DE1793064A1 - Verfahren zur Herstellung von Halogensteroiden - Google Patents

Description

Dr. ing. «.vanner WwP Dr. Franz.oarer

179306A

München, 30. Juli 1968 RAN 410*1/48-21

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahrer, zur Her st el .!urn vor. Halo^ensteroiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Kalogensteroide der Formel

Cl

worin R, Fluor, Chlor, Brom oder nieder-Alkyl bedeutet und A eine Gruppierung einer der Forme]« A,,

öra/12.7.68

109851/1749

1793084

Lind A darstellt;

C=O

worin Rp Wasserstoff oder Fluor, R, Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy, Difluor- oder Dichloracetyl oder nieder-Alkyl, R₂, nieder-Alkyliden oder zusammen mit R.,. einen Rest der

... 0 Formel

_/C(nieder Alkyl)-, X eine zusätzliche

Bindung in 1,2-St3llun^, 2-Chlor- oder ΐα,2α-· Methylen bedeutet und η 0 oder 1 ist

109851/1749

BAD ORJGfNAt.

worin R_n. V/asserstoff oder nieder-Alkanoyl, R^- V.'asserstoff, r.ieder-Alkyl, mono-ungesättigtes riieder-Alkyl oder nono-ungesättigtes Halo-nieder-Alkyl, R₇ Wasser-

stoff oder Methyl und JE -CH₂-, -CII( β -Hydroxy)-, -C"/eC Hydroxy)- oder -C- bedeutet,

worin R_P Ivasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R_n V'asserstoff, Hydroxy, eine Diliydrogenphosphatestergruppe oder Alkalisalze davon, oder nieder-Alkanoyloxy, R,^ nieder-Alkyliden, a-Halonethyl oder α-Halo, R., nieder-Alkanoyloxy, Hydroxy oder zusammen mit R_{1 r} eir.en Rest der Formel . . . C_x -°

)^ oder zusammen mit R^ einen

... QT

Rest der Formel

„/^0R13

, X' eine zusätzliche

3indung in 1,2-Stellung oder 2-Chlor, η 0 oder 1, Z -C-, -CH(ß-Hydroxy)-, -CH(a-OR₁₂)- oder, falls Rg Wasserstoff ist, Methylen oder falls Rq Chlor ist, CH(ß-Chlor)- oder zusammen mit Rn eine zu-

109851/1749

BAD

sätzliche Bindung in 9,11-Stellung oder eine 9,11-

und

Oxidogruppe, R,p Wasserstoff oder Sulfonyloxy

R,-, und R-J₁, nieder Alkyl bedeuten.

Der hier verwendete Ausdruck nieder-Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 C-Atomen wie Methyl, Aethyl, tert.Butyl, n-Octyl. Mono-ungesättigtes nieder-Alkyl ist ein niederer

_ Alkenyl- oder niederer Alkinylrest wie Allyl, 2-Methallyl, Aethinyl und mono-ungesättigtes Halo-nieder-Alkyl ist ein entsprechender bromierter oder chlorierter Rest wie 2-Chloräthinyl oder ^-Chlor^-methyl-allyl. Beispiele für nieder-Alkoxy sind Methoxy oder Aethoxy. Niederalkyliden bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, deren terminales C-Ätom zwei freie Valenzen aufweist wie Methylen oder Isopropyliden, wobei Methylen·bevorzugt ist. Eine nieder-Alkanoylgruppe ist beispielsweise die Acetyl-,

* Butyryl- oder Caproy!gruppe. Ein Beispiel für eine 1,2-Alkylendioxygruppe mit 2-4 C-Atomen ist die Aethylendioxygruppe. Beispiele für Alkalimetalle sind Lithium, Natrium und Kalium. Im Zusammenhang mit der Definition von R,_Q bezeichnet der Ausdruck Halo Chlor oder Fluor. Der Ausdruck Sulfonyloxy beinhaltet nieder-Alkylsulfonyloxygruppen wie Mesyloxy und Arylsulfonyloxygruppen wie Tosyloxy.

10 9851 /1749

BAD ORfGINA^f^{1 iHU} °^AB.

179306A

Verbindungen der Formel I mit einer Gruppierung A, oder A₂ können als progestative Mittel Verwendung finden. Wenn R-, Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, können die Verbindungen parenteral verabreicht werden, wenn R, r.ieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy, Difluor- oder Dichloracetyl oder nieder-Alkyl bedeutet, können die Verbindungen oral oder parenteral verabreicht v/erden. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen mit einer Gruppierung A, in denen R, Chlor oder Fluor, R.. nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder nieder-Alkyl, R^ Methylen bedeutet und η = 0 ist.

Verbindungen der Formel I mit einer Gruppierung A, in denen X^f eine zusätzliche Bindung in 1,2-Steilung und Z -CHp-, -CO-, -CH(ß-Hydroxy)- oder -CH(ß-Chlor) bedeutet, können als corticoide Mittel verwendet werden. Verbindungen mit Z -CHp- können als Mineralocorticoide Verwendung finden, Verbindungen mit Z = -CO-, -CH(ß-Hydroxy)- oder -CH(ß-Chlor)-als Glucocorticoide, d.h. als anti-In f laminator is ehe oder thymolytische Mittel. Die mineralocorticoid wirksamen Verbindungen können oral oder parenteral die anti-inflammatorisch oder thymolytisch wirksamen Mittel können oral oder parenteral, oder, besonders wenn Z eine ß-Hydroxy oder ß-Chlorgruppe enthält, lokal verabreicht werden. Von den anti-inflammatorisch und thymolytisch wirksamen Verbindungen sind besonders diejenigen bevorzugt, in denen R. Chlor oder Fluor, Rg Halogen, Rq eine Dihydrogenphosphatestergruppe oder nieder-Alkanoyloxy, R₁₀ Methylen, R₁₁ Hydroxy oder zusammen mit R₁₀ 2,2-Isopropyliden-

