 3,5 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy- 3-oxo-D-homoandrost-4-en17ass-carbonsäuremethylester 72/70
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischer oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Taik, pflanzliche Öle, Polyalkylenglyole, Vaseline, usw.
verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Forrn, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln: in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffersubstanzen.
Als Richtlinie für die Zusammensetzung topischer Präparate kann etwa 0,01-1 NO Gehalt an einer Verbindung der Formel I gelten. Bei systemischen Präparaten können etwa 0,1-10 mg Wirkstoff pro Applikation vorgesehen werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiell
A) Herstellung der Ausgangsstoffe
950 mg D-Homohydrocortison wurden in 47 ml Methanol mit 1,42 g Perjodsäure in 9,5 ml Wasser versetzt und unter Argon 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Bildung eines Niederschlages eingeengt; dann wurde mit ca. 200 ml Wasser vollständig gefällt, abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 11 7aa-Dihydroxy-3 -oxo-D-homoandrost-4-en- 17a(3-car- bonsäure; Smp. 274-275 C (aus Alkohol/Äther); UV: e242= 15 300; [ctiD= +920 (c=0,103% in Dioxan).
In analoger Weise erhielt man aus 9α-Fluor-11ss,17aα21-trihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,20-dion die 9a-Fluor-11P,1 7aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure vom Smp. 273-274 C;UV: #239=14 900;[α]D=+32 (c=0,1% in Dioxan); aus 11ss,17aα21-Trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien- 3,20-dion die 11 ss,17aa-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dlen- 17ass-carbonsäure vom Smp.237-238 C; UV:#243=14 600; aus 6α-Fluor-11ss,17aα,21-trihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,20-dion die 6a-Fluor-l 1B,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure; UV:#243=14 900.
Eine Lösung von 120 mg 1 1ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäure und 0,13 ml Triäthylamin in 3,1 ml CH2Cl2 wurde bei 0 C tropfenweise mit 0,88 ml Acetylchlorid versetzt und 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchloiid verdünnt und nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonatlösung, 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 3,1 ml Aceton gelöst und mit 0,1 ml Diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der dabei ausgefallene Niederschlag abgenutscht, in Wasser gelöst, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert.
Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde 17aa Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carbonsäure vom Smp. 167-170 C (aus Aceton/Hexan) erhalten; UV: #241 = 13 900; [a]D = + 39 (c=0,1% in Dioxan).
In analoger Weise wurde hergestellt: aus 9α-Fluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure die 17aα-Acetoxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ap-carbonsäure, Smp. 232-234 C;
UV: #240=15 200;[α]D=+6 (c=0,108% in Dioxan); aus 11ss, 17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4- dien-17ass-carbonsäure die-17ass-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta1,4-dien-17ass-carbonsäure vom Smp. 251 C(Zers.), UV: e243 = 14 500; [α]D= +25 (c=0,1 % in Methanol); aus 6α-Fluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure die 17aα-Acetoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ap-carbonsäure vom Smp. 208 C (aus Aceton/Hexan), UV:#243=14 650;[α]D=+21 (c=0,1% in Methanol).
B) Das Verfahren
50 mg 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en- 17a(3-carbonsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst und bei 0 mit 2,6 ml 0,06N ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach
5 Minuten wurden einige Tropfen Essigsäure zugegeben und das Gemisch eingedampft. Filtration an 1 g Aluminiumoxid gab 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-car- bonsäuremethylester vom Smp. 186-188 C (aus Äther), UV: e243= 15 750, [a]D = +95 (c=0,1 % in Dioxan).
In analoger Weise wurde hergestellt: aus 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 235-237 C (aus Äther), UV: 15 750,[α]D=+49 (c=0,1% in Dioxan); aus 17aα-Acetoxy-9-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-9-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester, Smp.
244-245 C, UV: #240=15 100, [a]D = + 14 (c=0,1% in Dioxan); aus 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-
1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-
1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester vom Smp. 235-237 C, UV:e242=15 100,[a]D=+13 (c=0,1%inDioxan); aus 17aα-Acetoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester vom Smp.
238239 C, UV: e242 = 15 550, [a]D = + 31 (c= 0,1 % in Methanol); aus 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure der 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester, UV: #241=14 900, [a]D=+48 (c=0,102%inDioxan).
Beispiel 2
A) Herstellung derAusgangsstoffe
Eine Lösung von 3,2 g 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäure und 4,2 ml Triäthylamin in 86 ml CH2Cl2 wurde bei 0 unter Argon tropfenweise mit 29 ml Propionylchlorid versetzt und 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Noch vorhandene Reste von Propionsäure wurden durch wiederholtes Abdampfen mit Toluol entfernt.
Die 1 lss- Hydroxy-3-oxo-17aa-propionyloxy-D-homoandrost-4-en- 17ass-carbonsäure wurde als nicht-kristalliner Schaum erhalten.
UV: #241 = 15 000, [a]D= +37 (c=0,1 % in Dioxan).
