Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydrofuro [3,2-c]chinolin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren ZU3 Herstellung von 2, 3-DiSydrofuro [3, 2-c] chinolin-Deriva ten der Strukturformsl
EMI1.1
worin R Wassers (toff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Niederalkenyl, z. B. Vinyl, 1-Methylvinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Butenyl, R' und R" jedes Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B.
Methyl, ¯thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, ist und X f r Wasserstoff, Halogen, z. B. Chlor, Brom, Jod, Niederalkyl, z. B. Methyl, ¯thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy, ¯thoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, steht.
Diese erfindungsgemϯ erhaltenen Verbindungen weisen verschiedene pharmakologische Eigenschaften auf.
Das voritiegende, erfinduagsgemässe Verfahren wird du, rch das folgende Reaktionsschema dargetan :
EMI1.2
EMI1.3
worin R, R', R"und X dieselbe Bedeutung haben wie oben angefiihrt, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Chinolylalkohol obiger Formel II erhitzt.
Der als Ausgangsstoff verwendete Cbiholylalkdhol (II) kann aus dem entsprechenden ChinoylÏther her gestellt werden.
Der ChinolylÏther wird zu diesem Zwecke bei einer
Temperatur von etwa 150 bis etwa 200 C erhitzt, wo bei als Zwischenprodu. kt der Chinoly1''alkohol (II), der im allgemeinen mit einer beträchtiichen Menge des er- wünschten 2, 3-Dihydrofuro [3, 2-c] chinolms (I) verunrei nigt ist, erhalten wird. Dieser Chinolylalkohol (II) wird dann erhitzt, m. der Regel auf eine höhere Temperatur als etwa 200¯ C, gewöhlich auf 200-300 C, was zum erwarteten Produkt, dem 2,3-Dihydrofuro[3,2-c]chinolin (I) führt.
Zwecks Verbesserung der Ausbeute und/oder Erniedrigung der Reak'tions'temperatur wird bei dieser erfmduingsgemässen Reaktion mit Vorteil ein Kataly sator, wie eine Lewissche Säure, z. B. Pyridinhydrochlorid, Zinkchlorid, Borfluorid, Aluminiumchlorid, Bromwasserstoff - EssigsÏure, verwendet. Gew nschtenfalls kann die Reaktion in einem inerten organischen Lö- sungsmittel, welches einen verhältnismässig hohen Siede- punkt hat, wie Dialkylanilin, Diphenyläther, Näroben- zol und Methylnaphthalin, bewerkstelligt werden.
In einem niehtbeanspruchten Verfahren kann das erwünschte Produkt durch Erhitzen des Chinolyläthers auf eine h¯here Temperatur als etwa 200¯ C, gewöhn- lich auf 200-300¯ C, und mit Vorteil in Gegenwart des oben genannten Katalysators, erhalten werden.
Das so erzeugte 2, 3-Dihydrofuro [3, 2-c] chinolin (I) kann in seine sauren Additionssalze, z. B. durch Behand, lung dieses Körpers mit einer Säure, wie Chlor wasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwe- feS, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Citronen-, Wein-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe- oder PalmitinsÏure, in einem geeigneten Lö sungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und Toluol, berf hrt werden.
Das so erhaltene 2, 3-Dihydrofuro [3, 2-c] chinolin (I) und seine nichttoxischen sauren Additionssalze sind als schmerzlindernde und entzündungshemmende Mittel nützlich.
Das oben angeführte, erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
0, 5 g 2-Methyl-3-allyl-4-oxychinolin werden mit 0, 35 g Pyridinhydrochlorid vermengt und das erhaltene Gemisch bei 220 C während 15 Minuten erhitzt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dann mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- net und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Pelrolbenzin kristallisiert und ergibt 0, 4 g, das ist in 80 % iger Ausbeute, 2, 4-Dimethyl-2,3-dihydrofuro [3, 2-c]chinolin in farblosen StÏngelchen mit F. ist =
68, 5 bis 69, 5 C.
IR : v CHCl3 max cm-1 1259, 1087, 1037.
UV: ?C2H5OH max mÁ (log ?) 214 (4,29), 229,5 (4,69),
286 (3,72), 292 (3,75) 302,5 (3,66), 310 (3,50),
316 (3, 36).
Analyse, berechnet für C13H13ON :
C 78, 36 H 6, 58 N 7, 03 gefunden : C 78, 12 H 6, 64 N 6, 79
Picrat : F. = 178, 5 bis 179, 5 C.
Hydrochlorid : F. = 263 bis 264 C.
Das oben genannte Ausgangsmaterial kann so erhalten werden, da¯ man 3, 0 g 2-Methyl-4-allyloxychino- lin bei 180 C während 30 Minuten erhitzt. Nach Kühlung wird das Reakionsprodukt mit Benzol behandelt und das in Benzol unlösliche Material aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei 2, 8 g, d i. in 93, 3% iger Ausbeute, an 2-Methyl-3-allyl-4-oxychinolin in farblosen Stähgelchen, mit F. ist = 284-285 C, erhalten werden.
IR : v max cm-1 3273, 1641, 993, 921.
UV : ? C2H5OH max mÁ (log ?) 240 (4, 50), 247, 5 (4, 49),
321, 5 (4, 10), 334 (4, 10).
Analyse berechnet f r C13H13ON :
C 78, 36 H 6, 58 N 7, 03 gefunden : C 78, 05 H 6, 62 N 6, 96
Beispiel 2
0, 1 g von 2-Methyl-3-allyl-4-oxychinolin werden bei 250 bis 270¯ C wÏhrend 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Benzol bebandeltund das in Benzol lösliche Material, nach chromatographi- scher Reinigung auf Tonerde, wird aus Petrofeumbenzin kristallisiert und liefert 23 mg 2,4-Dimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-c] chinolin.