109851/1749

BAD OFlIGiNAL

dioxy, π = 0 und Z -CH(ß-Hydroxy)- bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Steroid der Formel

II

worin A' eine der Gruppierungen A,, Ap und A, darstellt > wobei der Substituent X¹ und*das 2-Chloratora in der Gruppierung Ap nicht auftritt und X 1,2-Methylen bedeutet,
mit Chlor und einem Protonenakzeptor behandelt, oder

b) ein 2-unsubstituiertes 1(2)-gesättigtes Steroid der Formel I mit einem .Chlorierungsmittel behandelt, oder

c) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A- oder Λ., worin η = 0 ist in,l(2)-Stellung dehydriert,' oder

d) die 11-Hydroxygruppe in einem Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A« oder A, worin Y bzw.Z Hydroxymethylen darstellen, zu einer Carbonylgruppe oxydiert, oder

e) die 11-Hydroxygruppe in einem Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A, worin Z Hydroxymethylen bedeutet, mit einer Sulfonaliure verestert, oder'

109851/1749

BAD ORIGIN^ ^O flA«

f) aus einem Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A, worin Z ß-Sulfonyloxymethylen oder ß-Hydroxymethylen und Rq Wasserstoff darstellt, eine llß-Sulfonyloxygruppe oder eine llß-Hydroxygruppe und ein 9-Wasserstoffatom unter Ausbildung einer 9(H)-Doppelbindung abspaltet, oder

g) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A,, worin

Z und R_Q zusammen eine zusätzliche Bindung in 9jH-Stellung ο

bedeuten, mit uiitercniorigrer oder unterbromi^er 3:iure cehanöelt

h) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A,, worin Z Hydroxymethyien und R„ Chlor oder Brom darstellt, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, oder

i) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A,, worin Z und R~ zusammen einen 9,11-Oxidorest bedeuten, mit Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder mit einem Chlorierungsmittel behandelt, oder

j) ein Steroid der Formel I, das mindestens eine freie Hydroxygruppe in 17- oder 21-Stellung aufweist,verestert, oder

k) ein 17- oder 21-verestertes Steroid der Formel I verseift,

1) ein Steroid der Formel

109851/1749

BADORiGlNAk, ._; ,

rr.it einer starken Säure behandelt.

Die Chlorierung gemäss Verfahrensvariante (a) wird zweckmässigerv.'eise durch Einleiten von Chlor in ein Reaktionsmedium, das das Ausgangesteroid der Formel II enthält, bewerkstelligt. Die Chlorierung kann in Gegenwart eines Protoner.akzeptors, beispielsweise eines Ν,Ν-di-nieder-Alkylnieder-Alkanoylamids, wie Dimethylformamid oder Dimethylazetamid; eines r.ieder-Alkylenoxyds, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, in einem Lösungsmittel, wie einer nieder-Alkar.carbonsäure, z.B. Propionsäure oder Essigsäure durchgeführt werden. Andererseits kann der Protonenakzeptor im Anschluss an die Behandlung des Ausgangssteroids mit Chlor zugegeben werden. In diesem Falle wird als primäres Chlorierungsprodukt eine Verbindung.der Formel

109851/1749

BAD ORtt»ffiL'^{0 CAg}

worin R₁ und A obige Bedeutung haben,

erhalten. Dieses Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung durch Behandlung mit einen: Protonenakzeptor, wie einer Stickstoffhältigen, heterocyclischen Base, z.B. Picolin oder Pyridin deiiydrochloriert werden.

Falls der Fr e toner, akzept-rr z'i Beginn der Chlorierung anwesend ist, te.::;"; er auch als Ics;..".:,:rjr"itt;el für aas Ausgangssteroid der Formel II dienen. Andererseits und vorzugsweise enthält das Reaktionsmedium andere Lösungsmittel. Als Lösungs-

mittel eignet sich die gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aether, wie riieder-Alkyläther, z.B. Aethylather oder Dioxan;chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Das Chlor kann in an sich bekannter V/eise in das Reaktionsgemisch eingebracht werden, beispielsweise in Form einer Lösung in einer niedern-Alkancarbonsäure,wie Propionsäure. Die Chlorierung wird zweckmässig bei niederen Temperaturen, vorzugsweise zwischen -4o° und Zimmertemperatur ,insbesondere zwischen -30° und 0°, durchgeführt. Die Chlorierung kann auch mit einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff unter Verwendung von Chloroform als Lösungs- * mittel für das Ausgangssteroia bei Temperaturen zwischen

109851/1749

BAD

0° und Zimmertemperatur durchgeführt werden, worauf das Lösungsmittel entfernt wird und sich eine Behandlung mit einem Protonenakzeptor anschliesst.

Bei der Chlorierung von solchen Verbindungen in denen Y oder Z -CH (β -Hydroxy)- darstell·:, :-:ird die 11 -Hy :lr oxy gruppe vor der Chlorierung zweckmässigerweise geschützt, beispielsweise durch Acylierung zu dev entsprechenden llß-Fornyloxy- oder Trifluoracetoxyverbindung . Nach der Chlorierung kann die

nttt

llß-Hydroxygruppe 4**· den üblichen Mitteln regeneriert werden. Falls die 9-Stellung mit Halogen, z.B. Fluor substituiert ist, ist es vorzuziehen, die Chlorierung ohne Schutz eine^ gegebenenfalls vorhandenen llß-Hydroxygruppe vorzunehmen.

