CN112225684B - 一种有机中间体5-碘吲哚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机中间体5‑碘吲哚的绿色合成方法，包括以下步骤：①由吲哚在亚硫酸盐的作用下发生磺化反应，得到2‑磺酸基吲哚啉(Ⅰ)；②2‑磺酸基吲哚啉(Ⅰ)与酰氯或者酸酐进行酰化反应，得到N‑酰基‑2‑磺酸基吲哚啉(Ⅱ)；③N‑酰基‑2‑磺酸基吲哚啉(Ⅱ)与碘化钾溶于水中，然后在氮气保护下缓慢滴加一氯化碘进行取代反应，最后重结晶得到目标化合物5‑碘吲哚。本发明的有机中间体5‑碘吲哚，以吲哚为原料进行合成，合成方法简单环保，原料价格低廉。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种有机中间体5-碘吲哚的合成方法。
背景技术
吲哚类化合物是自然界中存在最多的杂环化合物，在医药、农药、染料以及香料等精细化学品中有着广泛的应用，是一类重要的有机化工原料和产品，其中大部分苯环上含有取代基的吲哚类化合物都具有较好的生物活性。5-取代吲哚类化合物是一种重要的有机中间体，在合成医药、染料以及香料等方面有重要的应用。松果腺素(N-acetyl-5-methoxyuyptamine)又名脑白金，是一种最为常见的保健品，其主要由5-甲氧基吲哚制取，具有促进睡眠、调节内分泌，增强免疫力等多种生理功能。5-氰基吲哚类化合物可用于治疗偏头痛，同时也是抗抑郁药盐酸维拉唑酮的重要中间体。色氨酸是人类必需的氨基酸，也是大多数蛋白质的组成部分。色氨酸在人体内代谢后生成5-羟色胺，在人的神经活动过程中起重大作用。与5-羟色胺结构类似的褪黑激素(Melatonin)，可以控制生理功能的昼夜节奏。5-呋喃或噻吩取代的色胺类化合物可用于作5-HTID受体的兴奋剂。5-咪基吲哚是凝血酶的抑制剂，它可由5-氰基吲哚-1-羧酸与4-苯基哌啶反应得到。5位取代的吲哚类化合物应用非常广泛，与人们的生活密切相关，因此研究其合成具有重要的现实意义。5-碘吲哚是合成5-氰基吲哚、5-甲氧基吲哚等吲哚类化合物的重要有机中间体，而目前对于5-碘吲哚的合成工艺没有具体展开研究，因此对5-碘吲哚的合成工艺研究开发是十分必要的。
发明内容
本发明提供了一种有机中间体5-碘吲哚的新型合成方法，该合成方法简单绿色，成本低，适合工业化生产。
本发明提供的合成方法，先通过磺化反应，破坏吲哚的共轭五元环，得到2-磺酸基吲哚啉，然后通过酰化反应得到N-酰基-2-磺酸基吲哚啉，最后在氮气保护下通过取代反应，最终得到目标化合物5-碘吲哚。
本发明为了实现上述目的具体的技术方案为：
本发明提供了一种有机中间体5-碘吲哚的合成方法，包括以下步骤：
S1 2-磺酸基吲哚啉（Ⅰ）的合成：将亚硫酸盐、水加入到三口瓶中搅拌溶解，将吲哚溶于醇中得吲哚醇溶液，将吲哚醇溶液缓慢加入到三口烧瓶中进行反应，TLC追踪反应进程，待反应结束后，抽滤，洗涤，干燥后得到固体2-磺酸基吲哚啉；
S2 N-酰基-2-磺酸基吲哚啉（Ⅱ）的合成：将2-磺酸基吲哚啉、酰氯或者酸酐投入到反应瓶内，搅拌，加热反应，一段时间后加入乙酸乙酯升温继续反应，TLC追踪反应进程，反应结束后冷却反应液，抽滤，洗涤，空气干燥后得到固体N-酰基-2-磺酸基吲哚啉；
S3 5-碘吲哚的合成：将N-酰基-2-磺酸基吲哚啉、碘化钾和水加入到反应瓶内搅拌溶解，体系温度保持在5℃以下，然后在氮气保护下缓慢滴加一氯化碘，低温反应一段时间后升温继续反应，TLC追踪反应进程，反应结束后移除氮气保护，将蒸馏水加入到反应液中，过滤，然后向滤液中加入氢氧化钠溶液调节pH，回流，回流结束后冷却反应液，得到棕黄色固体，洗涤，重结晶，得到淡黄色固体5-碘吲哚。
进一步的，步骤S1中，所述的吲哚和亚硫酸盐的摩尔比为1：2.5；所述亚硫酸盐与水的投料比为1 mol：320 mL；所述吲哚与醇的投料比为1 mol：250 mL；所述反应为在30-50℃温度下反应12-20 h。