Beispiel 3
0, 5 g 2-Methyl-3-(2-methylalqyl-4-oxychinollin werden mit 0, 25 g Pyridin-hydrochlorid vermengt und das so erhaltene Gemisch bei 220 C während 15 Minuten erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch) in Wasser gel¯st, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit ¯ther extrahiert. Der ¯therextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- sulfat getroclenet und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird aus Petroleumbenzin kristallisiert und ergibt 0, 35 g, d. i. in 87, 5 % iger Ausbeute als farblose StÏngelchen, mit F. ist = 96, 5 bis 97, 5 C, 2, 2, 4 Trimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2c] chinolih.
IR : v CHCl3 max cm-1 1287, 1080, 1020. max 214 (4, 51), 229, 5 (4, 73),
285 (3, 76), 292 (3, 80), 302, 5 (3, 71), 309, 5 3, 59),
315, 5 (3, 42).
Analyse, berechnet f r C14H15ON :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 78, 99 H 7, 23 N 6, 77
Hydrochlorid: F. = 262 bis 263 C.
Das Ausgangsmaterial kann erhalten werden durch Erhitzen von 3,0 g 2-Methyl-4-(2-methylallyloxy)-chinolin bei 180¯ C wÏhrend 30 Minuten. Nach K hlen wird das Reaktionsprodukt mit Benzol behandelt und das in Benzol unl¯sliche Material aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhÏlt 2,66 g, das ist in 88,6% iger Ausbeute, 2-Methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxychinolin in Form m von farblosen StÏngelchen mit F. ist = 283 bis 284 C.
IR : v Nuiol max cm-1 3280, 1641, 894.
UV: ? C2H5OH max mÁ (log ?) 240 (4, 46), 247 (4, 44),
321 (4, 05), 335, 5 (4, 06).
Analyse, berechnet für Ci4HI50N :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 79, 07 H 7, 16 N 6, 49
Das im Benzol lösliche Material kann nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Petroleumbenzm kri stallisiert werden und ergibt 240 mg, das sind 8, 0 % an 2, 2, 4-Trimethyb2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] chinolin.
Beispiel 4
0, 4 g 2-Methyl-3-(1-methylallyl)-4-oxychinolin werden mit 0, 25 g Pyridin-hydrochlorid vermengt und das erhaltene Gemisch bei 220 C während 15 Minuten er hitzt. Nach K hlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Ather extrahier't. Der Atherextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, ber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wird aus Petroleumbenzin kri stallisiert und ergibt 0, 32 g, das ist in 80 % iger Ausbeute, 2, 3, 4-Trimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] chinolin als farblose Prismen mit F. ist = 74, 5 bis 75, 5 C.
IR: ? CHCl3 max cm-1 1253, 1090, 1020.
UV: ? C2H5OH max mÁ (log ?) 214 (4, 48), 230 (4, 75),
285, 5 (3, 76), 291, 5 (3, 79), 302 (3, 69), 308 (3, 57),
315 (3, 37).
Analyse, berechnet für C14H15ON :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 78, 75 H 7, 18 N 6, 73
Hydrochlorid : F. = 247 bis 248 C.
Das Ausgangsmaterial kann so erhalten werden, dass man 3,0 g 2-Methyl-4-(2-butenyloxy)-chinolin bei 180¯ C wÏhrend 30 Minuten erhitzt. Nach K hlen wird das Reaktionsprodukt mit Benzol behan'delt und das in Benzol unl¯sliche Material aus wässrigem Äthandl kristallisiert. Man erhÏlt 2,69 g, das ist in 89,7 % iger Ausbeute, 2-Methyl-3-(1-methylallyl)-4-oxychinolin, als farblose Schuppen, die bei über 300 C schmelzen.
IR : v Nuiol max cm-1 3285, 1638, 995, 910.
UV : ?C2H5OH max mÁ (log ?) 241 (4, 47), 248 (4, 47),
321, 5 (4, 05), 334, 5 (4, 06).
Analyse, berechnet f r C14H15ON :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 79, 05 H 7, 12 N 6, 59
Das in Benzol l¯sliche Material wird nach Abdamp- fen des Lösungsmittels aus Petroleumbenzm kristalli- siert, und man erhält 51 mg, das sind 1, 7 %, 2, 3, 4-Tri methyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c]chinolih.
Beispiel 5
1 g 2-(3-Butenyl)-3-allyl-4-oxychinolin wird bei einer höheren Temperatur als dem Schmelzpunkt von 243-244 C während 20 Minuten erhitzt. Das Reak tionsprodukt wird in Benzol gelöst, hernach chromato- graphisch auf Tonerde gereinigtund aus Petrdleumben- zin kristallisi'ert ; es ergeben sicih 0, 29 g, das sind 29 %, 2-Methyl-4-(3-butenyl)-2,3-dihydrofuro [3, 2-c] chinolin.
Beispiel 6
1, 5 g 2-(3-Butenyl)-3-allyl-4-oxychinolin werden mit 0, g Zinkchlorid vereinigt und das erhaltene Gemisch bei 200-210 C während 3 Stunden erhitzt. Nach Kühlung wird zum Reaktionsgemisch verdünntes Ammoniakwasser zugegeben und mit Chloroform geschüttelt.
Die CMoroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter reduziertem Druck abgedampft und chromatographisch auf Tonerde gereinigt; es ergeben sich 0,13 g, das sind 8,7%, an 2-Methyl-4-(3-butenyl)2,3-dihydrofuro[3,2-c]chinolin.