Bei der Chlorierung von 2-unsubstituierten 1(2)-gesättigten Ausgangssteroiden können als Nebenprodukte 2,^-Chlorsteroide der Formel I erhalten werden. Solche Verbindungen können auch gemäss Verfahrensvariante (b) durch Chlorierung einer 2-unsubstituierten 1(2)-gesättigten 4-Chiorverbindung der Formel I mit Chlorierungsmitteln, wie Chlor oder N-Chlorsuccinimid erhalten werden.

Die Dehydrierung gemäss Verfahrensweise (c) kann durch Behandlung mit seleniger Säure oder durch einer Reaktionsfolge von Chlorierung und Dehydrochlorierung bewerkstelligt werden, wobei eine Dehydrochlorierung z.B. durch Behandlung mit

109851/1749

bad

Lithiumchlorid in Dimethylformamid vorgenommen werden kann.

Die Oxydation einer 11-Hydroxymethylengruppe gemäss Verfahrensweise (d) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. mit Chromsäure. Beispiele von Sulfonsäuren für die Veresterung einer 11-Hydroxygruppe gemäss Verfahrensweise (e) sind Methansulfonsäure und β-Toluolsulfonsäure. Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, zweckmässig durch Behandlung des Hydroxysteroids mit einem reaktionsfähigen Sulfensäurederivate ^T.^Tie einem Chloric, in Gegenv.'art eines Frotonenakzeptors , wie Pyridin. Die Einführung einer 9(11)-Doppelbindung gemäss Verfahrensweise (f) kann durch Behandlung des ß-Sulfonyloxysteroids in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise einer schwachen Base,wie einem Salz einer niederen Alkancarbonsäure in einem wasserfreier, organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Dimethylformamid erfolgen, wobei das letztere Lösungsmittel selbst als Katalysator dienen kann. Die Dehydratisierung eines llß-Hydroxysterolas kann 2.B. mittels Thionylchlorid in Pyridin erfolgen.

Die Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an eine 9(11)-Doppelbindung in einem Ausgangssteroid gemäss VerfahrensVariante (g) wird zweckmässig so durchgeführt, dass man die unterhalogenige Säure in situ erzeugt, z.B. durch umsetzung des Λ ' ^-Steroids mit einem N-Haloamid wie N-Chlor- oder N-3romacetamid in Gegenwart einer wässrigen Säure, z.B.

109851/1749

BAD ORfGHNAL

einer wässrigen Mineralsäure, wie Perchlorsäure. Die Umwandlung eines 9a-Brom (oder Chlor) 11-Hydroxysteroid in das ent~ sprechende 9,Hß-0xydosteroid (Verfahrensweise h) kann durch Behandlung mit einem Dehydrohalogenierun^smittel, wie einer Alkalihydroxydlösung ,erfolgen. Ein Chlorierungsmittel zur Umwandlung eines 9,llß-0xydosteroids in ein entsprechendes 9oc,llß-Dichlorsteroidjf gemäss Verfahrensweise (i), ist z.B. eine Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Die Ver- ^ esterung einer freien Hydroxygruppe gemäss Verfahrensweise (j) kann in an sich bekannter Welse z.B. mittels eines reaktiven Säurederivates wie einem Halogenid oder einem Anhydrid erfolgen. Die Verseifung einer 17- oder 21-veresterten Hydroxygruppe (Verfahrensweise k) kann mit schwachen basischen Mitteln, wie z.3. einem Alkalicarbonat oder Bicarbonat erfolgen.

Die Spaltung der l6a,17cc-0xydogruppe und die anschliessende Dehydratisierung gemäss Verfahrensvariante.(l) kann durch tk Behandlung des Ausgangssteroids in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure bewerkstelligt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind endokrin wirksam und durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie. oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, · perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,

109851/1749

BAD

^QA8

organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.3. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Staöilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Ausganssmaterialien sind überwiegend bekannte Verbindungen oder gehören bekannten Verbindungsklassen an. Sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt v/erden, beispielsweise in Analogie zu den in den folgenden Beispielen für gewisse Fälle ausgeführten Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3*9 g 6-Chlor-17a-acetoxy-l6-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 25 ml alkoholfreiem Chloroform werden bei 0° 11,3 ml einer 0,87 molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff getropft. Die resultierende Lösung wird eine Stunde bei 0° gerührt, worauf die Lösungsmittel

109851/1749

unter vermindertem Druck entfernt werden. Der erhaltene Schaum wird mit 10 ml trockenem Pyridin behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 200 ml Aether wird das Gemisch zweimal mit je I50 ml IN Salzsäure extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, mit Aether verrieben und liefert 2,4 g Rohprodukt,das an 100 g Silicagel chromatographiert wird. Elution mit 2^-igem Aethylacetat in Benzol liefert 2oc,4,6-Trichlor~17a-ac9toxy-l6-methylenpregna-4,6-dien-J,20-dion,das nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether bei 255-2^8° (beginnende Zersetzung bei 225°) schmilzt.

Weitere Elution mit 5^-igem Aethylacetat in Benzol liefert 4,6-Dichlor-17cc-acetoxy-l6-methylenpregna-4,6-dien-jJi20-dion, Schmelzpunkt 218-218° (aus Methylenchlorid-Aether).

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,250 g 2<x,4,6-Trichlor-17a-acetoxyio-inethylenpregna-4,6-dien-j5,20-dion, 0,1 g Lithiumchlorid und · 3 ml trockenes Dimethylformamid wird eine halbe Stunde unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und in 100 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 6 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert. Elution mit Petroläther (6O-9O°) und Methylenchlorid (1:1) und schliesslich mit Methylenchlorid allein liefert 4,6-Dichlor-17a-acetoxy-l6-methylenpregna-l,4,6-trien-

109851/1749

BAD ORIGINAL

3,20-diön das nach Kristallisation aus Aether-Methylenchlorid bei 225-228° schmilzt.

