DE1618110A1 - Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen - Google Patents

Description

Patentanwälte

DH. Ing. F. Weickmann, Dr. Ing. A. Weickmann 1618110

Dipl. Ing. H.Wsickmann, DIpI. Phys. Dr.K.Finckl 8 Hünchen 27, Hohlsiraffe 22

The British Drug Houses Limited _r London N.l·, (England)

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Verfahren zur Herstellung von. organischen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Oestra-»4j9(10)-dlen-3-onen mit einem Alka-lS3^a-diinyl-Substituent an C·^·

Unsere Anmeldungen Nr. 28063/65, 39276/65 und 47078/65 befassen sich u.a. mit ITa-Alka-l¹ _t3»-diinyl-17ßhydroxy(17ß-alkoxy)-Derivaten der 19-Korandrostan-, Ctetran-_f 18-Kethyl-östran, 18-Aethyl^östran-^ Oestratrien-, lö-Methylöstratrisnund. 18-Aethyl-östratrlen-Reihe mit der partiellen Formel .

OR¹

worin R eine Alkylgruppe. mit bis zu 5 C-Atomen sein kann und R¹ H oder R ist.

III/46558/ho
Fall 63

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Unsere Anmeldungen Nr. 28063/65 und 39276/65 betreffen Verfahren zur Herstellung von rFct-Alka-l¹ ,3^f-diinyl« 17ß-hydroxy(alkoxy)-Steroiden durch direkte Alkylierung des entsprechenden ßutadiinyl-Steroids bzw. durch Umsetzung des entsprechenden 17~0χο~steroids mit einem Metallderivat eines Alka-l,3-diinsy z.B. den Lithium-, Natrium-, Kalium* oder Magnesium-(iMono-Grignard)-Derivateii und nachfolgende Ge« winnung des gewünschten Derivates aus dem so gebildeten Komplex.

Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung neuer 17o-Alka-l^t ₁3^l-diinyl-östra-4_f9Cl0)-dien-3-one, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C und D₉ der folgenden Formel entsprechen:

C5C-C5C-R

(ID

worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen^ R «In Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 OAtoown und R Methyl oder Aethyl bedeutet«

Die erflndungsgeoäss hergestellten Steroid· haben wertvolle biologische Eigenschaften« Sie können, u.a. starke,

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^{BAD 0}Kl

die Schwangerschaft betreffende, öle Ovulation inhibierende und claudogene Eigenschaften aufweisen und damit für die Regelung der Fruchtbarkeit, sowohl bei Menschen als auch auf dem Veterinärgebiet und bei der Behandlung verschiedener gynäkologische!' Zustände und iiängel des weiblichen Fortpflanzungssysteins von Wert sein« DIs neuen Steroide können in üblichen pharmazeutischen und Veterinären Formen, ζ·Β. in Form von Tabletten, Injektionen, Vaginalsehwämmen und Tampons verabreicht werden*

■ Gegenstand dieses Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 17ff-Alka~lV_f3*--diinyl-17ß-hydroxy(alfcoxy)-östra-4,9{10)~dien-3*onen, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A₁ B_f C und D, der folgenden Formel entsprechen:

^ CsC-CsC-R

(ID

worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen und R Methyl oder Aethyl bedeutet. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3-Hethoxyöstra-2,5(10)-dien, das, abgesehen.von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A₉ B, C und D, der folgenden Formel entspricht: 109813/1612

_k CSC-CsC-R

(III)

worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen Säure umsetzt, das resultierende Oestra-5(lD)-en-3«on, das, abgesehen von anfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C und D, 4er folgenden Formel entsprichts

QR^J

CSC-CSC-R

(IV)

worin R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zwecks Bildung einer Dibromverbindung, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, . C und D₁ der folgenden Formel entspricht:

C=C-C=C-R

(V)

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1 II
worin R, R und R die vorstehend angegeben© Bedeutung haben, bromiert und dann durch Abspaltung von 2 Molekülen Bromwasserstoff das gewünschte 0estra*4,9(l0)-dien-3-on erzeugt. Die Bromierung kann mit Pyridiniumbromld-perbromid oder einem anderen geeigneten Broiaierungsinittel durchgeführt werden.

