DE1445848A1

DE1445848A1 - Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates

Info

Publication number: DE1445848A1
Application number: DE19641445848
Authority: DE
Inventors: Gagneux Dr Andre; Haefliger Dr Franz; Eugster Dr Conrad H
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-12-06
Filing date: 1964-12-04
Publication date: 1968-11-21
Also published as: FR4139M; DK106733C; AT249054B; SE303507B; ES306819A1; ES306817A1; ES306816A1; US3242190A; SE301652B; NL6414138A; DK108169C; BE656759A; FR1427775A; IL22568A; CH427803A; AT250348B; ES306820A1; GB1034939A; ES306818A1; DK106797C

Description

¹⁸⁹⁹*

Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderlvates

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Isoxazolderivat sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung¹, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzt. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das bisher nicht bekannte ä S-Hydroxy-ö-aminomethyl-isoxazol (S-Aminomethyl-S-isoxazolol) der Formel I,

H₂N - CH₂ - C N

I Il (D

HC C-OH

sowie seine Säureadditionssalze schon in sehr geringen Dosen hemmend auf das Zentralnervensystem wirkt. Insbesondere lassen sich eine sehr starke Potenzierung der Wirkung von Narkotika sowie eine Verminderung der Motilität, katatone und sedative Wirkungen, Hemmung des Tremorintremors und antiemetische Wirkung feststellen.

Zur Herstellung des S-Hydroxy-ö-aminomethyl-isoxazols der Formel I hydriert oder reduziert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

N^-CH₉-C N

« I

CH C-OR

in welcher R Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, - . 809809/1131

Die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II kann z.B. in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Raney-Niekel als Katalysatoren in einem organischen·Lösungsmittel, wie Dioxan, Aethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel I fällt bei der Hydrierung als Zwitterion aus und ist damit der weiteren Einwirkung von Wasserstoff weitgehend entzogen. Verunreinigungen und Webenprodukte sind in organischen . Lösungsmitteln löslich, weshalb es möglich ist, auf die Reinigung der zur Hydrierung eingesetzten Azidomethylverbindung zu verzichten.

Azidomethy!verbindungen der allgemeinen Formel II werden z.B. durch umsetzung eines reaktionsfähigen Esters von 3-Alkoxy-5-hydroxymethyl-isOxazol mit Watriumazid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur erhalten.· . ■ „ : '·

Ferner erhält man die Verbindung der Formel I, indem. · . man eine Verbindung der Formel III, , ■,./: ■:.„.." . ■ ' : ■..-

H₀W - CH₀ -C -N (HD .

CH- C-OR' :

in welcher R' die Benzylgruppe bedeutet, hydrogenolyslert und das S-Hydroxy-S-aminomethyl-isoxazol gewünschtenfälls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Hydrogenolyse kann gleichzeitig, d.h. im gleichen, ; Arbeitsgang, mit einer Hydrierung gemäss dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren erfolgen. '

Weiter gelangt man zum S-Hydroxy-S-aminomethyl-isoxazol

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144584-3

der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel IV,

H₀N- CH₀- C^X ^N

HC C - OR"

in welcher R" ejren niederen Alkylrest oder die Benzylgruppe bedeutet, mit Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder mit dem Hydroehlorid oder Hydrobromid von gegebenenfalls alkylsubstituiertem Pyridin in der Wärme, z.B. bei Temperaturen zwischen ca. 100° und 150°, behandelt.

Zu Ausgangsverbindungen der Formeln III-und IV, in welchen R^r und R" die Benzylgruppe bedeutet, gelangt man in an sich, bekannter Weise, indem z.B. 3-Brom-5-aminomethylisoxazol mit Benzylalkohol in Gegenwart von Alkalihydroxyd einige Stunden erwärmt wird. Die Verbindungen der Formel IV, in welcher R"

einen niederen Alkylrest bedeutet, erhält man in an.sich bekannter Weise .durch. Erhitz en· eines niederen Alkanols mit 3-* Brom-5-aminomethylisoxazol in Gegenwart von Alkalihydroxyd,

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des neuen Isoxazolderivates der Formel I besteht darin, dass man einen reaktiven Ester des 3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-isoxazols der Formel V

.o\" ■■ ■ ■■■■ "■ ■-■■

HO - CH₂

C - OH

mit Ammoniak umsetzt.