3oispiel 3

Zu 1,05 β ö-Chlcr-looCjlTa-isopropylidendioxypregna-4,6-dien-3,20-dion in 10 ml alkoholfreiem Chloroform werden bei 0° 2,8 ml einer lmolaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff getropft. Nach einer Stunde bei 3° v/erden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 12 ml Pyridin behandelt. Mari lässt bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen, entfernt das Pyridin unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Lösung vrird mit 2N Salzsäure und V/asser ge\\^raschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Silieagel chromatographiert und liefert nach Umkristallisation aus Aceton und Hexan 4,6-Dichlor-l6cc ,lToc-isopropylidendioxypregna-4,6-dien-j5,20-dion.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4,l6 g 6-Fluor-l6oc ,ΙΤα-isopropylidendioxypregna-4,6-dien-3,ll,20-trion in 50 ml alkoholfreiem Chloroform werden bei 0° 17 ml einer 0,6 molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0° stehen, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und behandelt den Rückstand mit 6 ml

109851/17 49 BAD ORIGINAL

trockenem Pyridin. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur setzt man 200 ml Aether zu und wäscht das Gemisch mit IN Salzsäure. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an Silicagel und anschliessende Kristallisation aus Methylenchlorid-• äther liefert 4-Chlor-6-fluor-l6a,17ot-isopropylidendioxypregna-4,6-dien-j5,ll>20-trion.

In Analogie zu dem vorstehend beschriebenen Chlorierungsverfahren erhält man (l) aus 21-Acetoxy-6-fluor-l6a-fluormethyl-17a-hydroxy-pregna-4,6-dien-3>ll,20-trion das 21-Acetoxy-4-chlor-6-fluor-l6a-fluormethyl -17«-hydroxy-pregna-4_i6-dien-3,11,20-trion; (2) aus o-Fluor-lixXjrTOc^l-trihydroxy-pregna-4,6-dien-3,ll,20-trion das 4-Chlor-6-fluor-l6a-17a-21-trihydroxypregna-4,6-dien-j5,ll,20-trion; (5) aus 21~Acetoxy-6,l6cc-difluor-17<x-hyäroxy-pregna-4,6-dien-3>ll>20-trion das 21-Acetoxy-4- ^ chlor-6,l6α-difluor-17α-hydroxy-pregna-4,β-dien-5_>ll,20-trion.

Die Ausgangssteroide können v;ie folgt hergestellt werden;

Ein Gemisch von 2 g 6a-Fluor-l6a, 17oc-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,ll,20-trion, 2g Chloranil und 150 ml t.-Butylalkohol wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit 300 ml Chloroform verdünnt, dreimal mit kalter 5#-iS^er Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann Über "Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des

109851/174 9

BAD ORÖSHNAUHO ΌΑ8

Lösungsmittels wird das rohe 6-Fluor-l6oc ,17a-isopropylidendioxypregna-^jb-dien-jijll >20-trion durch Chromatographie an neutralere Aluminiurnoxyd χΔ anschliesser.de Kristallisation aus Methylenchlorid/Aether gereinigt.

Analog erhält man (l) aus 2I-Acetoxy-6a-fluor-l6a-fluormethyl-17a-hydroxy-4-pregrien-j5>H,20-trion das 21~Acetoxy-6-fluor-l6a-fluormethyl-17a-hydroxy-pregna-4,6-dien-j5,11,20-trion; (2) aus 6c-Fluor-ΐβα,17a ,21-trihydroxy-4-pregnen-j5>11,20-trion das D-Fluor-l6a-17a-21-trihydroxy-pregna-4_J6-dien-3_ill> 20-trion und (j5) aus 21-Acetcxy-6a,l6a-difluor-17a-hydroxy~4-pregnen-3,ll,20-trion das 21-Acetoxy-6,l6a-difluor~17cc-hydroxypregna-4,6-dien-3> H>20-trion.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1 g ö-Chlor-loa-chlormethyl-ö-dehydro-17cc-acetoxyprogesteron in 22 ml Dimethylformamid und 11 ml Aether wird bei 0° mit 2,55 Mol Chlor in Propionsäure versetzt. Die resultierende Lösung wird 12 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und dann 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Dichlormethan-Aether-(2:5) verdünnt, mit V/asser, 5$ Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert und liefert 4,6-Dl chi or-l6a-chi orme thy l-6-dehydro-17cx-acet oxy progesteron.

109851/1749
BAD ORlQfNAL

Analog erhält man (1) aus 21-Acetoxy-6-chlor~17oc-hydroxyl6-ir.ethylen-pre£na-4,6-dien-j5,ll,20-trion das 21-Acetoxy-4,6-diehlor-17a-hydroxy-l6-methylen-pregna-ⁱf-_i6-dien-3,ll,20-trioni (2) aus 6-Chlpr-17a-(2-chloräthinyl)-17ß-hydroxy-androsta-ⁱl-,6-dien-3-on das 17α-(2-Chloräthinyl)-4,6-dichlor~17ß-hydroxyandro3ta-4,6-dien-3-on.