Die Elimination von Bromwasserstoff lässt sich bequem durch Behandlung mit einer organischen Base wie Pyridin bewerkstelligen» Des Verfahren der Erfindung kann vorteilhaft ohne Isolierung der Intermediären Dibromverblndung durchgeführt werden, indem das Ostr-5(10)-en-3-on in Pyridln mit annähernd der theoretischen Menge Pyridiniumbromid-perbromid zur Reaktion gebracht wird*

Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei Temperaturen» die ungefähr im Bereich von -10 bis +30⁰C liegen, durchgeführt werden· Vorzugsweise beginnt man das Verfahren bei Q⁰C und lässt dann die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen.. Der Verlauf der Reaktion kann gewünschtenfalls durch Dünnschichtchromatographie oder Prüfung des UV-Spektrums von Proben des Reaktionsgemisches verfolgt werden· Die OV* Absorption der Ausgangsstoffe ist relativ niedrig, während die Steroldprodukte in der Gegend von 303 mu stark absorbieren· Bs hat sich gezeigt, dass ungefähr 3 Stunden für die Vollendung der Reaktion ausreichen· Das Steroidprodukt kann durch die üblichen einschlägigen Methoden isoliert werden, z.B. durch Verdünnung mit Wasser, das gewünschtenfalls ein Reagens

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zur Zersetung von nicht umgesetztem Broiaierungsmittel enthält, z.B. Natriuathiosulfat, und nachfolgende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aether, Dichlormethan oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Das Steraidprodukt kann nach den üblichen Methoden gereinigt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder Kristallisation aus einem geeigneten' Lösungsmittel.

Die Oestr-5(10)-en-3-one werden durch Umsetzung der entsprechenden lTa-Alka-l^B'-diinyl-S-methoxyöstra· 2,5(10)-diene, die in unseren Anmeldungen Nr. 39276/65 und 47078/65 beschrieben sind, mit einer organischen Säure, z.B. Oxalsäure in wässrigem Methanol hergestellt·

Für den Fachmann liegt es auf der Hand, dass das erfindungsgeoässe Verfahren auf Steroide_v die die Yerschiedensten Subgtltuenten an den Hingen A_t B, C und D aufweisen, angewendet werden kann.

Hydroxylgruppen imd insbesondere Hydroxylgruppen an C₁₁ und C₁₆ wirken beim erfindungsgeaäsäen Verfahren nicht störend ein·

Das gleiche gilt für Carboxylgruppen an C₁₁-

Auch Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atoaen, insbesondere Methylgruppen an C,₉ Cg, Cg, C^ und C,^ stören im allgemeinen beim erflndungsgemässen Verfahren nicht.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Steroide können 'der Qestradien-, 18-Methyl-östradien- und 18-Aethyl-

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; T618TTQ

östradien-Reihe oder Stereoisomeren davon angehören und können zusätzlich zu den 17a-Alka-l' ;3.· -diinyl-, 17ß-Hydroxy/ Alkoxy- und 3-Oxogruppen Hydroxylgruppen an G-, und CL^.* Carbonylgruppsn an ί~π » Alkylgruppen (inkl. Cycloalkylgruppen) an C,, C₀₁ C_c, C_n oder C,_c oder Kombinationen von zwei oder mehr solchen Gruppen enthalten.

Beispiel 1

l?a-Itexa-l·,3«-diinyl-östr-5(10)-en-17 ß-ol-3-on

OI

Oxalsäure (2,0 g; wasserfrei) in Wasser (20 Bl) wurde zu 17a-Hexa-l · ₁3 · -diinyl-3-methoxy-östra-2_r5(10) -dien-17ß-ol (1,0 g) (siehe Beispiel 34 unserer Anmeldungen No. 39276/65 und 47078/65) in Methanol (150 ml) geteben, und das Gemisch wurde 30 Hinuten lang bei Raumtemperatur gerührt· fis wurde Aether zugegeben» und die Aethersehieht wurde «it wässriger Natriumbicarbonatlösung und alt Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Als Rückstand wurde 170-HeXa-I¹^'-diinyl-östr-5(10)-en-17ß-ol-3-on erhalten! X^5^0H 244 mu (C 143), 250 au (C 146), 256 mu (€ 145), 262 ^u (f 90)|

PCI 1

^Ymax^{4 3556}» ²²⁴⁰' ^{1725 cm} » ^es ***** ^onae weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

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17a-Hexa-l»,3^I-diinyl-ö3tra-4,9(10>-dien-17ß-ol-3-on