B) Das Verfahren
420 mg 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homo- androst-4-en-17ass-carbonsäure, 0,5, ml Triäthylamin und 0,5 ml n-Butyljodid wurden in 10 ml Aceton 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα- propionyloxy-D-homonandrost-4-en-17ass-carbonsäurebutylester vom Smp. 150151 C (aus Aceton/Hexan) erhalten wurde. UV: #241=16 150, [a]D= +41 (c=0,104% in Dioxan).
In analoger Weise wurde aus 17 aa-Acetoxy- 11 ss-hydroxy-3 -oxo -D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure und Methyljodid der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester (identisch mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung) hergestellt.
Beispiel 3
250 mg 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homo- androst-4-en-17ass-carbonsäurebutylester wurden in 130 ml Äther gelöst und mit 25 ml Wasser unterschichtet. Man gab
2,5 ml Jones-Reagenz zu und rührte noch 10 Minuten weiter.
Das Gemisch wurde auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Fil- tration an Kieselgel erhielt man 3,11-Dioxo- 17aa-propionyl- oxy-D-homoandrost-4-en-17ass-carbonsäurebutylester vom Smp.154-156 C (aus Aceton/Hexan). UV: #238=16 25O, [a]D= +77 (c= 0,1û3% % in Dioxan3.
Beispiel 4
900 mg 1 7aa-propionyloxy-3 -oxo-D-homo- androst-4-en-17ass-carbonsäure wurden in 3 ml DMF mit 0,5 ml Triäthylamin und 1 ml Chlorjodmethan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 und 48 Stunden wurden nochmals 0,5 ml Triäthylamin und 1 ml Chlorjodmethan zugegeben. Nach insgesamt 72 Stunden wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man 1 lss-Hydroxy- 17aα-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carbon- säurechlormethylester vom Smp.180-181 C, UV: e242=17 350, [a]D=+82 (c=0,104%inDioxan).
Beispiel 5
360 mg 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester und 250 mg Selendioxid wurden in 20 ml t-Butanol und 0,2 ml Eisessig unter Argon 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde fil triert und eingedampft. Das erhaltene Ol wurde in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gab 17aa-Acetoxy11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbon säuremethylester vom Smp.235-237 C (identisch mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung).
Beispiel 6
500 mg 3,11-Dioxo-17aα-propionyloxy-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäuremethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 70 ml Benzol und 5 ml Äthylenglykol 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Benzollösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 3,3-Äthylendioxy-11-oxo-17aα-propionyl- oxy-D-homoandrost-5-en-17ass-carbonsäuremethylester wurde in 25 ml Tetrahydrofuran und 12,5 ml Methanol gelöst, mit 600 mg Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt und 8 Stunden bei 20 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 3,3 Äthylendioxy-11ss-hydroxy-17aα-propionyloxy-D-homoan- drost-S-en-17ass-carbonsäuremethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 15 ml Aceton 16 Stunden bei 20 C gerührt. Das Gemisch wurde auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des erhaltenen Rückstandes an Kieselgel lieferte 11,- Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-
17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 150-151 C(Aceton/ Hexan);UV:E24l=16150;[a]D=+41 (c=0,1%inDioxan).
Beispiel 7
200 ml 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandro- sta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester und 200 mg Tris (triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid wurden unter Wasserstoff in 4 ml Benzol und 4 ml Alkohol gelöst und über Nacht bei 20 C hydriert. Chromatographie in Kieselgel lieferte 17aa Acetoxy - 11 (3-hydroxy-3 -oxo-D-homoandrost-4-en- 17ass-car- bonsäuremethylester, Smp.235-237 C (Äther); UV: e242=15 750; [a]D = =+490 (c=0,1%inDioxan).
Beispiel 8
A) Herstellung der A usgangsstoffe
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde aus 6a,9-Difluor-11 1ss,17aα,21 -trihydroxy-D -homopre- gna-1,4-dien-3,20-dien die 6α,9-Difluor-11ss,17aα-dihydroxy- 3 -oxo-D -homoandrosta- 1,4-dien- 17ass-carbonsäure herge- stellt; UV: E238= 16 450, und aus 6a,9-Difluor-1 1ss,17aα-di- hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure die 17aα-Acetoxy 6a,9-difluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure, UV: #238=16 300.
B) Das Verfahren
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde aus 17aα-Acetoxy-6α,9-difluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D- homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy- 6α,9-difluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien- 17ass-carbonsäuremethylester hergestellt; Smp. 291-292 ; UV: E238 = 16 600; [a]D = + 130 (c=0,1% in Dioxan).