进一步的，步骤S1中，所述亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或亚硫酸氢氨；所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇一种或者任意两者组合；所述TLC追踪反应进程所用的展开剂为：石油醚/乙酸乙酯=1/1；所述洗涤的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮。
进一步的，步骤S2中，所述2-磺酸基吲哚啉和酰氯或酸酐的投料比为1 mol：1.5L；所述加热反应的温度为50-70 ℃，反应时间为1-2 h，加入乙酸乙酯后反应温度为90 ℃，反应时间为0.5 h。
上述酰氯或酸酐为乙酰氯、丙酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐；所述TLC追踪反应进程所用的展开剂为：二氯甲烷/甲醇=3/1组成；所述反应液冷却至20 ℃以下；所述洗涤的溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酰乙酸乙酯。
进一步的，步骤S3中，所述N-乙酰基-2-磺酸基吲哚啉、碘化钾以及一氯化碘的摩尔比为1：1.2：3；所述低温反应为在0℃温度下反应1 h，然后反应温度升为30 ℃，反应时间为1 h。
进一步的，步骤S3中，所述TLC追踪反应进程所用的展开剂为：石油醚/乙酸乙酯=1/1；所述氢氧化钠溶液的质量分数为20%，调节溶液pH至11以上；所述回流温度为100-120℃，回流时间为12-20 h。
进一步的，步骤S3中，所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或DMF。
本发明合成的化合物5-碘吲哚的分子结构为：
本发明具体反应过程如下：
本发明的有益效果是:
(1) 本发明提供了一种新型合成新工艺制备有机中间体5-碘吲哚，反应条件简单，原料易得，成本低且产率高；
(3) 本发明提供的方法设备投入小，工艺简单，易于操作设备腐蚀小，工艺更加适合工业化生产。
附图说明
图1为中间体Ⅰ、Ⅱ 以及产物5-碘吲哚的高效液相色谱图
图2为产物5-碘吲哚的1H-NMR图
具体实例方式
以下通过具体实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：2-磺酸基吲哚啉（Ⅰ）的合成
①以亚硫酸氢氨作为磺化剂
将亚硫酸氢氨（24.8 g，0.25 mol）、80 mL水加入到250 mL的三口瓶内，搅拌溶解后加入吲哚（11.7 g，0.1 mol）和乙醇（25 mL）的混合溶液，调整温度为30℃，反应12 h，TLC追踪反应进程（石油醚/乙酸乙酯=1/1），期间有淡黄色固体出现。反应结束后抽滤，采用甲醇（50 mL×2）洗涤，空气干燥后得到白色固体2-磺酸氨吲哚啉（20.5 g，0.0956 mol），收率为95.6%。
②以亚硫酸氢钠作为磺化剂
将亚硫酸氢钠（23.4 g，0.25 mol）、80 mL水加入到250 mL的三口瓶内，搅拌溶解后加入吲哚（11.7 g，0.1 mol）和乙醇（25 mL）的混合溶液，调整温度为50℃，反应20 h，TLC追踪反应进程（石油醚/乙酸乙酯=1/1），期间有淡黄色固体出现。反应结束后抽滤，采用甲醇（50 mL×2）洗涤，空气干燥后得到淡蓝色固体2-磺酸钠吲哚啉（19.4 g，0.0892 mol），收率为89.2%。
实施例2：N-乙酰基-2-磺酸基吲哚啉（Ⅱ）的合成
①2-磺酸氨吲哚啉与乙酰氯的反应