Die Ausgangssteroide können wie folgt hergestellt we rden:

Ein'Gemisch von 15 g löa-Chlormethyl-^cz-acetoxy-progesteron, 150 ml Dioxan (über Aluminiuirioxyd gereinigt), 20 ml Orthoameisensäureäthylester , 10 ml Aethanol und 1,5 ^m^- konzentrierteKSchwefelsäure wird bei Raumtemperatur im Dunkein gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 3 Liter Hiswasser, welches Überschüssiges Natriumbicarbonat enthält, gegossen. Der Niederschlag wird filtriert, mit V/assör gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Löeung wird getrocknet und zu einem halbfesten Rückstand konzentriert, der aus Aether kristallisiert, rfa-Acetoxy-löa-chlormethyl-jJ-äthoxypregnaj?,5-dien-20-on liefert.

Analog erhält man (l) aus 21-Acetoxy-rfa-hydroxy-16-methylen-4-pregnen-j5,ll,20-trion das 21~Acetoxy-3-hydroxy-l6-methylen-pregna-3,5-dien-ll,20-dion| (2) aus 17a (2-Ghloräthinyl)-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on das ( Chloräthinyl)-3-äthoxy-17ß-hydroxy-androsta-3,5-dien.

109851/1749

BAD ORIGINAL

Eine Lösung des wie vorstehend erhaltenen 17oc-Acetoxyl6a-chlormethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-20-ons in 670 ml Aceton wird bei 5° zuerst mit einer Lasung von 14,2 ζ Natriumacetat in 240 ml Wasser und danach mit einer Lösung von 27,6 g N-Chlorsuccinimid in 17>2 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemische wird weitere 1,5 Stunden gerührt, darauf in 3 Liter Eiswasser gegossen und eine weitere Stunde gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Dichlormethan gelöst und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Dichlormethan-Aether erhält man 6ß-Chkr l6a-chlormethyl-17a-acetoxyprogesteron.

Analog erhält man (1) aus 21-Acetoxy-3-äthoxy-17ahydroxy-l6-methylen-pregna-3>5-dien-ll,20-dion das 21-Acetoxy-6ß-chlor-17oc-hydroxy-l6-methylen-4-pregnen-3,ll,20-trion und (2) aus 17«(tChlcräthinyl)-3-äthoxy-17ß-hydroxy-androst-3,5-dien das 6ß-Chlor-17a-(2-chlorät'r.inyl)-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on.

Ein Gemisch von 10 g 6ß-Chlor-l6a-chlormethyl-17a-acetoxyprogesteron, 50 ml Tetrahydrofuran,(über Aluminiumoxid gereinigt) IS ml Orthoameisensäureäthylester, 5 ml Aethanol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 1 l/2 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 45 g aktiviertem Mangandioxyd in 450 ml Essigsäure und 35 nil Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird gut mit Dichlormethan gewaschen.

1 09851 /1749

BAD

Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, der ölige Ruckstand wird mit Dichlormethan verdünnt, dreimal mit 5$ Natriumbicarbonatlosung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Aether und anschliessend aus Aceton-Hexan kristallisiert und liefert b-Chlor-locc-chlormethyl-o-dehydro-^a-acetoxyprogesteron.

Analog erhält man (1) aus 21-Acetoxy-6ß-chlor-17ahydroxy-l6-methylen-4-pregnen-;5,ll,20-trion das 21-Acetoxy-6-chlor-17a-hydroxy-l6-methylen-pregna-4,6-dien-2jllj20-trion und (2) aus 6ß-Chlor-17oc-(2-chloräthinyl)-17ß-hydroxy-androst-4-en-;5-on das 6-Chlor-17a-(2-chloräthinyl) -17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-j5-on. ■ .

Beispiel 6

»Zu einer warmen Lösung von 2,50 g 4,6-Dichlor-21-acetoxyl6a,17a-oxido-l6ß-methylpregna-4,6-dien-3,ll,20-trion in 60 ml trockenem Benzol werden 12 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und darauf mit Aether-Methylenchlorid (3:1) verdünnt. Die organische Schicht wird zweimal mit 5^-iger Natriumbicarbonatlosung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zum Trocknen konzentriert. Nach zweimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid-.'

109851/1749 BAD

Aethylacetat erhält man 520 mg 4,6-Dichlor-21-acetoxy-17cchydroxy--l6-methylenpregna-4,6-dien-3,ll,20-trion, farblose Kristalle vorn Schmelzpunkt 267-270°. Konzentrierung der Mutterlauge liefert weitere 390 mg Substanz.

Das Aüssangssteroid kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 58,0 g ö-Chlor-^, 21-dihydroxyp_regna-4,6-dien-3,ll,20-trion~21-acetat in 2,3 Liter Methanol vrerden unter Rühren 83 s Semicarbazid-hydrochlorid und 1C4 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung von etwa der Hälfte des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Gemisch mit 2 Liter V/asser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird 15 Minuten in der Lösung gelassen, darauf filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 69 g 3,20-bis-Semicarbazon.

Eine Lösung von 69 g dieses bls-Semicarbazons in 69O ml Trifluoressigsäure wird 85 Minuten unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wobei ein OeI erhalten wird. Dieses rohe OeI wird in 1,4 Liter 50#-iger Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird mit l4o ml 50$-iger Brenztraubensäure und 69 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 75 Minuten auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen

109851/1749 BAD ORKSINAi.

wird das Reaktionsgemisch in 3*2 Liter '.-/asser gegossen und das erhaltene Gemisch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit V.'asser, zweimal mit 1 Obiger Kaliumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen konzentriert. Man erhält 60 g eines OeIs. Das OeI wird in 300 ml trockenem Pyridin und 60 ml destilliertem Acetanhydrid gelöst. Die Lösung lässt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gibt sie dann zu einem Gemisch von 3 Liter 3N Salzsäure und 500 g Eis. Das Gemisch wird dreimal mit Aether-Methylenchlorid (3:1)extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit IN Salzsäure, mit 5$ Natriumbicarbonatlöming und nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 52 g 6-Chlor-21-acetoxy-pregna*-4_i6,l6-trien-3,ll,20-trion in Form eines hellgelben Schaums.