Die "Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss. --¹S ' ' ■ ■■·■ ■■--.-·-·..

Als reaktive Ester von Verbindungen'"der Formel V eignen sich insbesondere Halogenide, wie Chlor, Brom oder Jod sowie Schwefel-

808809/ii3r '"^{u ;r} —■'■

1A45S48·

säureester, z.B. Ester, der Tolylsulfonsäure, der p-Brombenzol-;-sulfonsäure oder der Methylsulfonsäure. .

Die Verbindung der Formel V wird in einem niederen Alkanol oder in Wasser gelöst, in der Kälte mit trockenem Ammoniak gesättigt und dann einige Stunden "bei erhöhter Temperatur im geschlossenen Gefäss bewahrt. Ein S-Hydroxy-S-halogenmethylisoxazol der Formel V erhält man beispielsweise aus γ-Halogenß,β-dimethoxy-hydroxambuttersäure durch Behandeln mit Chlorwasserstoff säure. Schliesslich gelangt man zum neuen Isoxazolderivat der Formel I₅ indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, ?

Ac - Μ - CE« ^O '

^Y ^N (VI)

J Il -

HC^---—C - OH

in welcher Ac einen niedermolekularen Acylrest bedeutet, hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Salzsäure bei Siede- ■ temperatur. Als niedermolekulare Acylreste kommen beispielsweise der Acetyl- oder der Benzöylrest in Frage.

2u den Verbindungen der allgemeinen Formel VI gelangt man beispielsweise durch Hydrierung von 3-BenzyloXy-5-acylaminomethylisoxazolen mittels katalytisch, erregtem Wasserstoff bei Raumtemperatur. ; " -■-.-■'

Gewünschtenfalls wird das neue Isoxazolderivat der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure., Bromwasserstoffsäure5 Schwefelsäure, Phosphorsäure_s Methän-

sulfonsäure, Aethandisulfönsäure, β-Hydrpxy-äthansulfonsäure, . 809809/1Ϊ3Τ ' ^v

Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, in ein Salz übergeführt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Aus führung sf orinen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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-β - ■

Beispiel 1 . -y^ ■■;■.,',

a) 50 g des Gemisches von 3-Chlor-5-hydroxymethyl-isoxaz,9l . O-Chlor-S-isoxazolmethanol) und 3-Chlor-5-[tetrahydropyran-(2^t)-oxymethyl]-isoxazol, hergestellt gemass Gazz. chim. ital.. 91, 47 (1961), und 80 g (ca. 400$ der berechneten Menge Kaliumhydroxyd werden in 500 ml Methanol gelöst und wärend 24 Stunden im Autoklaven auf 100 - 110° erhitzt. Die. dunkle Methanollösung wird vom ausgefallenen Salz abdekantiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand und das Salz werden zusammen in 400 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Salzsäure sauer gestellt und in einem 500 ml Kutscher-Steudel-Apparat

während 5 Stunden mit Aether extrahiert. Die Aetherlösungwird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand destilliert unter 0,001 Torr bei 6Q-90^p. Halogenprobe negativ. Das NMR-Spektrum stimmt auf die Struktur der S-Methoxy-S-hydroxymethyl-isoxazols, ze.igt jedoch, dass neben der 5-Hydroxymethylverbindung 25^ 5-Tetrahydropyranyloxymethyl-verbindung vorhanden sind.

b) 30 g des nach a) erhaltenen Gemisches werden in 300 ml absolutem Benzol mit 15 ml Phosphortribromid 16 Stunden bei 30 bis 40° ^"ührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 300 ml Eiswasser und einmal mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösüng gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation unter 12 Torr geht das S-Methoxy-S-brommethylisoxazol bei 102-104° über. Strukturbeweis durch NMR-Spektrum.