QH

CsC-CsC-C₂H^

Die vorstehende Verbindung (Ig ) wurde in wasserfreiem Pyridin (20 ml) bei 0⁰C mit Pyridiniumbromid-perbromid (0,96 g), das innerhalb von 15-20 Minuten in Portionen zugesetzt wurde, unter Rühren behandelt· Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0⁰C und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen· Dann wurde wässrige Natriumthiosulfat-Lösung (45 ml, 2 %) zugesetzt. Der entstandene ölige Niederschlag wurde mit einem Gemisch von Aether und Dlchlormethan (3:1) extrahiert· Die organische Schicht wurde mit wässriger Salzsäure, wässriger Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigte» Salzwasser In dieser Reihenfolge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit· Der Rückstand wurde nacheinander aus Aether/Petroläther, Aether undwässrigem Methanol kristallisiert* Man erhielt so 17cr-HexalS3»-diinyl-östra-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-on{^^5^0H 303 mu

18,300) j V"2^4 3600, 2225, 1668, 1610 cm*¹; V^fj 1245,

1036 cm"¹; FP 175°C, CaJ^ -269° (c_; 0,9 in Dioxan).

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Die Verbindung zeigte ausgesprochene claudogene und Schwangerschafts-Aktivitäten bei Ratten bzw» Kaninchen.

Beim oralen claudogenen Test an Ratten führte eine Dosis von 1 mg pro kg pro Tag während 10. Tagen zu keinen Schwangerschaften ClOO fc claudogene Aktivität).

Beim Rattensclwangerschaftsversuch (Clauberg) erwies sich die Verbindung als XVZ mal aktiver als Noräthisteron.

Beispiel 2
17 α-Pent a-l^^diinyl-östr-Si 10)-en-17ß-ol-3-on

CaC-CkG-CH₃

.0

Eine Lösung von wasserfreier Oxalsäure (0₉9 g) in Wasser (16 ml) wurde zu ITa^Penta-l'^'-diinyl-S-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17p-ol (1,2 g) (lieh« Beispiel 2 unserer Patentanmeldung Nr. 33276/65) in Methanol (180 al) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt« -£s wurde Aether (400 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit wässriger Natriumblcarbonatlöeung und dann mit Wasser gewaschen« getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft· Durch Reinigung durch Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxyd unter Eluierung mit Toluol wurde 17a-Penta-l^f,a'-erhalten.

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- ίο -

^ max^{4 360}°» ²²⁴⁵» ¹⁷²² 17a-Penta-l»,3«~diinyl-östra«4,S(10)-dien-l?ß-ol-3-on

OH

Me .

CSC-CbOCH-

Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode ▼on Beispiel 1 mit Pyrldiniumbromid-perbromid behandelt. Man erhielt 17a-Penta-l«,3^l-diinyl-öatra-4,9 (10)-dien-17ß-ol-3- on. Xnli⁵°^{H 303} T <€18,1OO>! f^4 3605, 2235, 1669, 1610 cm"¹.

BeigpJel 3

lTa-n-Hepta-l»,3»-diinyl-öatr-5(10)-en-17ß-ol-3-on

OH ---CiC-CfC-Pr¹¹

17 a-n-Hepta-1>,3·-dilnyl-3-m«thozy·östra-2,5(10)-dien-17ß-ol (siehe Beispiel 36 unserer Patentanmeldung Nr. 39276/65 und 47078/65) wurde nach der Methode von Beispiel 1 mit Oxalsäure umgesetzt. Man erhielt 17a-n-Hepta-l^f,3·-

3600, 2245, 1727 cm

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- Ii -

l7a-n-Hepta-l*,3^f-dlinyl-östra-4_r9 ClO)-dien-17ß-ol-3-on

OH

Me

—CSC-CSC-Pr¹

\ Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode

von Beispiel 1 mit Pyridiniumbromid-perbromid umgesetzt unter Bildung von 17tt-n-Hepta-l^l,3^l-diinyl-östra-4_f9{10)-äien-17ßol-3-on. XE??⁵°^H 303 mu it 18,400) j γ££*4 3600, 2235,

1668, 1611 cm"¹.

Beispiel 4 17a-Penta-l» ,3·-

-—05C-CSC-CH₃

17 α-Pent a-1 · _r3 · -dÜnyl-3 ,17ß-dlmethoxy-östra-2,5(10)-dien (siehe Beispiel 3 unserer Patentanmeldung Nr. 28063/65) wurde nach der Methode von Beispiel 1 mit Oxalsäure umgesetzt unter Bildung von 17a-Penta-l¹,3^l-diinyl-17ß-

methoxy-östr-5(10)-en-3-on.