Zu einer Lösung von 52 g ötrien-3,ll,20-trion in 520 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von Diazpsiethan (hergestellt aus 105 S Nitrosomethylharngtoff5.in 1,5 Liter Aether. Man lässt das Reaktionsgemisoh 90 Minuten bei ZiM»ertemperatur stehen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Usir kristallisation des Rückstandes aus Methyltnehloridäfcher erhält man 44 g 6-Ghlor-21-acetoxy-l6a-17a-metiiylena2opregna-4,6-dien-3,ll_J20-trion, gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 194-19T°(Zers.)

109851/1749

44 g des vorstehend genannten Methylenazopregnanderivats werden unter Vakuum in einem Oelbad 3C i-iinuten auf 175-108° erhitzt. Das so erhaltene OeI wird aus Methylenchloridäther kristallisiert und liefert 20,28 g 6-Chlor-21-acetoxyl6-methylpregna-4,6il6-trien-3,ll,2C-trion, gelbe Kristalle Schmelzpunkt 155-l6o°. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 13*5 G Substanz gewinnen.

Eine Lösung von 5 g ö-Chlor^l-acetoxy-lo-methyl- μ

presna-4,o,l6-trien-3,ll_f20-trion ir. 320 ml alkoholfreiem Chloroform wird bei 0° mit 11,6 ml einer 1,1 molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei 0° stehen und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Aeubr kristallisiert und liefert 3,59 g 4,5,6-Trichlor-21-acetoxy-l6-methylpregna-6,l6-dien-3*11 *20-trion, hellgelbe ?:ristalle, Schmelzpunkt 211-213,5°C.

Zu einer Lösung von 3,40 g 4,5*6-Trichlor-21-acetoxyl6-methylpregna-6,l6-dien-3,ll,20-trion in l40 ml Methylenchlorid werden bei 0° 26 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben. Zu der Suspension werden unter Rühren rasch 8,2 ml einer Peroxytrifluoressigsäurelösung (hergestellt durch Zugeben von 5,1 ml Trifluoressigsäure zu einer kalten Lösung von 0,82 ml 90^-igem VJasserstoffperoxyd in 5 ml Methylenchlorid). Das Reaktionsgemisch wird 3 l/2 Stunden bei 0° gerührt und darauf mit 400 ml V/asser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird zweimal

109851/1749

mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält 3,6 g eines farblosen OeIs. Dieses OeI wird in 27 ml trockenem. Pyridin gelöst und 90 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck ' entfernt, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung zweimal mit IN Salzsäure, einmal mit 5^-iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 3*5 g 4,6-Dichlor-21-acetoxy-l6a,17ocoxido-l6ß-methylpregna-4,6-dien-3,ll,20-trion.

Beispiel 7
Sine Lösung von 1 g 2,4,6-Trichlor-21-acetoxy-l6a-

CK iac

^ 17a-r83ee4-l6ß-methylpregna-4,6-dien-3,ll,20-trion in 25 ml trockenem Benzol und 5 ml Trifluoressigsäure wird 10 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Aether/Methylenchlorid (3{1) verdünnt. Das Gemisch wird zweimal mit 5#-iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. . Das so erhaltene OeI wird in Benzol über Silicagel chromatographiert. Elution mit Benzol-Aethylacetat liefert ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Aethylacetat/Aether 230 mg 2,4,6-

109851/1749
BAD ORIGINAL

Tri chlor-21 -ace toxy-17« -hydroxy -l6-me thy lenpre£na-²!-,6~dien-3,ll*20-trion vorn Schmelzpunkt 271-27²!-⁰ liefert.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

3,3 ml einer 0,90 molaren Losung von Chlor in Eisessig wird im Verlaufe von 2 Minuten zu einer Lösung von 1*20 £ 4_>6-Dichlor-21-acetoxy-l6a,17a-oxido-l6ß-methyl pre^ria~4,5-dien-3j-lj20-trion in 20 ml Eisessig getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Zimraerternperatur stehen und verdünnt dann mit 75 ml Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,18.g 2,4,6-Trichlor-21-acetoxy-l6a,17a-oxido-l6ßmethylpregna-4,6-dien-3illi20-trion als farblosen Peststoff.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von I4o mg 2,4,6-Trichlor-21-acetoxy-17ahydroxy-l6-methylpregna-4,6-dien-3,ll,20-trion in 3,0 ml trockenem Dimethylformamid werdenunter Rühren 100 mg wasserfreies Lithiumcarbcnat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 125° und 15 Minuten •auf 151° erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgeniisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene OeI (l4o mg) wird in 1 ml Pyridin und 0,2 ml Acetanhydrid

109851/1749
BAD ORIGINAL

■ - 26 -

gelöst. Man lässt das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und verdünnt dann mit kalter ^M Salzsäure. Das Gemisch wird einmal mit Aether/faethylenchlorid O?l) und einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden
mit IN Salzsäure, 5^ Natriumbicarbonatlösunß und Kochsalzlösung; gewaschen, über Natriumsulfat Getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene OeI wird in Benzol an 10 g Florinl) chromato^raphiert. Elution mit Bensol-Aethylaoetat liefert et, Rohprodukt, das aus Aethylacetatäther umkristalllsiert,4,6-Dichlor-21-acetoxy-17a-hydroxy-l6-methylenpregria-l,4,6-trien-3,ll,2C-trion liefert.