将2-磺酸氨吲哚啉（21.4 g，0.1mol）、乙酰氯（150 mL）投入到250 mL的反应瓶内，搅拌升温至50 ℃，反应1 h，然后升温至90 ℃，加入少量乙酸乙酯，反应0.5 h，TLC追踪反应进程（二氯甲烷/甲醇=3/1）。反应结束后冷却反应液到20 ℃以下，抽滤，使用乙醚（40 mL×3）洗涤，空气干燥后得到白色固体N-乙酰基-2-磺酸氨吲哚啉（23.7 g，0.0927 mol），收率为92.7%。
②2-磺酸氨吲哚啉与乙酸酐的反应
将2-磺酸氨吲哚啉（21.4 g，0.1mol）、乙酸酐（150 mL）投入到250 mL的反应瓶内，搅拌升温至70 ℃，反应2 h，然后升温至90 ℃，加入少量乙酸乙酯，反应0.5 h，TLC追踪反应进程（二氯甲烷/甲醇=3/1）。反应结束后冷却反应液到20 ℃以下，抽滤，使用乙醚（40 mL×3）洗涤，空气干燥后得到白色固体N-乙酰基-2-磺酸氨吲哚啉（21.3 g，0.0833 mol），收率为83.3%。
③2-磺酸钠吲哚啉与乙酰氯的反应
将2-磺酸钠吲哚啉（21.9 g，0.1mol）、乙酰氯（150 mL）投入到250 mL的反应瓶内，搅拌升温至50℃，反应1 h，然后升温至90 ℃，加入少量乙酸乙酯，反应0.5 h，TLC追踪反应进程（二氯甲烷/甲醇=3/1）。反应结束后冷却反应液到20 ℃以下，抽滤，使用乙醚（40 mL×3）洗涤，空气干燥后得到棕白色固体N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉（22.4 g，0.0857 mol），收率为85.7%。
④2-磺酸钠吲哚啉与乙酸酐的反应
将2-磺酸钠吲哚啉（21.9 g，0.1mol）、乙酸酐（150 mL）投入到250 mL的反应瓶内，搅拌升温至70 ℃，反应2 h，然后升温至90 ℃，加入少量乙酸乙酯，反应0.5 h，TLC追踪反应进程（二氯甲烷/甲醇=3/1）。反应结束后冷却反应液到20 ℃以下，抽滤，使用乙醚（40 mL×3）洗涤，空气干燥后得到棕白色固体N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉（20.9 g，0.0801 mol），收率为80.1%。
实施例3：5-碘吲哚的合成
①N-乙酰基-2-磺酸氨吲哚啉合成5-碘吲哚
将N-乙酰基-2-磺酸氨吲哚啉（12.8 g，0.05 mol）、碘化钾（10 g，0.06 mol）溶解在100 mL的水中冷却至5 ℃，然后通入氮气进行保护，接着向体系中缓慢滴加一氯化碘（24.4 g，7.6 mL，0.15 mol），温度保持在5℃以下反应1 h，然后反应温度升为室温反应1h，TLC追踪反应进程（石油醚/乙酸乙酯=1/1）；反应结束后将蒸馏水加入反应液中，过滤，然后向滤液中加入20%的氢氧化钠溶液调节pH至11以上，加热100 ℃回流12 h；反应结束后冷却混合物，得到棕黄色固体，冰水洗涤，用乙醇重结晶，得到淡黄色固体5-碘吲哚（7.31 g，0.0301 mol），收率为60.1%。
②N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉合成5-碘吲哚
将N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉（13.1 g，0.05 mol）、碘化钾（10 g，0.06 mol）溶解在100 mL的水中冷却至0 ℃，然后然后通入氮气进行保护，接着向体系中缓慢滴加一氯化碘（24.4 g，7.6 mL，0.15 mol），温度保持在0 ℃以下反应1 h，然后反应温度升为30 ℃反应1 h，TLC追踪反应进程（石油醚/乙酸乙酯=1/1）；反应结束后将蒸馏水加入反应液中，过滤，然后向滤液中加入20%的氢氧化钠溶液调节pH至11以上，加热120℃回流20 h；反应结束后冷却混合物，得到棕黄色固体，冰水洗涤，用乙醇重结晶，得到淡黄色固体5-碘吲哚（6.25g，0.0257 mol），收率为51.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.41 (dd, J =8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14 -7.09 (m, 2H), 6.45 (s, 1H).如图2所示谱图。