.c) 19,2 g (0,1 Mol) -des obigen Bromids, in 150 ml Aceton gelöst, werden zu einer Lösung von 39 g (0,6 Mol) Natriumazid ■in-150 ml Wasser gegeben und 12 Stunden bei 30° gerührt. Nach

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dem Verdünnen mit 250 ml Wasser wird das Gemisch dreimal mit Je 200 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden zweimal mit Je 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei 30° eingedampft. S-Methoxy-S-azidomethyl-isoxazol, welches sich bei 200° explosionsartig zersetzt, bleibt als hellgelbe Flüssigkeit in quantitativer Ausbeute zurück. Strukturbeweis durch NMR- + IR-Spektrum.

d) 5 g (32mMol) des Produktes von c) werden mit 10 g (87mMol) Pyridin-Hydrochlorid 22 Stunden unter Stickstoff ' auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemiseh in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 ml konz. Natronlauge ver-. setzt, wonach die alkalische Lösung zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert wird. Die organische Phase wird abgetrennt, nrffc Je 300 ml Wasser und verdünnter Salzsäure ge-

• wasfoen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 15$ des eingesetzten Ausgangsmaterials zurückgewonnen werden. Die wässrige Phase, eine dunkle, alkalische Lösung, wird mit.konz. Salzsäure kongosauer gestellt und im Kutscher-Steudel-Apparat 6 Stunden lang mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung,-wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,. 4e^r- Rückstand in 50 ml absolutem Aether gelöst und von wenigen, ungelösten Flocken durch Behandlung mit Aktivkohle .befreit. Nach dem Abdestillieren des Aethers bei 30° unter vermindertem Druck bleibt das. S-Hydroxy-S-azidomethylisoxazol1ji Form hellgrüner Kristalle vom Smp. 78-80° zurück.

e) 6,7 g (48mMol) des Produktes; von d) werden in 140 ml.

- absolutem Moxan gelöst, mit 6 g 5$i.ger Palladiumkohle versetzt

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und 3 Stunden lang bei 25° und Normaldruck mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wird'abfiltriert, mit wenig Dioxan gewaschen und mehrmals mit Wasser aufgeschlämmt. Die so erhaltene Lösung wird eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt. Der beim Eindampfen der klaren Lösung erhaltene Rückstand wird in 50 ml Methanol eine Stunde gerührt, wobei sich die schmierigen Nebenprodukte lösen und das S-Hydroxy-S-aminomethyl-lsoxazol kristallin zurückbleibt. Es zersetzt sich bei 155°. ^: Durch vorsichtiges Umkristallisieren aus Wasser und Tetrahydrofuran erhält man Weisse Kristalle vom Zersetzungspunkt 175°. --■ ■" ' ' · ' ; = ·■■-■■" ■■..... -■■:;:-.·

a) Man mischt 600 'ml Aethanöl und 600 ml techn. konz. wässrige Ammoniaklösung und sättigt das Ganze bei Räumtempe- - ' ratur"mit Ammoniak.'Zu dieser Mischung'tropft man bei Raumtemperatur 120,5 g (0,5 Mol) S-Brom-S-brommethyl-isoxazol· und lässt die allmählich dunkler werdende Lösung 24 Stund en_: stehen. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum auf ca. 0,5 1 eingedampft^ und mit 2-n.._ Salzsäure sauer gestellt. Die harzi-. gen Nebenprodukte werden durch Filtration mit Hyf Io., und Kohle ■ entfernt. Das Filtra-t wird, zweimal mit Chloroform oder. Methylen chlprid: gewaschen und .dann zur_ Freisetzung des basischen Reaktionsprodukts mit konz.· Natronlauge alkalisch gestellt» Hierauf wird es fünfmal mit Ch'lprofqrm oder Methy.l.en,chlQri.d extrahiert. Die. vereinigten Extrakte werden über Kaliumearbonat getrocknet, und im Vakuum, ein^ainpft.. Die zurückbltlberid©. ...

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Flüssigkeit wird in Aether gelöst und eventuell vorhandene Schmieren oder Trübung ,durch Filtration mit Kohle entfernt.

4.