2245, 1724 cm

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17a-Penta-l» ,3« -diinyl-17ß-.methoxy-i>stra-4₅9 (10)-dien-3-on

IMe

Me

ς —C=C-CSC-CH₃

303 rnju (6 18,250)$ V °^4 2235,

Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode des Beispiels 1 mit Pyridiniurabromid-perbromid umgesetzt unter Bildung von 17a-Penta-l*,3^l-diinyl-17ß-methoxy-öetra-4,9(10)~dien-3-on.
1670, 1612 cm"¹.

Beispiel 5

17o-Hexa-l«, 3 ·-dlinyl-13 ß-äthyl-3-.methoxy-gona-2 , 5(10)-dien-17ß-ol

OH
---C=C-ClC-C₂H₅

Hexa-l,3-diln (5,0 g) wurde zu Natriumamid (aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in gerührtem, unter Rückfluss gehaltenem flüssigem Ammoniak (200 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde ferner 13ß-Aethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on (7,3 g) (Herchel Smith et al., J.Cheo.Soc., 1964, 4472) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben,

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wonach die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluss gerührt wurde· Es wirde festes Ammoniumchlorid (3 g) zugegeben und das Aflamoniak verdampfen gelassen. Das Steroidprodukt wurde durch Extraktion mit Aether gewonnen und durch Kristallisation aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol gereinigt. Man erhielt 17a-Hexa-l*,3^l-diinyl-13ß-äthyl~3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17ß-olj ^x^{4 3600}» ²²⁴⁰> ¹⁶⁹⁶» ^l668 c"""¹· 17a-Hexa-l·_f 3«-diinyl-iaß-äthyl-gon-SClO) -en=17ß-ol«-3-on

OH
1

Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 mit Oxalsäure umgesetzt unter Bildung von 17o-Hexa-l«,3·-diinyl-13ß-6thyl-gon-5(10)-en-17ß-ol-3-oni ^aax^{4 3605}» ²²⁴⁵' ^{1726 ca}"^le 17a-Hexa-l·,3 »-diinyl-iaß-ätiyl-gon-^9(10)-dien-17ß-ol-3-on

OH

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Die verstehende Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 mit Pyridiniusbromld-porbromiä umgesetzt» Man erMelt lTcu-Hexa-l^S'-diinyl-lSß-äthyl λ ??5⁵°^H 303 imi ( S 18,550)5

N***i⁴ 3610, 2240, ISS?, 1609 ce"¹,

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Claims (4)

PATfSWTAMSFRUCH t Verfahren zur fierstel?aing von 17ot-Alfca-ls,3fdiinyl-17ß"hyäroxy/alkoxy-ö"stra~4,9 (10) -dien-3-cnen, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, Bt C, D, der folgenden Formel entSprechens CSC-C=C-R (II) worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen und R die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien, das, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C, D1 der folgenden Formel entspricht? μ. RJ ——C=C-C=C-R (III) KeO worin R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen Säure umsäzt, das resultierende 0estra-5(10)-en-3-on, das, abgesehen von allfälligen 109813/1612 zusätzlichen Substituenten an den Ringen A9 B9 C9 B9 der folgenden Formel entsprichtJ --C=C-CSC-R (IV) worin R* R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bromiert unter Bildung einer Dibromtrerbindung, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C9 D, der folgenden Formel entspricht} -—C=C-CsC-R (V) worin Rt R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und dann durch Abspaltung von zwei Molekülen Bromwasserstoff das gewünschte 0estra-499(10)-dien-3-on erzeugt· UNTERANSPROECHE i

1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Bromierungsmittel Pyridiniumbromid-perbromld 1st.

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2. Verfahren nach Patentanspruch! dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von Bromwasserstoff durch Behandlung mit einer organischen Base durchgeführt wird·

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 0estr-5(lQ)-en-3-on in Pyrldin mit ungefähr der theoretischen Menge Pyridiniumbromld-perbromid umsetet und die sich intermediäre bildende Dibromverbindung nicht isoliert· ·

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen. -10⁰C und 3O⁰C ausgeführt wird.

5· Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 0⁰C begonnen und die Tempera* tür dann auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wird, und dass die Reaktion in 3 Stunden bis zur Beendigung ablaufen gelassen wird·

6« Verfahren nacij Patentanspruch« dadurch gekennzeichnet, dass die organische Sture Oxalsäure ist·

7· Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Als 3-Kethaxyöstra-2,5(10)-dien 17a-Hexa-l»,3«- diinyl-3-methoxy-Ö8tr~2,5(10)-dien-17ß-ol verwendet wird zwecks Herstellung von 17a-Hexa-l^l,3^l-dllnyl-östra-4,9(10)-di«n-17ß-ol-3-on.

Für The British Drug Houses Limited 109813/161 2