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In der belgischen Patentschrift Nr. 675042 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben
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worin T den Theophyllinyl- (7)-Rest und R'einen Hydroxyarylrest, insbesondere den Mono- oder Dihydroxyphenylrest, bedeutet. Für diese Verbindungen ist eine Herz-Kreislaufwirkung sowie broncholytische Wirkung angegeben.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel
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wobei jeweils einer der Reste R oder R, auch Wasserstoff sein kann, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 1 oder 2 ist, der optisch aktiven und diastereomeren Formen hievon sowie von deren Salzen.
Diese neuen Theophyllinderivate besitzen eine ausserordentlich starke broncholytische Wirkung.
Bei den bekannten Verbindungen ist die broncholytische Wirkung sehr stark mit einer störenden Nebenwirkung gekoppelt. Insbesondere wird eine ausgeprägte und sehr gefährliche Tachykardie beobachtet. Diese Nebenwirkungen machen sich häufig sogar früher bemerkbar als das Eintreten der erwünschten broncholytischen Wirkung. Die vorbekannten Verbindungen sind daher in der Praxis äusserst schwer zu handhaben und nur bei sehr speziellen Krankheitsfällen anwendbar.
Demgegenüber ist überraschenderweise bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Verbindungen
1. die broncholytische Wirkung ganz erheblich höher und
2. sind die Nebenwirkungen, insbesondere die Tachykardie, in dem wirksamen Dosenbereich entweder über- haupt nicht vorhanden oder nur in so geringem Masse, dass keinerlei Beeinträchtigung und Störung der
Heilwirkung einttitt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind im Gegensatz zu den vorbekannten Verbindungen für den Organismus, insbesondere auch für den Herz-Kreislauf, gut verträglich und besitzen eine sehr grosse therapeutische Breite. Sie stellen daher ganz allgemein anwendbare Broncholytika dar.
Besonders günstige Eigenschaften besitzen die Verbindungen, die im Phenylkern eine Monohydroxygruppe in Vierstellung oder eine Dihydroxygruppe mit 3, 5-Stellung enthalten. Die Verbindungen mit einer Dihydroxygruppe in 3, 4-Stellung besitzen ebenfalls günstige Eigenschaften.
Die neuen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin V und W jeweils verschieden sindundentwederdieGruppe-C(R')=Ooder-C(R')"NH bedeuten, wobei R'unabhängig von V und W Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Y
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ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe + ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrierend kondensiert.
Bei dem angegebenen Verfahren ist es häufig zweckmässig, die phenolischen Hydroxylgruppen sowie die primäre Aminogruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den End-
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beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespal- ten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzte- res ist beispielsweise dann der Fall, wenn die phenolischen Hydroxylgruppen durch eine Benzylgruppe oder den I Carbobenzoxyrest geschützt sind.
Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsprodukts erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe (n) beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben angegeben sind, erfolgt.
Als Schutzgruppen für die primären Aminogruppen, die natürlich nur jeweils eine Schutzgruppe tragen, kommen beispielsweise in Frage : Benzylgruppe, a-Phenyläthylgruppe, im Benzolkem substituierte Benzylgrup- pen, wie z. B. die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die
Trifluoracetylgruppe, derPhthalylrest, der Tritylrest, derp-Toluolsulfonylrestu. ähnl. FürdiephenolischenHy- droxylgruppen kommen grundsätzlich dieselben Reste in Betracht ; zusätzlich sind hier beispielsweise auch ein- fache Acylgruppen, wie die Acetylgruppe, geeignet.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Reaktionspartner bei normalem oder erhöhtem Druck, bei
Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur miteinander umgesetzt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 40 und 100oC. Das Verfahren kann in Lösungen oder Suspensionen unter Verwendung der übli- chen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen übliche Hy- drierkatalysatoren in Betracht. Sollen gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation Benzylgruppen entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoren zu verwenden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für die Salze kommen die hiefür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven
Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere
Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. dia- stereomere Konfiguration erhalten wird. Es können auch stereoisomere Racemate auftreten, da in den herge- stellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üb- lichem Weg, z. B. durch Umkristallisieren, möglich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzun- gen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit ändern pharmazeutisch wirk- samen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharma- zeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pil- len, Dragées, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage : ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder
Suspensionen.
In den folgenden Beispielen wird der Theophyllinyl- (7) -Rest mit der chemischen Struktur
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durch das Symbol
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bezeichnet.
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:zyloxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(1) (Darstellung beschrieben in brit. Patentschrift Nr. 1. 031. 368) werden unter Zusatz von 0, 1 g Platinoxyd in 60 ml Äthylalkohol bei 300C mit Wasserstoff geschüttelt. Wenn 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man, neutralisiert mit alkoholischer Salzsäure und hydriert unter Zugabe von 0, 5 g eines zuigen Palladium-Kohle-Katalysators bei 600C weiter. Hiebei werden zwei weitere Mole Wasserstoff verbraucht.
Zur Aufarbeitung wird filtriert, im Vakuum eingedampft und das erhaltene 7- {3-Methyl-3- - [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propyl-(1)}-theophyllin-hydrochlorid aus wässerigem äthyl alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 220 bis 2240C. Ausbeute : 2, 8 g.
Beispiel 2 :
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spielsweise aus 7- (2-Methyl-3-chlor-propyl)-theophyllin und überschüssigem Ammoniak im Autoklaven bei 1200C hergestellt werden. Das p-Hydroxyphenyl-acetylcarbinol wird z. B. aus p-Hydroxyphenyl-äthinylcarbi- nol durch Wasseranlagerungen nach dem in J. Am. 77 [1955], S. 3253, beschriebenen Verfahren gewonnen.