Beispiel 9 Tablettenrezeptur:

pregna-4,6-dien-3,20-dion 2,0 mg

Laktose 121,5 mg

Maisstärke 70,5 mg

vorgelatinierte Maisstärke 8,0 mg

Calciumstearat 3,0

Total 205,0 mg

Beispiel 10 Kapselrezeptur?

17a-Aoetoxy-4,6-dichlor-l6-methylen-

pregna-4,6-dien-5,20-dion 5,0 mg

Laktose 178,0 mg

Maisstärke 37,0 mg

Talk 5,0 ms

Total 225,0 mg

109851/1749

BAD ORIGINAL «

Claims (23)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Halogensteroiden der Formel

worin R, Fluor , Chlor, Brom oder nieder-Alkyl be deutet und A eine Gruppierung einer der Formeln A,, und A, darstellt:

worin R„ Wasserstoff oder Fluor, R, Wasserstoff, Hydroxy, nie der-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy, Dlfluor- oder Dichloracetyl oder nieder-Alkyl, Rj, nieder — Alkyliden oder zusammen mit R, einen Rest der

109851/1749 BAD ORIGINAL

Formel

C(nieder Alkyl )₂, X eine zusätzliche

Bindung in 1,2-Stellung, 2-Chlor- oder la,2a-Methylen bedeutet und η 0 oder 1 ist

A,

worin R Wasserstoff oder nieder Alkanoyl, Rg Wasserstoff, nieder Alkyl, mono-ungesättigtes nieder-Alkyl, oder mono-ungesättigtes Halo-nieder-Alkyl, R₇ Wasserstoff oder Methyl und >-CK₃-, -CH(ß-Hydroxy)-, -CH(cc-Hydroxy)- oder -C- bedeutet,

worin Rg "wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R₉ Wasserstoff, Hydroxy, eine Dihydrogenphosphatestergruppe oder Alkalisalze davon, oder nieder-Alkanoyloxy, R^₀ nieder-Alkyllden, oc-Halomethyl oder α-Halo, R₁₁ nieder-Alkanoyl-

109851/1749 SAD

oxy, Hydroxy oder zusammen rait R._ einen Rest der Formel

. . . Ck

.C(nieder-Alkyl),- oder zusammen mit R₀ einen Cr ^y

* * 0\ .OR

Rest der Formel C ,X¹ eine zusätzliche

Bindung in 1,2-Stellung oder 2-Chlor, η 0 oder 1, Z -C-, -CH(ß-Hydroxy)-, -CHCa-OR₁₂)- oder, falls Rg Wasserstoff ist,- Methylen oder falls Rg Chlor ist, CH(β-Chior)- oder zusammen mit Rg eine zusätzliche Bindung in 9,11-Stellung oder eine 9,11-Oxidogruppe, R₁₂ Viasserstoff oder Sulfonyloxy ed R₁- und R₁U nieder Alkyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Steroid der Formel

worin A' eine der Gruppierungen A,, Ap und A^ darstellt, wobei der Substituent X' und das 2-Chloratom in der Gruppierung A_p nicht auftritt und X 1,2-Methylen bedeutet,
mit Chlor und einem Protonenakzeptor behandelt, oder

109851/1749
BAD OBIQiNAL

b) ein 2-unsubstituiertes 1(2)-gesättigtes Steroid der Formel I mit einem Chlorierungsmittel behandelt, oder

c) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A~ oder A, worin r. = 0 ist in 1(2)-Stellung dehydriert, oder

d) die 11-Hydroxygruppe in einem Steroid der Formel I mit einer Gruppierung Ap oder A^ worin Y bzw. Z Hydroxymethylen darstellen, zu einer Carbonylgruppe oxydiert, oder

e) die 11-Hydroxygruppe in einem Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A, worin Z Hydroxymethylen bedeutet, mit einer SuIfonsäure verestert, oder

f) aus einem Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A-, worin Z β-Sulfonyloxyniethylen oder β-Hydroxymethylen und Rg Wasserstoff darstellt, eine llß-Sulfonyloxygruppe oder eine llß-Hydroxygruppe und ein 9-Wasserstoffatora unter Ausbildung einer 9(H)-Doppelbindung abspaltet, oder

g) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A,, worin

Z und Rq zusammen eine zusätzliche Bindung in 9*11-Stellung bedeuten, :nLt ur.terchlorJger oder unterbromiger Säure behandelt, oder h) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A,, worin Z Hydroxymethylen und Rg Chlor oder Brom darstellt, mit einem Dehydrchalogenierungsmittel behandelt, oder i) ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A~, worin Z und Rq zusammen einen 9,11-Oxidorest oedeuten, mit Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder mit einem Chlorierungsmittel behandelt, oder

_% e
j) £ln Steroid der Formel I das mindestens eine freie Hydroxygruppe in 17- oder 21-Stellung aufweist verestert, oder

109851/1749

BAD ORIGINAL

-y-

k) ein 17- oder 21-verestertes Steroid der Formel I verseift,

I) ein Steroid der Formel

C- 0

Cl

mit einer starken Säure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid ,der Formel II mit einer Gruppierung A,, worin R, Chlor oder Fluor, R, nieder Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder nieder-Allcyl, R^ f!ethylen bedeutet und π = 0 ist, chloriert.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A^, worin R, Chlor oder Fluor, R~ eine Dihydrogenphosphatestergruppe oder nieder-Alkanoyloxy, R-- Methylen, R,, Hydroxy oder zusammen mit R,_Q 2,2-IsopropyIidendioxy bedeuten, η = 0 ist und Z und Rn zusammen eine 9>ll-0xidogruppe bilden,mit Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff behandelt.