（一）高效液相色谱的检测条件
色谱柱：Agilent Zor Bax Eclipse XDB-C18（4.6 mm×250 mm, 5 µm），流动相：0.005% 磷酸水溶液-甲醇（V（0.005% 磷酸水溶液）∶V（甲醇）= 90∶10）， 等度洗脱，温度30℃，进样量10 µL，流速1.0 m L/min，紫外检测波长 254 nm。
中间体Ⅰ、Ⅱ 以及产物5-碘吲哚的高效液相色谱图如图1所示。
Claims (6)
1.一种有机中间体5-碘吲哚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1 2-磺酸基吲哚啉（Ⅰ）的合成：将亚硫酸盐、水加入到三口瓶中搅拌溶解，将吲哚溶于醇中得吲哚醇溶液，将吲哚醇溶液缓慢加入到三口烧瓶中进行反应，TLC追踪反应进程，待反应结束后，抽滤，洗涤，干燥后得到固体2-磺酸基吲哚啉；
S2 N-酰基-2-磺酸基吲哚啉（Ⅱ）的合成：将2-磺酸基吲哚啉、乙酰氯投入到反应瓶内，搅拌，加热反应，一段时间后加入乙酸乙酯升温继续反应，TLC追踪反应进程，反应结束后冷却反应液，抽滤，洗涤，空气干燥后得到固体N-酰基-2-磺酸基吲哚啉；
S3 5-碘吲哚的合成：将N-酰基-2-磺酸基吲哚啉、碘化钾和水加入到反应瓶内搅拌溶解，体系温度保持在5℃以下，然后在氮气保护下缓慢滴加一氯化碘，低温反应一段时间后升温继续反应，TLC追踪反应进程，反应结束后移除氮气保护，将蒸馏水加入到反应液中，过滤，然后向滤液中加入氢氧化钠溶液调节pH，回流，回流结束后冷却反应液，得到棕黄色固体，洗涤，重结晶，得到淡黄色固体5-碘吲哚；
步骤S1中，所述的吲哚和亚硫酸盐的摩尔比为1：2.5；所述亚硫酸盐与水的投料比为1mol：320 mL；所述吲哚与醇的投料比为1 mol：250 mL；所述反应为在30℃温度下反应12 h；
所述亚硫酸盐为亚硫酸氢铵；
步骤S2中，所述2-磺酸基吲哚啉和酰氯投料比为1 mol：1.5 L；所述加热反应的温度为50-70 ℃，反应时间为1-2 h，加入乙酸乙酯后反应温度为90℃，反应时间为0.5 h。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇一种或者任意两者组合；所述TLC追踪反应进程所用的展开剂为：石油醚/乙酸乙酯=1/1；所述洗涤的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述TLC追踪反应进程所用的展开剂为：二氯甲烷/甲醇=3/1组成；所述反应液冷却至20 ℃以下；所述洗涤的溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酰乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述N-酰基-2-磺酸基吲哚啉、碘化钾以及一氯化碘的摩尔比为1：1.2：3；所述低温反应为在0℃温度下反应1 h，然后反应温度升为30 ℃，反应时间为1 h。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述TLC追踪反应进程所用的展开剂为：石油醚/乙酸乙酯=1/1；所述氢氧化钠溶液的质量分数为20%，调节溶液pH至11以上；所述回流温度为100-120 ℃，回流时间为12-20 h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或DMF。
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