Beispiel 9
In zu den obigen Beispielen analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden: der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 235-237 C, #242=15 750,[α]D=49 (c=0,1% in Dioxan); der 17aα-Acetoxy-9α,11ss-dichlor-3-oxo-D-homoandrost- 4-en-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 241 C, #240=17 100, [α]D=+89 (c=0,102% in Methanol); der 11ss-Hydroxy-17aα-propionyloxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäurefluormethylester, Smp. 171 C, e240=23 700, [a]D= +59 (c=0,101 in Dioxan);
der 17ass-Acetoxy-9-chlor-11ss-fluor-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 215-216 C, #236=15 400,[α]D=+46 (c=0,1% in Dioxan); der 6a-Fluor- 11 ss-hydroxy-3 -oxo- 17ass-propionyloxy-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester, E234= 15 900; der 17ass-Acetoxy-l lss-hydroxy-6a-methyl-3-oxo-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester, E242=15 000; der 17ass-Acetoxy-3,11-dioxo-D-homoandrost-4-en-17asscarbonsäuremethylester #240=16 000.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of D-homosteroids of the formula
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in the R6 hydrogen, fluorine, chlorine or methyl; R9 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine; R11 means oxo or (a-H, (3-OH) when R9 = hydrogen, or oxo, (a-H, ss-OH), (?
; -H, ss-fluorine) or (aH, ss-chlorine) means when R9 = F, Cl or Br, where for the atomic numbers of the substituents R9 and R11 of 9,11-dihalo compounds R11 # R9, Rl7a is hydroxy or acyloxy and R20 are lower alkyl, halo-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, acyloxy-lower alkyl or lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, it being possible for the CC bond to be saturated or unsaturated in the 1,2 position, characterized in that the group -COOH in one D-homosteroid of the formula
EMI1.2
wherein R6, R9, R11 and R17a and the dotted 1,2 bond have the meaning already given, treated with an agent which donates the group R20.
2. A process for the preparation of an A4-D homosternide of the formula I, characterized in that an A1,4-D homo steroid of the formula II is used as the starting material and the 1, 2-double bond in the by the process according to claim 1 obtained A "4-D homosteroid of formula I hydrogenated.
3. A process for the preparation of a # 1,4-D-homosteroid of the formula I, characterized in that a 1,2-saturated D-homosteroid of the formula II is used as the starting material and the 1,2 obtained by the process according to claim 1 -saturated D-homosteroid of the formula I dehydrated in the 1,2-position.
4. A process for the preparation of a D-homosteroid of the formula I in which R6 is fluorine or chlorine, characterized in that a compound of the formula II in which R6 is hydrogen is esterified with an agent which gives off the R20 group and the 6-unsubstituted product obtained D-homosteroid of formula I treated with a fluorinating or chlorinating agent.
5. A process for the preparation of a D-homosteroid of the formula I in which R6 is fluorine or chlorine, ie by esterifying a compound of the formula II in which R6 is hydrogen with an agent which gives off the R20 group, the 6-unsubstituted D-homosteroid obtained of formula I treated with a fluorinating or chlorinating agent and the 6ss-chloro or 6ss-fluoro-isomer initially obtained isomerized to the 6a-isomer by treatment with an acid.
6. A process for the preparation of a 1 1ss-hydroxy-D-homo steroid of the formula I, characterized in that an 11-oxo-D-homosteroid of the formula II is used as the starting material and the 11-keto group according to the process according to claim 1 D-homosteroids of formula I obtained reduced to 1 1ss-hydroxy group.
7. A process for the preparation of an 11 -oxo-D-homosteroids of the formula I, characterized in that an 11 hydroxy-D-homosteroid of the formula II is used as the starting material and the 11-hydroxy group of the D- obtained by the process according to claim 1 Homosteroeds of formula I oxidized to the keto group.
8. A process for the preparation of a 17a-acylated D-homosteroid of the formula I, characterized in that a 17a-hydroxy-D-homosteroid of the formula II is used as starting material and the 17a-hydroxy group in the D obtained by the process according to claim 1 -Homosteroid of formula 1 acylated.
9. The method according to claim 1, characterized in that D-homosteroids of the formula I are prepared in which R11 is (a-H, ss-OH).
10. The method according to claim 1 or 9, characterized in that D-homosteroids of the formula I are prepared in which R9 represents hydrogen, fluorine or chlorine.
11. The method according to claim 1, characterized in that 1,2-unsaturated D-homosteroids of the formula I are prepared.
12. The method according to claim 1, 9, 10 or 11, characterized in that 17aa-acetoxy-9fluoro-1 1 (3-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1, 4-diene-17a (3-carboxylic acid - produces methyl ester.
The invention relates to a process for the preparation of new steroid carboxylic acid derivatives of the D-homo series of the formula
EMI1.3
in the R6 hydrogen, fluorine, chlorine or methyl; R9 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine; R11 oxo or (a-H, (3-OH)
means when R9 is hydrogen, or oxo, (aH, ss-OH), (αH, ss-fluorine) or (aH, ss-chlorine) means when R9 = F, Cl or Br, where for Atomic numbers of the substituents R9 and Rl l of 9.11 -dihalogen compounds Rl l 'R9 applies; Rl7a is hydroxy or acyloxy and R20 is lower alkyl, halo-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, acyloxy-lower alkyl or lower alkoxy carbonyl-lower alkyl, where the C-C bond in the 1,2 position can be saturated or unsaturated.