Das nach, dem Abdampfen des Aethers zurückbleibende 3-Brom-""* 5-aminomethyl-isoxazol ist eine hellbraune Flüssigkeit und kann ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.

b) 140 g Kaliumhydroxyd (0,2 Mol) werden in 885 ml Methanol gelöst, 88,5 g (0,5 Mol) rohes 3-Brom-5-aminomethyl-isoxazol zugegeben und 20-30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden Kaliumbromid und verharzte Teile durch Hyflo abfiltriert, das klare methanolische Filtrat eingedampft,

der Rückstand in ca. 0,5 1 Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt bei 0,01 Torr und ca. 70° ungefähr 50-60Ji der theoretisch berechneten Menge an Reakt ions produkt. Die farblose Flüssigkeit enthält jedoch nach NMR-Spektren neben dem gewünschten S-Methoxy-S-amino-methyl-isoxazol noch 20$ Ausgangsmaterial.

c) 65 g des Reaktionsproduktes von b) werden mit 650 ml 24#iger Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluss.gekocht. Dann wird die Reaktionslösung mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit Kohle durch Hyflo filtriert. Die hellgelbe Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rück-

^- stand getrocknet, in 650 ml Methanol gelöst und mit 65 ml Tri-"*=v äthylamin versetzt. Das deutlich alkalische Gemisch wird im «=> Vakuum eingedampft, der Rückstand in 650 ml frischem Methanol oo

^ aufgeschlämmt, 325 ml Tetrahydrofuran dazugefügt und das Ganze

im Eisschrank gekühlt. Des ausgefallene S-Hydroxy-S-aminomethylisoxazol (5-Aminomethyl-3-isoxazolol) wird zuerst mit Methanol

und dann mit Aether gewaschen.

Zur vollständigen Reinigung wird die Substanz in der ca. 20fachen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit

Methanol versetzt und ein- bis zweimal mit Kohle durch Hyflo filtriert. Zum farblosen FiItrat wird bei Raumtemperatur Tetrahydrofuran bis zur beginnenden Kristallisation zugefügt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Substanz abfiltriert. Fach mehrtägigen Trocknen bei 12 Torr über Phosphorpentoxyd im Exsikkator ist sie analysenrein und schmilzt unter Zersetzung bei 175⁰C.

Beispiel 3

a) 8,80 g (50 Millimol) 3-Brom-5-aminomethyl-isoxazol, 5,6 g (100 Millimol) Kaliumhydroxyd und 110 ml Benzylalkohol werden während 10 Stunden auf 180° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20° wird das Reaktionsgemisch mit der fünffachen Menge Aether versetzt und zweimal mit je 200 ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Der saure wässrige Extrakt wird viermal mit je 300 ml Aether gewaschen, alaliseh gestellt und schliesslich dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Fach Trocknen der vereinigten Methylenchloridextrakte über Magnesiumsulfat,und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein helles QeI, welches durch das Kernresonanzspektrum eindeutig als ein Gemisch von 95$ S-Benzyloxy-S-aminomethyl-isoxazol und 5% Benzylalkohol identifiziert werden kann. ■

b) i,02.g (5-Millimol) S-Benzyloxy-S-aminomethyl-isoxazol werden in 50 ml abs. Dioxan in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysator (5#ig) bei Formaldruck und Raumtemperatur solange

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- li -

hydriert, bis 80Ji der berechneten, äquimolaren Menge Wasserstoff aufgenommen sind. Darauf wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtergut mit abs. Dioxan gewasiien und schliesslich in 20 ml Wasser aufgeschwemmt, wobei 'das Reaktionsprodukt in Lösung geht. -..-.-.-Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die wässrige Lösung eingedampft. Der Rückstand besteht aus reinem 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol (S-Aminomethyl-S-isoxazolol) vom Smp. 175° (unter Zersetzung).

