Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydrofuro [3,2-c]chinolin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren ZU3 Herstellung von 2, 3-DiSydrofuro [3, 2-c] chinolin-Deriva ten der Strukturformsl
EMI1.1
worin R Wassers (toff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Niederalkenyl, z. B. Vinyl, 1-Methylvinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Butenyl, R' und R" jedes Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B.
Methyl, ¯thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, ist und X f r Wasserstoff, Halogen, z. B. Chlor, Brom, Jod, Niederalkyl, z. B. Methyl, ¯thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy, ¯thoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, steht.
Diese erfindungsgemϯ erhaltenen Verbindungen weisen verschiedene pharmakologische Eigenschaften auf.
Das voritiegende, erfinduagsgemässe Verfahren wird du, rch das folgende Reaktionsschema dargetan :
EMI1.2
EMI1.3
worin R, R', R"und X dieselbe Bedeutung haben wie oben angefiihrt, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Chinolylalkohol obiger Formel II erhitzt.
Der als Ausgangsstoff verwendete Cbiholylalkdhol (II) kann aus dem entsprechenden ChinoylÏther her gestellt werden.
Der ChinolylÏther wird zu diesem Zwecke bei einer
Temperatur von etwa 150 bis etwa 200 C erhitzt, wo bei als Zwischenprodu. kt der Chinoly1''alkohol (II), der im allgemeinen mit einer beträchtiichen Menge des er- wünschten 2, 3-Dihydrofuro [3, 2-c] chinolms (I) verunrei nigt ist, erhalten wird. Dieser Chinolylalkohol (II) wird dann erhitzt, m. der Regel auf eine höhere Temperatur als etwa 200¯ C, gewöhlich auf 200-300 C, was zum erwarteten Produkt, dem 2,3-Dihydrofuro[3,2-c]chinolin (I) führt.
Zwecks Verbesserung der Ausbeute und/oder Erniedrigung der Reak'tions'temperatur wird bei dieser erfmduingsgemässen Reaktion mit Vorteil ein Kataly sator, wie eine Lewissche Säure, z. B. Pyridinhydrochlorid, Zinkchlorid, Borfluorid, Aluminiumchlorid, Bromwasserstoff - EssigsÏure, verwendet. Gew nschtenfalls kann die Reaktion in einem inerten organischen Lö- sungsmittel, welches einen verhältnismässig hohen Siede- punkt hat, wie Dialkylanilin, Diphenyläther, Näroben- zol und Methylnaphthalin, bewerkstelligt werden.
In einem niehtbeanspruchten Verfahren kann das erwünschte Produkt durch Erhitzen des Chinolyläthers auf eine h¯here Temperatur als etwa 200¯ C, gewöhn- lich auf 200-300¯ C, und mit Vorteil in Gegenwart des oben genannten Katalysators, erhalten werden.
Das so erzeugte 2, 3-Dihydrofuro [3, 2-c] chinolin (I) kann in seine sauren Additionssalze, z. B. durch Behand, lung dieses Körpers mit einer Säure, wie Chlor wasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwe- feS, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Citronen-, Wein-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe- oder PalmitinsÏure, in einem geeigneten Lö sungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und Toluol, berf hrt werden.
Das so erhaltene 2, 3-Dihydrofuro [3, 2-c] chinolin (I) und seine nichttoxischen sauren Additionssalze sind als schmerzlindernde und entzündungshemmende Mittel nützlich.
Das oben angeführte, erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
0, 5 g 2-Methyl-3-allyl-4-oxychinolin werden mit 0, 35 g Pyridinhydrochlorid vermengt und das erhaltene Gemisch bei 220 C während 15 Minuten erhitzt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dann mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- net und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Pelrolbenzin kristallisiert und ergibt 0, 4 g, das ist in 80 % iger Ausbeute, 2, 4-Dimethyl-2,3-dihydrofuro [3, 2-c]chinolin in farblosen StÏngelchen mit F. ist =
68, 5 bis 69, 5 C.
IR : v CHCl3 max cm-1 1259, 1087, 1037.
UV: ?C2H5OH max mÁ (log ?) 214 (4,29), 229,5 (4,69),
286 (3,72), 292 (3,75) 302,5 (3,66), 310 (3,50),
316 (3, 36).