An acyloxy group can be derived from a saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acid, a cycloaliphatic, araliphatic or an aromatic carboxylic acid with preferably up to 15 C atoms. Examples of such acids are formic acid, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, oenanthic acid, undecylenic acid, oleic acid, cyclopentylpropionic acid, cyclohexylpropionic acid, phenylacetic acid and benzoic acid.
C1-7 alkanoyloxy groups are particularly preferred. Lower alkyl groups can be straight or branched chain and contain 1 to 6 carbon atoms
Lower alkyl groups with 1-4 carbon atoms, in particular methyl and methyl, are particularly preferred. The terms halo-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, acyloxy-lower alkyl and lowerlakoxy-carbonyl-lower alkyl are to be understood in the same way. The term halo includes, unless specifically defined, fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of halo-lower alkyl radicals are fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, ss-fluoroethyl, ss-chloroethyl and ss-bromoethyl.
Examples of hydroxy (and acyloxy) lower alkyl are ss-hydroxyethyl and ss-acetoxy-ethyl. A lower alkoxy carbonyl-lower alkyl radical is, for example, methoxycarbonylmethyl.
In 9,11-dihalogen compounds of the formula I, as mentioned, the halogen atom in the 11-position should have a smaller or at most the same atomic number as the 9-position halogen atom. In contrast, in the case of compounds of the formula I with R9 = H, R11 should only be oxo or (a-H, ss-OH).
A preferred group of compounds of formula I are those in which R11 represents (a-H, ss-OH). Compounds in which R9 represents hydrogen, fluorine or chlorine are also preferred. Another preferred subgroup are the compounds of the formula I with a 1,2-double bond.
Examples of compounds obtainable according to the invention are the methyl, ethyl, propyl and butyl esters of the following acids: 11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ene-17ass-carboxylic acid, 11 ss, 17aa-dihydroxy -3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid, 9α-fluoro-11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid, 9α-fluorine -11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid, 6α9α-difluoro-11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4 -en-17ass-carboxylic acid, 6? 9? -11ss, 17a? -dihydroxy-3-oxo-D-homoanodro-1,4-diene-17ass-carboxylic acid, 6? -chloro-11ss, 17a?
; -dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4en-17ass-carboxylic acid,
6a-chloro-9a-fluoro-1P, 17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homo-androst-4-en-17ass-carboxylic acid, 6α-chloro-9α-fluoro-11ss, 17aα-dihydroxy-3 -oxo-D-homoanodro-1,4-diene-17ass-carboxylic acid 11ss, 17aα-dihydroxy-6α-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid, 9α11ss- Dichloro-17aα-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4en-17ass-carboxylic acid, 9a, 11 ss-dichloro-17aa-hydroxy-3-oxo-D -homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid, 6α 9α-dichloro-11ssfluoro-17a α-hydroxy-3-oxo-D-homo-androst-4-en-17ass-carboxylic acid,
6? 9? -Dichlor-11ss-fluoro-17a?
; -hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid, as well as the 17aa acetates, propionates and butyrates, e.g. B.17aa-acetoxy-9a-fluoro-11 ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester.
The D-homosteroids of the formula I can be prepared according to the invention by adding the group -COOH in a D-homosteroid of the formula
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wherein R6, R9, R11 and Rl7a and the dotted 1,2 bond have the meaning already given, treated with an agent which donates the group R20. Furthermore, a) the 1,2-double bond can be hydrogenated in an Al-D homo steroid of the formula I obtained.
b) dehydrate a 1,2-saturated D-homosteroid of the formula I obtained in the 1,2-position, c) fluorinated or chlorinated a 6-unsubstituted D-homosteroid of the formula I obtained in the 6-position and a 6ss isomer obtained if desired isomerize to the 6a isomer, d) reduce the 11-keto group of an obtained D-homosteroid of the formula I to the llss-hydroxy group, e) oxidize the 11 -hydroxy group of an obtained D-homosteroid of the formula I to the keto group, f) the 17a-hydroxy group acylate in a D-homosteroid of the formula I obtained.
The 1,2-dehydrogenation of a D-homosteroid of formula I can be carried out in a manner known per se, e.g. be carried out microbiologically or by means of dehydrating agents such as iodine pentoxide, periodic acid or selenium dioxide, 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, chloranil or lead tetraacetate.
Suitable microorganisms for 1,2-dehydrogenation are, for example, schizomycetes, in particular those of the Genera Arthrobacter, e.g. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, e.g. B.
Ientus ATCC 13805 and B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, e.g. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, e.g. F.
flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, e.g. L. brevis IFO 3345 and Nocardia, e.g. N. opaca ATCC 4276.
The halogenation of a steroid of formula I in the 6-position can be carried out in a manner known per se. A 6,7-saturated D-homosteroid of formula I can be halogenated by reaction with a halogenating agent, such as an N-chloramide or imide (e.g. N-chlorosuccinimide) or with elemental chlorine [cf. J. Am. Chem. 72, 4534 (1950)]. The halogenation in the 6-position is preferably carried out by converting a 6,7-saturated D-homosteroid of the formula I into a 3-enol ester or 3-enol ether, e.g. the 3-enol acetate, transferred and then with chlorine [see J.Am. Chem. Soc.