Beispiel 4

a) 2,7 ml abs. Methanol werden bei 0° C mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Dazu wird eine Mischung von 10,0 g y-Chloracetessigester (hergestellt nach CD. Hurd & J.L. Abernethy, J.Amer.Chem.Soc. 62., 1147 (1940)), 20,0 g Orthoameisensäuremethylester und 13 g abs. Methanol gegeben. Die Mischung wird unter Wasserausschluss 4 h am Rückfluss gekocht. Das noch heisse Reaktionseemisch giesst man unter Rühren auf 200 ml Eiswasser, stellt mit 30$ Natronlauge sofort auf" pH 8 und extrahiert vdsrnal mit Aether. Der Aetherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Na eh. Abdampf en des Aethers gewinnt man aus dem zurückbleibenden OeI an einer 5 cm-Vigreuxkolonne eine bei .11 Torr zwischen

«·- 101° und.103° siedende Hauptfraktion, welche mit wässeriger co

""" Fe.Clo-Lösung nicht reagiert.

J₇₁ b) Eine Lösung von 35,0 g Hydroxylaminhydrochlorid (0,5 Mol)

co in 210 ml heissemsbs. Methanol wird kurz im Eisbad gekühlt und

ο , ·- · ■ --■■-"■■· ■ .

Oo unter Rühren in Stickstoffatmosphäre so mit einer Lösung von

- 42 g Kaliumhydroxyd (0,75 Mol) in 155 ml abs. Methanol versetzt, dass die Temperatur der Reaktionslösung nicht über 20° C steigt

-12 - . - ..-.■■

Nach beendeter Alkalizugabe wird während 5 Minuten im Eisbad weitergerührt, dann die Mischung durch eine Glasfritte abge-_ saugt und das Nütschgut mit wenig Methanol nachgewaschen. Zum Filtrat wird sofort eine Lösung von 35,9 g Y-Chlor-ß,ß-dimeth-

oxy-buttersäureäthylester in 20 ml Methanol gegeben und unter Stickstoff 96 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach einigen Stunden erfolgt geringe Kristallausscheidung : (KCl). Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft; der Rückstand in der doppelten MengeWasser gelöst und an einer Anionen-Austauscher-Säule (Dowex~v aufgetrennt. Die Säule wird mit Wasser neutral gewaschen, hierauf mit 2-n. Essigsäure eluiert. An der Sjpitze der Säurezone tritt das Eluat Kurz alkalisch aus, gegen Ende dieser alkalischen Fraktion wird der FeClq-Test positiv ■ (weinrot), ~

Das .FeCl^-positive Eluat wird aufgefangen und im Vakuum bei 40° eingedampft. Der hellgelbe kristalline Rückstand wird fünfmal mit Wasser bis zur iteigsäurefreiheit im Vakuum abgedampft, dann bei 40°/0,5 Torr während 15 Stunden getrocknet. Das- erhaltene hellgelbe Produkt ist in abs. Methanol vollständig löslich und schmilzt bei 107-110°. Zur Analyse wird dreimal aus Aceton umkristallisiert, Λ hierauf bei 12O°/1Ö Torr im Kugelrohr sublimiert. Das welsse Sublimat hat einen Smp. von 129-131⁰I Sintern ab 124°.

c) 5,0 g rohe y-Chlor-PjP-dimethoxy-hydrQXambuttersaure in ml Eisessig werden unter MagnetrUhrung erst bei Zimmertemperatur, dann bei 0° mit trockener HCl gesättigt und hierauf bei Zimmertemperatur 16 Stunden s-tehengelassen. Die hell-

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"* Ij —

braune Lösung wird bei 40° im Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit Wasser abgeraucht. Das so erhaltene gelbe, kristalline Produkt wird zweimal mit je 130 ml Aether warm extrahiert, die gelbe Aetherlösung filtriert und eingedampft, wonach hellgelbe Nadeln vom Smp. 90-95°

zurückbleiben. Das noch nicht ganz reine Produkt ist instabil. Eine Reinigung kann durch vorsichtiges Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff oder Aceton oder durch Hochvakuumsublimation (in kleinen Portionen) erzielt werden. Das Reinprodukt ist wesentlich stabiler: weisse Nadeln vom Smp. 97-101° (Sintern ab ca. 80°). Stark saure Reaktion in wässriger Lösung.