Analyse, berechnet für C13H13ON :
C 78, 36 H 6, 58 N 7, 03 gefunden : C 78, 12 H 6, 64 N 6, 79
Picrat : F. = 178, 5 bis 179, 5 C.
Hydrochlorid : F. = 263 bis 264 C.
Das oben genannte Ausgangsmaterial kann so erhalten werden, da¯ man 3, 0 g 2-Methyl-4-allyloxychino- lin bei 180 C während 30 Minuten erhitzt. Nach Kühlung wird das Reakionsprodukt mit Benzol behandelt und das in Benzol unlösliche Material aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei 2, 8 g, d i. in 93, 3% iger Ausbeute, an 2-Methyl-3-allyl-4-oxychinolin in farblosen Stähgelchen, mit F. ist = 284-285 C, erhalten werden.
IR : v max cm-1 3273, 1641, 993, 921.
UV : ? C2H5OH max mÁ (log ?) 240 (4, 50), 247, 5 (4, 49),
321, 5 (4, 10), 334 (4, 10).
Analyse berechnet f r C13H13ON :
C 78, 36 H 6, 58 N 7, 03 gefunden : C 78, 05 H 6, 62 N 6, 96
Beispiel 2
0, 1 g von 2-Methyl-3-allyl-4-oxychinolin werden bei 250 bis 270¯ C wÏhrend 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Benzol bebandeltund das in Benzol lösliche Material, nach chromatographi- scher Reinigung auf Tonerde, wird aus Petrofeumbenzin kristallisiert und liefert 23 mg 2,4-Dimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-c] chinolin.
Beispiel 3
0, 5 g 2-Methyl-3-(2-methylalqyl-4-oxychinollin werden mit 0, 25 g Pyridin-hydrochlorid vermengt und das so erhaltene Gemisch bei 220 C während 15 Minuten erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch) in Wasser gel¯st, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit ¯ther extrahiert. Der ¯therextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- sulfat getroclenet und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird aus Petroleumbenzin kristallisiert und ergibt 0, 35 g, d. i. in 87, 5 % iger Ausbeute als farblose StÏngelchen, mit F. ist = 96, 5 bis 97, 5 C, 2, 2, 4 Trimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2c] chinolih.
IR : v CHCl3 max cm-1 1287, 1080, 1020. max 214 (4, 51), 229, 5 (4, 73),
285 (3, 76), 292 (3, 80), 302, 5 (3, 71), 309, 5 3, 59),
315, 5 (3, 42).
Analyse, berechnet f r C14H15ON :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 78, 99 H 7, 23 N 6, 77
Hydrochlorid: F. = 262 bis 263 C.
Das Ausgangsmaterial kann erhalten werden durch Erhitzen von 3,0 g 2-Methyl-4-(2-methylallyloxy)-chinolin bei 180¯ C wÏhrend 30 Minuten. Nach K hlen wird das Reaktionsprodukt mit Benzol behandelt und das in Benzol unl¯sliche Material aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhÏlt 2,66 g, das ist in 88,6% iger Ausbeute, 2-Methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxychinolin in Form m von farblosen StÏngelchen mit F. ist = 283 bis 284 C.
IR : v Nuiol max cm-1 3280, 1641, 894.
UV: ? C2H5OH max mÁ (log ?) 240 (4, 46), 247 (4, 44),
321 (4, 05), 335, 5 (4, 06).
Analyse, berechnet für Ci4HI50N :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 79, 07 H 7, 16 N 6, 49
Das im Benzol lösliche Material kann nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Petroleumbenzm kri stallisiert werden und ergibt 240 mg, das sind 8, 0 % an 2, 2, 4-Trimethyb2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] chinolin.
Beispiel 4
0, 4 g 2-Methyl-3-(1-methylallyl)-4-oxychinolin werden mit 0, 25 g Pyridin-hydrochlorid vermengt und das erhaltene Gemisch bei 220 C während 15 Minuten er hitzt. Nach K hlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Ather extrahier't. Der Atherextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, ber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wird aus Petroleumbenzin kri stallisiert und ergibt 0, 32 g, das ist in 80 % iger Ausbeute, 2, 3, 4-Trimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] chinolin als farblose Prismen mit F. ist = 74, 5 bis 75, 5 C.