109851/1749 BAO ORIGINAL

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel I mit einer Gruppierung A-,, worin R, Chlor oder Fluor, R„ eine Dihydrogenphosphatestergruppe oder nieder-Alkanoyloxy, R,_ß Methylen, R,, Hydroxy oder zusammen mit R,_Q 2,2-Isopropylidendioxy bedeuten, η = ist und Z und Rg zusammen eine zusätzliche Bindung in 9#11-Stel lung darstellen, mit unterchloriger oder unterbromiger Säure behandelt.

5«Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Chlor-17cc-nieder alkanoyloxy-l6-methylen-pregna-4,6-äien-j5,20-dion chloriert.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,6-Dichlor~17a-hydroxy-l6-methylen--pregna--4,6-dien-3>20-dion mit einer niederen Alkancarbonsäure verestert.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,6-Dichlor-17a-acetoxy-l6-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 1,2-Stellung dehydriert.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,6-Dichlor-21-acetoxy-l6a-17oc-oxido-l6ß-methylpregna-4,6-dien~j5,ll,20-trion mit Trifluoressigsäure behandelt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man 2,4,6-Trichlor-21-acetoxy-l6a-17a-oxldo-l6ß-methyl-

pregna-^,6-dien-3ill»20-trion mit Trifluoressigsäure behandelt.

109851/1749

10. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit endokriner Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogensteroid der Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

11. Präparate mit endokriner Wirkung, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einem Halogensteroid der Formel I.

1 Π 9 8 S 1 / 1 7
BAD

12. Halogensteroide der Formel

worin R₁ Fluor, Chlor, Brom oder nieder-Alkyl bedeutet und A eine Gruppierung einer der Forsnelt A,, und A-, darstellt:

worin R₂ Wasserstoff oder Fluor, R, Wasserstoff, Hydroxy, nieder—Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy, Difluor- oder Dichloracetyl oder nieder-Alkyl, Rj. nieder— Alkyliden oder zusammen mit R, einen Rest der Formel

,C(nieder-Alkyl)p, X eine zusätzliche

109851/17 49

BAD

Bindung in 1,2-Stellung, 2-Chlor- oder la,2a-Methylen bedeutet und η 0 oder 1 ist

worin R- Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl, Rg Wasserstoff, nieder-Alkyl, mono-ungesättigtes nieder-Alkyl oder nono-ungesättigtes Halo-nieder-Alkyl, R₇ Vasserstoff oder Methyl und j/C -CK₂-, -CH(3-H; Ir-xy)~, -CH(cc-

Kydroxy)- oder -C- bedeutet,

worin Rg v/asserstoff, Fluor, Chlor oder 3rom, Rg Wasserstoff, Hydroxy, eine Dihydrc£enphosphatestergruppp oder Alkalisalze davon, oder nieder-Alkanoyloxy, R_1n nieder-Alkylider., a-Halomethyl oder α-Kalo, R,, nieder-Alkanoyloxy, Hydroxy oder zusammen mit R_1n einen Rest der Formel

Οιυ

( oder zusammen mit R^ eir.en

0. OR,-

C ^J , X' eine zusätzliche

Rest der Forr.ei

. . . c^ Ni₁₄ 109851/1749

BAD ORDINAL ·,

Bindung in 1,2-Steilung oder 2-Chlor, η 0 oder 1, Z.

-C-, -CH(P-Hydroxy)-, -CHCa-OR₁₂)- oder, falls Rg

0
Viasserstoff ist, Methylen oder falls Rg Chlor ist,

CH(ß-Chlor)- oder zusammen mit R^ eine zusätzliche Bindung in 9,11-Stellung oder eine 9,11-Oxido^ruppe, R₁₂ Wasserstoff oder Sulfonyloxy ider R₁- und R₁₂. nieder-Alkyl bedeuten.

13. Steroide der Formel I mit einer Gruppierung A₁, worin R₁ Chlor oder Fluor, R, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyl· oxy oder nieder-Alkyl, R^ Methylen bedeutet und η « 0 ist.

14. Steroide der Formel I mit einer Gruppierung A,, worin R₁ Chlor oder Fluor, Rn Halogen, Rq eine Dihydrogenphosphatestergruppe oder nieder-Alkanoyloxy, R,_o Methylen, R₁₁ Hydroxy oder zusammen mit R₁- 2,2-Isopropylidendloxy
bedeuten, η = 0 ist und Z -CH(ß — Hydroxy)- darstellt.

15· Ein 4,6-Dichior-17oc-nieder alkanoyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3i20-dion.

109851/1749

BAD ORIGINAL

16. 4,6-Dichlor-17a-acetoxy-l6-methylen-preßna-4,6-dien-3,20-dion.

17. 4_#ö-Dichlor-17a-acetoxy-l6-methylen-pregna-i,4,6-trien-3,20-dion.

IS. 2a,4,6-Trichlor-17a-acetoxy-l6-nethylen-pregna-

4,o-dien-3,20-dion.

19. 4,6-Dichlor-21-acetoxy-17a-hydroxy-l6-methyl enpregna-4,6-dien-3,ll_>20-trion.

20. 2a,4,6-Triehlor-21-acetoxy-17a-hydroxy-l6-methylenpregna-4,6-dien-3#11* 20-trion.

21. β-Chlor~21-acetoxy-l6a,17a-methyienazo-pregna-4,6-dien-2,11,20-trion.

22. 6-Chlor-21-acetoxy-l6-methyl-pregna-4,6,l6-trien-3,11,20-trion.

23. 4,5,6-Trichlor-21-acetoxy-l6-methyl-pregna-6,l6-dien-3,11,20-trion.

109851/1749