82, 1230 (1960) j; with an N-chloroimide [cf. J. Am. Chem.
Soc. 82, 1230 (1960) 1; 77, 3827 (1955) 1 or perchloryl fluoride (cf. J. Am. Chem. Soc. 81 5259 (1959); Chem. And In. 19591 1317]. Tri fluoromethyl hypofluorite can also be used as the fluorinating agent.
If isomer mixtures, i.e. Mixtures of 6a and 6ss halogen steroids are formed, these can be separated into the pure isomers by known methods, such as chromatography.
The isomerization of a 6ss-halogen-D-homo steroid obtained, i.e. A 6 (3-fluorine or chlorine compound can be made by treatment with an acid, especially a mineral acid such as hydrochloric acid, or hydrobromic acid in a solvent, e.g. dioxane or glacial acetic acid.
To carry out the oxidation of the 1 1-keto group, the keto group of the compound I is first protected in the 3-position and the group -COOR20. The 3-keto group can be protected by ketalization or, if a 1,2-double bond is present, also by the formation of an enamine.
A 20-carboxyl group can be reacted with ethanolamine or 2,2-dimethylaziridine [Tetrah. Letters 30, 3031 (1972) 1 as oxazoline. These protective groups can be removed again by acid hydrolysis. An AI 4-3 ketone can with a sec. Amine can be converted into an Als35-3 enamine in the presence of TiCl4. The 11-keto group of the compound protected in this way can be reduced using complex metal hydrides, such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride or diisobutylaluminium hydride.
For the oxidation of an 11-hydroxy group, oxidizing agents such as chromic acid, e.g. CrO3 / sulfuric acid in acetone or CrO3 / pyridine.
The acylation of a 17a-hydroxy group can be carried out in a manner known per se, e.g. by treatment with an acylating agent such as an acyl chloride or anhydride in the presence of an acid binding agent, e.g. Pyridine or triethylamine or in the presence of a strong acid catalyst e.g. p toluenesulfonic acid can be carried out. Organic solvents which contain non-hydroxyl groups, e.g. chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or hydrocarbons such as benzene. It is also possible to first convert a 17aa-hydroxy-17ass-carboxylic acid D-homosteroid of the formula I with a corresponding carboxylic acid anhydride into a mixed anhydride of the steroid carboxylic acid and to mix this mixed anhydride acidic or basic (e.g. with aqueous acetic acid or
aqueous pyridine) to obtain the desired 17aa-acyloxy derivative of the starting compound I.
The functional modification of the group -COOH in a starting compound II can, for. B. consist in an esterification of a 20-carboxyl group, a transesterification of an esterified 20 carboxyl group or an esterification of a hydroxyl group contained in the radical R20. All of these reactions can be carried out according to methods known per se.
The esterification can e.g. by treating the free acid with a diazoalkane, e.g. Diazomethane in ether; or with an O-alkyl-N, N'-dicyclohexylisourea in an aprotic solvent, or by reacting a salt of the acid, e.g. an alkali salt, with an alkyl halide or sulfate, e.g. Methyl or ethyl iodide or dimethyl or diethyl sulfate can be achieved.
The acylation of a hydroxyl group contained in the radical R20 can be accomplished analogously to the acylation of a 17aa-hydroxyl group described above. The transesterification of an esterified carboxyl group, e.g. the exchange of an alkyl group represented by R20 for another alkyl group can be carried out by reaction with the corresponding alcohol in the presence of an acidic catalyst such as perchloric acid. Compounds in which R20 represents a halogen- or hydroxy-substituted alkyl group can e.g. B. prepared by reacting a salt of a D-homosteroid carboxylic acid of the formula I with a sulfonyloxyalkyl halide to give a sulfonyloxyalkyl ester and hydrolyzing the latter to obtain a hydroxyalkyl substituent R20; or with an alkali or alkaline earth halide, e.g.
Lithium chloride in dimethylformamide, treated to obtain an R20 haloalkyl substituent.
Haloalkyl esters can also be obtained by reacting the D-homosteroid carboxylic acid of the formula II with a corresponding aldehyde in the presence of hydrogen halide, advantageously in the presence of a catalyst such as ZnCl2.
The hydrogenation of a 1,2-double bond in a D homosteroid of formula I can be catalytic, e.g. with Pd or tris (triphenylphosphine) rhodium chloride.
Unless they are known or described below, the starting materials can be prepared in analogy to known methods or those described in the examples.
The D-homosteroids of formula I are endocrine disruptors.
In particular, they have corticoid-like activity. So they are e.g. anti-inflammatory effect. They have a good ratio of the anti-inflammatory effect to effects of mineral or glucocorticoid nature. The following table summarizes the results of standard tests for three compounds, which demonstrate the effects of the compound class. The tests carried out can be described as follows: 1. Vasoconstriction test
The anti-inflammatory effect on the experimentally hyperemized skin is demonstrated (Brit. J. Derm. 69, 11 (1957)). The degree of vasoconstriction as a function of time (after 4 and 8 hours) is assessed visually. The color value of the hyperaemic, untreated skin is rated 0, that of the non-hyperemic skin 100.