IR: ? CHCl3 max cm-1 1253, 1090, 1020.
UV: ? C2H5OH max mÁ (log ?) 214 (4, 48), 230 (4, 75),
285, 5 (3, 76), 291, 5 (3, 79), 302 (3, 69), 308 (3, 57),
315 (3, 37).
Analyse, berechnet für C14H15ON :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 78, 75 H 7, 18 N 6, 73
Hydrochlorid : F. = 247 bis 248 C.
Das Ausgangsmaterial kann so erhalten werden, dass man 3,0 g 2-Methyl-4-(2-butenyloxy)-chinolin bei 180¯ C wÏhrend 30 Minuten erhitzt. Nach K hlen wird das Reaktionsprodukt mit Benzol behan'delt und das in Benzol unl¯sliche Material aus wässrigem Äthandl kristallisiert. Man erhÏlt 2,69 g, das ist in 89,7 % iger Ausbeute, 2-Methyl-3-(1-methylallyl)-4-oxychinolin, als farblose Schuppen, die bei über 300 C schmelzen.
IR : v Nuiol max cm-1 3285, 1638, 995, 910.
UV : ?C2H5OH max mÁ (log ?) 241 (4, 47), 248 (4, 47),
321, 5 (4, 05), 334, 5 (4, 06).
Analyse, berechnet f r C14H15ON :
C 78, 84 H 7, 09 N 6, 57 gefunden : C 79, 05 H 7, 12 N 6, 59
Das in Benzol l¯sliche Material wird nach Abdamp- fen des Lösungsmittels aus Petroleumbenzm kristalli- siert, und man erhält 51 mg, das sind 1, 7 %, 2, 3, 4-Tri methyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c]chinolih.
Beispiel 5
1 g 2-(3-Butenyl)-3-allyl-4-oxychinolin wird bei einer höheren Temperatur als dem Schmelzpunkt von 243-244 C während 20 Minuten erhitzt. Das Reak tionsprodukt wird in Benzol gelöst, hernach chromato- graphisch auf Tonerde gereinigtund aus Petrdleumben- zin kristallisi'ert ; es ergeben sicih 0, 29 g, das sind 29 %, 2-Methyl-4-(3-butenyl)-2,3-dihydrofuro [3, 2-c] chinolin.
Beispiel 6
1, 5 g 2-(3-Butenyl)-3-allyl-4-oxychinolin werden mit 0, g Zinkchlorid vereinigt und das erhaltene Gemisch bei 200-210 C während 3 Stunden erhitzt. Nach Kühlung wird zum Reaktionsgemisch verdünntes Ammoniakwasser zugegeben und mit Chloroform geschüttelt.
Die CMoroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter reduziertem Druck abgedampft und chromatographisch auf Tonerde gereinigt; es ergeben sich 0,13 g, das sind 8,7%, an 2-Methyl-4-(3-butenyl)2,3-dihydrofuro[3,2-c]chinolin.
Process for the preparation of 2,3-dihydrofuro [3,2-c] quinoline derivatives
The present invention relates to a method ZU3 production of 2, 3-DiSydrofuro [3, 2-c] quinoline Deriva th of the structural form
EMI1.1
where R is water (toff, lower alkyl, e.g. methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, pentyl or lower alkenyl e.g. B. vinyl, 1-methylvinyl, allyl, 2-methylallyl, butenyl, R 'and R "each hydrogen or lower alkyl, e.g.
Methyl, ¯thyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, and X is hydrogen, halogen, e.g. B. chlorine, bromine, iodine, lower alkyl, e.g. B. methyl, ¯thyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, or lower alkoxy, z. B. methoxy, ¯thoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, is.
These compounds obtained according to the invention have various pharmacological properties.
The above, process according to the invention is shown in the following reaction scheme:
EMI1.2
EMI1.3
in which R, R ', R "and X have the same meanings as listed above, and is characterized in that a quinolyl alcohol of the above formula II is heated.
The Cbiholylalkdhol (II) used as starting material can be made from the corresponding ChinoylÏther.