d) Eine Lösung von 3,1 g rohem 3-Hydroxy-5-chiοrmethyI-isoxazol in 40 ml abs- Methanol wird in einen Druckautoklaven mit Glaseinsatz bei 0° C mit trockenem Ammoniak gesättigt, eingeschlossen und dann 10 Std. auf 100° gehalten. Die entstandene dunkelbraune Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird an einer Ionen-Austausch-Säule (Dowex^j

aufgetrennt. Man eluiert mit Wasser, bis ein farbloses, neutrales, chloridfreies Filtrat erhalten wird. Das gesuchte Aminoisoxazolol bleibt vollständig auf der Säule und wird <o mit 2% Ammoniaklösung eluiert. (Prüfung der Eluate durch ^" Papierelektrophorese). Die das Aminoisoxazolol enthaltende _o Fraktion reagiert auch nach vollständigem Entfernen des

σ> Ammoniaks alkalisch (pH.8). Das Aminoisoxazolol lässt sich

°o mit Wasser.auswaschen. Nach Eindampfen der das Aminoisoxazolol enthaltenden Fraktion bleiben gelbliche Kristalle zurück; Umkristallisation aus Wasser-Methanol ergibt 3-Hydroxy-5-

amino-methyl-isoxazol vom Smp. 175^Ö (unter Zersetzung).

Beispiel 5

a) 6,80 g (33mMol) S-Benzyloxy-S-amino-methylisoxazol werden In 19 ml (200 mMol) Essigsäureanhydrid und LOO ml Eisessig 15 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Wach Zugabe von 100 ml Methanol wird 1 Std. lang am Rückfluss gekocht und eingedampft* Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgenommen mit 2-n. Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 2-n. Salzsäure und wiederum/Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhalt man Kristalle, welche nach Umkristallisation aus Aether/Pentan bei 73-76° schmelzen.

b) 492 mg .(2 mMol) S-Benzyloxy-S-acetyläminomethyl-isoxazol werden in 10 ml 95$ Aethanol oder Eisessig über vorhydrierten 10$ Pd/Kohle bei Normaldruck und 20° in 6 Minuten unter Aufnahme von 2 Millimol WasserstOff hydriert. Nach dem Abfiitrieren des Katalysators erhält man durch Eindampfen S-Hydroxy-S-acetylaminomethyl-isoxazol, Smp. 132-135°.

c) 312 mg (2 mMol) S-Hydroxy-S-acetaminomethyl-isoxazol werden in 20 ml 2-n. Salzsäure 2 1/2 Stunden lang am-Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und zweistündigem Trocknen über fester, ö Kalilauge bei 50° und 0.1 Torr erhalt man 3-Hydroxy-5-amino-,.: . methyl-isoxazol-Hydroehlorid, Smp." 160° (Zers.).

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates .: der Formel I, . :

H₀N - CH₀ - C^ ^N

^{2 2}II H (I) ■■ ■

CH— C-OH

O-Hydroxy-S-aminomethyl-isoxazol) und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, ' ·

0. .
N-. - CH₀ - C N

^{3 2}H Il (II)

CH C - OR -

in welcher

R Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, hydriert oder reduziert, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls.in ein Salz mit einer anorganischen oder ä organischen'Säure tiberführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III,

^{1 l} w Il (in)

CH C-OR¹

in welcher

R¹ die Benzylgruppe bedeutet,

durch Hydrogenolyse in 3-Hydroxy-5-aminomethyl~isoxazol überführt und diese Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz mit

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einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.

3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV,

H₀N - CH₀.- C" ^N '

^{2 2} Il H

HC C - OR"

in welcher

R" einen niederen Alkylrest oder die Benzylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder mit dem Hydrochlorid oder Hydrobromid von gegebenenfalls alkylsubstituiertem Pyridin in der Wärme in 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol umwandelt und diese Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

4. Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktiven Ester des 3-Hydroxy-5-hydroxymethyl~isoxazols der Formel V

HO - CH^O-^* (V)

Ttfi μ OH mit Ammoniak umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt,

5.. Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung

8 09 8 0 9/ 11 3 1 -S^ ' *

der allgemeinen Formel VI,

AC-NH-CH₉ ^ 0 ^

^Y ^H CVI)

HC C— OH ' - ■ ■

in welcher Ac einen niedermolekularen Acylrest bedeutet, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünsentenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Wo/ch/3.11.1964