The compounds were used in a concentration of 0.1%.
2. Mouse ear test
The test substances, dissolved in croton oil, were applied to male mice (25-30 g) with a pressure of 600 g for 15 seconds on the right ear. The left ear served as a control.
4 hours later, the animals were sacrificed, and tissue was removed from the treated and untreated ear in the same place using a punch and weighed. The ECso, i. H. the concentration at which 50% edema inhibition occurred compared to a control group.
3. Felt pellet test
Female rats (90-100 g) were implanted under the skin (scapular region) under ether anesthesia with 2 felt pellets. The test substances were administered orally on 4 consecutive days, starting on the day of the implantation. On the 5th
The animals were sacrificed for days, the granuloma formed was removed, dried and weighed. The ED40, i.e.
the dose at which a 40% inhibition of the granulation weight occurred. Thymus and adrenal fresh weight and weight changes were also determined.
4. Thymolysis test
The rats used in the felt pellet test were used. The ED50, i.e. the dose that caused a 50% reduction in thymus weight.
5. Adjuvant paw edema
The experiments were carried out on female Lewis rats (130-150 g). The edema was triggered by subplantar injection of Mycobacterium butyricum into the right hind paw (0.5 mg M.butyricum / 0.1 ml viscous paraffin). The test substances (suspended in 0.5% tragacanth / 0.9% NaCl) were administered immediately before and 24 hours after the edema was set. The paw diameter was measured before and 48 hours after the edema was set. The ED50, i.e. H. the dose at which 50% edema inhibition occurs was determined graphically.
Connection test (1) (2) (3) (4) (5)
Vasoconstriction mouse ear felt pellet thymolysis adjuvant edema
4 hrs / 8 hrs ED50 (mg / kg) ED40 (mg / kg) EDso (mg / kg) ED50 (mg / kg) 17a? -Acetoxy-9? -Fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-D -homoandrosta1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester 63/77 1 9 0.9 1.3 17aα-acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4diene-17ass-carboxylic acid methyl ester 70/77 0, 5 3 0.65 3.5 17a? -Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en17ass-carboxylic acid methyl ester 72/70
The process products can be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations with direct or delayed release of the active ingredient in a mixture with an organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration, such as e.g.
Water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, taik, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc.
be used. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules: in semi-solid form, e.g. as ointments; or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffer substances.
A guideline for the composition of topical preparations can be about 0.01-1 NO content of a compound of formula I. In the case of systemic preparations, approximately 0.1-10 mg of active ingredient can be provided per application.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
For example
A) Production of the starting materials
950 mg of D-homohydrocortisone in 47 ml of methanol were mixed with 1.42 g of periodic acid in 9.5 ml of water and stirred under argon for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure until a precipitate formed; then it was completely precipitated with about 200 ml of water, suction filtered and dried. This gave 11 7aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a (3-carboxylic acid; mp. 274-275 C (from alcohol / ether); UV: e242 = 15 300; [ctiD = +920 (c = 0.103% in dioxane).
In an analogous manner, 9α-fluoro-11ss, 17aα21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,20-dione gave 9a-fluoro-11P, 17aa-dihydroxy-3-oxo D-homoandrosta-1,4-diene-17ass carboxylic acid, mp 273-274 C; UV: # 239 = 14,900; [α] D = + 32 (c = 0.1% in dioxane); from 11ss, 17aα21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,20-dione the 11 ss, 17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dlen-17ass-carboxylic acid from Mp 237-238 C; UV: # 243 = 14,600; from 6α-fluoro-11ss, 17aα, 21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,20-dione the 6a-fluoro-1B, 17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-diene-17ass carboxylic acid; UV: # 243 = 14,900.
A solution of 120 mg 1 1ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid and 0.13 ml of triethylamine in 3.1 ml of CH2Cl2 was added dropwise at 0 C with 0.88 ml Acetyl chloride was added and the mixture was stirred for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed successively with 3% sodium hydrogen carbonate solution, 1N hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The residue was dissolved in 3.1 ml of acetone and 0.1 ml of diethylamine was added. The mixture was concentrated in vacuo, the precipitate which formed was filtered off with suction, dissolved in water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
After drying and evaporating the solvent, 17aa acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid of mp. 167-170 C (from acetone / hexane) was obtained; UV: # 241 = 13,900; [a] D = + 39 (c = 0.1% in dioxane).