The quinolyl ether is for this purpose at a
Temperature of about 150 to about 200 C heated, where as an intermediate product. The quinolyl alcohol (II), which is generally contaminated with a considerable amount of the desired 2,3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolm (I), is obtained. This quinolyl alcohol (II) is then heated, m. usually to a temperature higher than about 200¯ C, usually 200-300 C, which leads to the expected product, the 2,3-dihydrofuro [3,2-c] quinoline (I).
In order to improve the yield and / or lower the reaction temperature, a catalyst such as a Lewis acid, eg. B. pyridine hydrochloride, zinc chloride, boron fluoride, aluminum chloride, hydrogen bromide - acetic acid used. If desired, the reaction can be carried out in an inert organic solvent which has a relatively high boiling point, such as dialkylaniline, diphenyl ether, nerobenzene and methylnaphthalene.
In a non-demanding process, the desired product can be obtained by heating the quinolyl ether to a temperature higher than about 200 ° C, usually 200-300 ° C, and advantageously in the presence of the above-mentioned catalyst.
The 2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline (I) produced in this way can be converted into its acidic addition salts, e.g. B. by treating this body with an acid, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfur, nitric, phosphorus, thiocyan, carbon, vinegar, propion, oxal, citric , Tartaric, succinic, salicylic, benzoic or palmitic acid, in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, ether, benzene and toluene.
The 2,3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline (I) thus obtained and its non-toxic acidic addition salts are useful as analgesic and anti-inflammatory agents.
The above-mentioned process according to the invention is illustrated in more detail by the following examples.
example 1
0.5 g of 2-methyl-3-allyl-4-oxyquinoline are mixed with 0.35 g of pyridine hydrochloride and the resulting mixture is heated at 220 ° C. for 15 minutes. After cooling, the reaction mixture is dissolved in water, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is then washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent evaporated. The residue is crystallized from pelrolite and gives 0.4 g, which is in 80% yield, 2,4-dimethyl-2,3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline in colorless stalks with F. is =
68.5 to 69.5 C.
IR: v CHCl3 max cm-1 1259, 1087, 1037.
UV:? C2H5OH max mÁ (log?) 214 (4.29), 229.5 (4.69),
3.72 (286), 3.75 (292) 3.66 (302.5), 3.50 (310),
316 (3, 36).
Analysis calculated for C13H13ON:
C 78.36 H6.58 N7.03 found: C78.12 H6.64 N6.79
Picrat: F. = 178.5 to 179.5 C.
Hydrochloride: F. = 263 to 264 C.
The abovementioned starting material can be obtained by heating 3.0 g of 2-methyl-4-allyloxyquinoline at 180 ° C. for 30 minutes. After cooling, the reaction product is treated with benzene and the material which is insoluble in benzene is crystallized from aqueous ethanol, with 2.8 g, d i. in 93.3% yield, of 2-methyl-3-allyl-4-oxyquinoline in colorless little stalks, with F. = 284-285 C.
IR: v max cm-1 3273, 1641, 993, 921.
UV:? C2H5OH max mÁ (log?) 240 (4, 50), 247, 5 (4, 49),
321, 5 (4, 10), 334 (4, 10).
Analysis calculated for C13H13ON:
C78.36 H6.58 N7.03 found: C78.05 H6.62 N6.96
Example 2
0.1 g of 2-methyl-3-allyl-4-oxyquinoline are heated at 250 to 270¯ C for 30 minutes. The reaction product is then banded with benzene and the material which is soluble in benzene, after chromatographic purification on alumina, is crystallized from petroleum spirit and yields 23 mg of 2,4-dimethyl-2,3-dihydrofuro [3,2-c] quinoline.
Example 3
0.5 g of 2-methyl-3- (2-methylalqyl-4-oxyquinolline are mixed with 0.25 g of pyridine hydrochloride and the mixture thus obtained is heated at 220 ° C. for 15 minutes. After cooling, the reaction mixture is gelatinized in water ¯st, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ¯ther. The ether extract is then washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent evaporated.
The residue is crystallized from petroleum spirit and yields 0.35 g, i.e. i. in 87.5% yield as colorless stems, with F. = 96.5 to 97.5 C, 2.2, 4 trimethyl-2,3-dihydrofuro [3, 2c] quinolih.