In an analogous manner, the 17a? -Acetoxy-9? -Fluoro-11ss was prepared from 9? -Fluoro-11ss, 17a? -Dihydroxy-3-oxo-D-homoanodrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid -hydroxy-3-oxo-D-homo-androsta-1,4-diene-17ap-carboxylic acid, mp. 232-234 C;
UV: # 240 = 15,200; [α] D = + 6 (c = 0.108% in dioxane); from 11ss, 17a? -dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid die-17ass-acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta1,4-diene-17ass-carboxylic acid 251 C (dec.), UV: e243 = 14,500; [α] D = +25 (c = 0.1% in methanol); from 6α-fluoro-11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoanodro-1,4-diene-17ass-carboxylic acid the 17aα-acetoxy-6α-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo -D-homo-androsta-1,4-diene-17ap-carboxylic acid, mp 208 C (from acetone / hexane), UV: # 243 = 14 650; [α] D = + 21 (c = 0.1 % in methanol).
B) The procedure
50 mg of 11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ene-17a (3-carboxylic acid were dissolved in 3 ml of methanol and 2.6 ml of 0.06N ethereal diazomethane solution was added at 0
A few drops of acetic acid were added over 5 minutes and the mixture was evaporated. Filtration on 1 g of aluminum oxide gave 11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid methyl ester of mp. 186-188 C (from ether), UV: e243 = 15 750, [ a] D = +95 (c = 0.1% in dioxane).
The following was prepared in an analogous manner: from 17a? -Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid of 17a? -Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4 - en-17ass-carboxylic acid methyl ester, mp 235-237 C (from ether), UV: 15 750, [α] D = + 49 (c = 0.1% in dioxane); from 17a? -acetoxy-9-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoanrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid of 17a? -acetoxy-9-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo -D-homoan-drosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester, mp.
244-245 C, UV: # 240 = 15 100, [a] D = + 14 (c = 0.1% in dioxane); from 17a? -acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-
1,4-diene-17ass-carboxylic acid of 17aα-acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-
1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester of mp 235-237 C, UV: e242 = 15 100, [a] D = + 13 (c = 0.1% in dioxane); from 17a? -acetoxy-6? -fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo-androsta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid of 17a? -acetoxy-6? -fluoro-11ss-hydroxy-3 -oxo-D-homo- androsta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester of mp.
238239 C, UV: e242 = 15 550, [a] D = + 31 (c = 0.1% in methanol); from 11ss-hydroxy-3-oxo-17a? -propionyloxy-D-homo-androst-4-en-17ass-carboxylic acid of 11ss-hydroxy-3-oxo-17a? -propionyloxy-D-homo-androst-4-ene -17ass-carboxylic acid methyl ester, UV: # 241 = 14,900, [a] D = + 48 (c = 0.102% in dioxane).
Example 2
A) Production of the starting materials
A solution of 3.2 g of 11ss, 17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid and 4.2 ml of triethylamine in 86 ml of CH2Cl2 was added dropwise at 0 under argon with 29 ml of propionyl chloride and stirred for 45 minutes. The mixture was poured onto ice cold dilute hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The organic solution was washed with brine, dried and evaporated. Any remaining propionic acid was removed by repeated evaporation with toluene.
The 1 lss-hydroxy-3-oxo-17aa-propionyloxy-D-homoandrost-4-ene-17ass-carboxylic acid was obtained as a non-crystalline foam.
UV: # 241 = 15,000, [a] D = +37 (c = 0.1% in dioxane).
B) The procedure
420 mg of 11ss-hydroxy-3-oxo-17a? -Propionyloxy-D-homo-androst-4-en-17ass-carboxylic acid, 0.5 ml of triethylamine and 0.5 ml of n-butyl iodide were added in 10 ml of acetone for 48 hours cooked under reflux. The reaction mixture was poured onto ice-cold, dilute hydrochloric acid and extracted with CH2Cl2. The organic solution was washed with brine, dried and evaporated to give butyl 11ss-hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homonandrost-4-en-17ass-carboxylic acid, mp 150151 (from acetone / hexane) . UV: # 241 = 16 150, [a] D = +41 (c = 0.104% in dioxane).
In an analogous manner, 17 aa-acetoxy-11 ss-hydroxy-3-oxo -D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carboxylic acid and methyl iodide were converted into 17a α-acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D- homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester (identical to the compound obtained in Example 3).
Example 3
250 mg of butyl 11ss-hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homo-androst-4-ene-17ass-carboxylate were dissolved in 130 ml of ether and underlaid with 25 ml of water. You gave
2.5 ml of Jones reagent and continue stirring for 10 minutes.
The mixture was poured onto dilute sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The ether solutions were washed with water, dried and evaporated. After filtration on silica gel, 3,11-dioxo-17aa-propionyloxy-D-homoandrost-4-ene-17ass-carboxylic acid butyl ester of mp 154-156 C (from acetone / hexane) was obtained. UV: # 238 = 16 25O, [a] D = +77 (c = 0.1û3%% in dioxane3.
Example 4
900 mg of 1 7aa-propionyloxy-3-oxo-D-homo-androst-4-en-17ass-carboxylic acid were mixed with 0.5 ml of triethylamine and 1 ml of chloroiodomethane in 3 ml of DMF and stirred at room temperature. After 24 and 48 hours, a further 0.5 ml of triethylamine and 1 ml of chloroiodomethane were added. After a total of 72 hours, the mixture was poured onto ice-cold, dilute hydrochloric acid, extracted with CH2Cl2, washed with dilute sodium chloride solution, dried and evaporated.
After chromatography on silica gel, 1 lss-hydroxy-17a? -Propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carbonate, chloromate of mp 180-181 C, UV: e242 = 17,350, [a ] D = + 82 (c = 0.104% in dioxane).
Example 5
360 mg of methyl 17aα-acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo-androst-4-en-17ass-carboxylic acid and 250 mg of selenium dioxide were placed in 20 ml of t-butanol and 0.2 ml of glacial acetic acid under argon for 20 hours Reflux cooked. The mixture was filtered and evaporated. The oil obtained was dissolved in ethyl acetate and washed successively with sodium hydrogen carbonate solution, water, ice-cold ammonium sulfide solution, dilute ammonia, water, dilute hydrochloric acid and water. The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatography on silica gel gave methyl 17aa-acetoxy11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carbonate of mp 235-237 C (identical to the compound prepared according to Example 3).
Example 6
500 mg of 3,11-dioxo-17aα-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid methyl ester and 50 mg of p-toluenesulfonic acid were boiled in 70 ml of benzene and 5 ml of ethylene glycol for 5 hours on a water separator. After cooling, the benzene solution was washed with dilute sodium bicarbonate solution and dilute saline, dried and evaporated. The crude 3,3-ethylenedioxy-11-oxo-17a? -Propionyl-oxy-D-homoandrost-5-en-17ass-carboxylic acid methyl ester was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and 12.5 ml of methanol, with 600 mg of sodium borohydride in 3 ml Water was added and the mixture was stirred at 20 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was poured onto water and extracted three times with methylene chloride.
The methylene chloride extracts were washed with dilute saline, dried and evaporated. The crude 3,3 ethylenedioxy-11ss-hydroxy-17a? -Propionyloxy-D-homo-androst-S-en-17ass-carboxylic acid methyl ester and 50 mg of p-toluenesulfonic acid were stirred in 15 ml of acetone for 16 hours at 20 ° C. The mixture was poured onto dilute sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were washed with dilute saline, dried and evaporated. Chromatography of the residue obtained on silica gel gave 11, -hydroxy-3-oxo-17a? -Propionyloxy-D-homoandrost-4-en-
17ass-carboxylic acid methyl ester, mp. 150-151 C (acetone / hexane); UV: E24l = 16150; [a] D = + 41 (c = 0.1% in dioxane).
Example 7
200 ml of 17aα-acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester and 200 mg of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride were dissolved in 4 ml under hydrogen Dissolved benzene and 4 ml of alcohol and hydrogenated at 20 C overnight. Chromatography in silica gel yielded 17aa acetoxy - 11 (3-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid methyl ester, mp. 235-237 C (ether); UV: e242 = 15 750; [a ] D = = + 490 (c = 0.1% in dioxane).
Example 8
A) Production of the starting materials
Analogously to the method described in Example 1, 6a, 9-difluoro-11 1ss, 17aα, 21 -trihydroxy-D -homoprega- 1,4-diene-3,20-diene was converted into 6α, 9- Difluoro-11ss, 17a? -Dihydroxy-3-oxo-D -homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid; UV: E238 = 16 450, and from 6a, 9-difluoro-1 1ss, 17aα-di-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid the 17aα-acetoxy 6a, 9 -difluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid, UV: # 238 = 16 300.
B) The procedure
In analogy to the method described in Example 1, 17aα-acetoxy-6α, 9-difluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid was converted into 17aα-acetoxy- 6α, 9-difluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester; M.p. 291-292; UV: E238 = 16,600; [a] D = + 130 (c = 0.1% in dioxane).
Example 9
The following compounds can be prepared in a manner analogous to the above examples: the 17aα-acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid methyl ester, mp 235-237 C, # 242 = 15 750, [α] D = 49 (c = 0.1% in dioxane); the 17aα-acetoxy-9α, 11ss-dichloro-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid methyl ester, m.p. 241 C, # 240 = 17 100, [α] D = + 89 (c = 0.102% in methanol); the 11ss-hydroxy-17aα-propionyloxy-3-oxo-D-homo-androst-4-en-17ass-carboxylic acid fluoromethyl ester, mp 171 C, e240 = 23 700, [a] D = +59 (c = 0.101 in Dioxane);
the 17ass-acetoxy-9-chloro-11ss-fluoro-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diene-17ass-carboxylic acid methyl ester, mp. 215-216 C, # 236 = 15 400, [α] D = +46 (c = 0.1% in dioxane); the 6a-fluoro-11 ss-hydroxy-3-oxo-17ass-propionyloxy-D-homoandrost-4-ene-17ass-carboxylic acid methyl ester, E234 = 15,900; the 17ass-acetoxy-1-lss-hydroxy-6a-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carboxylic acid methyl ester, E242 = 15,000; the 17ass-acetoxy-3,11-dioxo-D-homoandrost-4-en-17asscarboxylic acid methyl ester # 240 = 16,000.