IR: v CHCl3 max cm-1 1287, 1080, 1020. max 214 (4, 51), 229, 5 (4, 73),
285 (3, 76), 292 (3, 80), 302, 5 (3, 71), 309, 5 3, 59),
315, 5 (3, 42).
Analysis calculated for C14H15ON:
C 78.84 H 7.09 N 6.57 found: C 78.99 H 7.23 N 6.77
Hydrochloride: F. = 262 to 263 C.
The starting material can be obtained by heating 3.0 g of 2-methyl-4- (2-methylallyloxy) -quinoline at 180¯ C for 30 minutes. After cooling, the reaction product is treated with benzene and the material, which is insoluble in benzene, is recrystallized from aqueous ethanol. 2.66 g are obtained, that is in 88.6% yield, 2-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxyquinoline in the form of colorless stems with F. = 283 to 284 C.
IR: v Nuiol max cm-1 3280, 1641, 894.
UV:? C2H5OH max mÁ (log?) 240 (4, 46), 247 (4, 44),
321 (4, 05), 335, 5 (4, 06).
Analysis, calculated for Ci4HI50N:
C 78.84 H 7.09 N 6.57 found: C 79.07 H 7.16 N 6.49
The material soluble in benzene can be crystallized from petroleum benzine after evaporation of the solvent and yields 240 mg, that is 8.0%, of 2, 2, 4-trimethyb2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline.
Example 4
0.4 g of 2-methyl-3- (1-methylallyl) -4-oxyquinoline are mixed with 0.25 g of pyridine hydrochloride and the resulting mixture is heated at 220 ° C. for 15 minutes. After cooling, the reaction mixture is dissolved in water, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is then washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated.
The residue obtained is crystallized from petroleum benzine and gives 0.32 g, which is in 80% yield, 2, 3, 4-trimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline as colorless prisms with F. is = 74.5 to 75.5 C.
IR:? CHCl3 max cm-1 1253, 1090, 1020.
UV:? C2H5OH max mÁ (log?) 214 (4, 48), 230 (4, 75),
285, 5 (3, 76), 291, 5 (3, 79), 302 (3, 69), 308 (3, 57),
315 (3, 37).
Analysis calculated for C14H15ON:
C 78.84 H 7.09 N 6.57 found: C 78.75 H7.18 N6.73
Hydrochloride: F. = 247 to 248 C.
The starting material can be obtained by heating 3.0 g of 2-methyl-4- (2-butenyloxy) quinoline at 180¯ C for 30 minutes. After cooling, the reaction product is treated with benzene and the material, which is insoluble in benzene, is crystallized from aqueous ether. 2.69 g, that is in 89.7% yield, of 2-methyl-3- (1-methylallyl) -4-oxyquinoline, are obtained as colorless flakes which melt at over 300.degree.
IR: v Nuiol max cm-1 3285, 1638, 995, 910.
UV:? C2H5OH max mÁ (log?) 241 (4, 47), 248 (4, 47),
321, 5 (4, 05), 334, 5 (4, 06).
Analysis calculated for C14H15ON:
C 78.84 H 7.09 N 6.57 found: C 79.05 H 7.12 N 6.59
The material, which is soluble in benzene, is crystallized from petroleum benzine after the solvent has evaporated, and 51 mg are obtained, that is 1.7%, 2, 3, 4-tri-methyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolih.
Example 5
1 g of 2- (3-butenyl) -3-allyl-4-oxyquinoline is heated at a temperature higher than the melting point of 243-244 ° C. for 20 minutes. The reaction product is dissolved in benzene, then purified by chromatography on alumina and crystallized from petroleum spirit; they give 0.29 g, that is 29%, 2-methyl-4- (3-butenyl) -2,3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline.
Example 6
1.5 g of 2- (3-butenyl) -3-allyl-4-oxyquinoline are combined with 0.5 g of zinc chloride and the resulting mixture is heated at 200-210 ° C. for 3 hours. After cooling, dilute ammonia water is added to the reaction mixture and shaken with chloroform.
The CMoroform layer is washed with water, dried, evaporated under reduced pressure and purified by chromatography on alumina; 0.13 g, that is 8.7%, of 2-methyl-4- (3-butenyl) 2,3-dihydrofuro [3,2-c] quinoline are obtained.