DE1620082C

DE1620082C - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyej-dialkoxychinolin-S-carbonsäureestern

Info

Publication number: DE1620082C
Authority: DE
Inventors: Harold; Ebetino Frank Frederick; Norwich N.Y. Berman (V.StA.). C07d 91-16
Original assignee: The Norwich Pharmacal Co., Norwich, N.Y. (V.StA.)
Publication date: 1972-11-02

Description

OH

RO

COOR,

IO

worin R und R₁ Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis Kohlenstoffatomen und R₂ einen niederen Alkylresfc bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

20

NH — CH = C(COOR₂)₂

entweder

a) mit einem Phosphoroxyhalogenid in einem Molverhältnis von etwa 1:1 bei einer Temperatur von 85 bis etwa 100⁰C umsetzt oder

b) mit Phosphoroxychlorid in einem Molverhältnis von 1:2 oder darunter bei einer Temperatür von etwa 95 bis 135° C umsetzt und das entstandene 4-Chlorchinolinderivat der allgemeinen Formel

Cl

COOR,

III

gegebenenfalls nach seiner Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit einer Säure zur Reaktion bringt oder

c) mit Phosphoroxychlorid in einem Molverhältnis von 1:1 bis etwa 1:2 bei einer Temperatur von 95 bis etwa 135'C umsetzt, den Phosphoroxychloridüberschuß abdestilliert und den Rückstand mit einer Säure zur Reaktion bringt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-6,7-dialkoxychinolin-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel

60

COOR,

worin R und R₁ Kohlenwasserstoffreste mit 3 oder Kohlenstoffatomen und R₂ einen niederen Alkylrest bedeutet.

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NH — CH = C(COOR₂)₂

entweder

b) mit Phosphoroxychlorid in einem Molverhältnis von 1:2 oder darunter bei einer Temperatur von etwa 95 bis 135° C umsetzt und das entstandene 4-Chlorchinolinderivat der allgemeinen Formel

COOR,

35

40 gegebenenfalls nach seiner Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit einer Säure zur Reaktion bringt oder

c) mit Phosphoroxychlorid in einem Molverhältnis von 1:1 bis etwa 1:2 bei einer Temperatur von 95 bis etwa 135° C umsetzt, den Phosphoroxychloridüberschuß abdestilliert und den Rückstand mit einer Säure zur Reaktion bringt.

Bei der Verfahrensweise a) wird 1 bis 2 Stunden erwärmt, anschließend das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, verdünnt, mit einem alkalischen Mittel, z. B. Natriumhydroxid, neutralisiert und filtriert. Das so erhaltene 4-Hydroxychinolinderivat kann aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigsäure oder Dimethylformamid, umkristallisiert werden. Der nicht in Reaktion getretene 3,4-Dialkoxyanilinomethylenmalonsäuredialkylester kann aus der organischen Schicht des Reaktionsgemisches durch Abtrennen des Lösungsmittels zurückgewonnen und wieder verwendet werden.

Bei der Verfahrensweise b) wird nach etwa 2stündiger Reaktionsdauer durch gegebenenfalls anschließendes Abdestillieren von überschüssigem Phosphoroxychlorid aus dem Reaktionsgemisch, Eingießen in Wasser und Neutralisieren mit einem alkalischen Mittel, z. B. Natriumhydroxid, und Filtrieren der 4 - Chlor - 6,7 - dialkoxy - chinolin - 3 - carbonsäurealkylester gewonnen. Gegebenenfalls kann auf das Eingießen in Wasser verzichtet werden.

Das 4-Chlor-6,7-dialkoxy-3-carboalkoxychinolin wird durch Behandeln mit Säure in die entsprechende 4-Hydroxyverbindung übergeführt. Hierzu wird der 4 - Chlor - 6,7 - dialkoxy - chinolin - 3 - carbonsäurealkylester mit Chlorwasserstoff in Gegenwart eines Alkanols, ζ. B. Methanol oder Äthanol, oder mit Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat, zusammengebracht. Zur Beschleunigung der Umwandlung wird die Reaktion Vorzugs-

weise unter Erwärmen, z. B. bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bei der Verfahrensweise c) erhält man ein Gemisch aus der 4-Hydroxy- und der 4-Chlorverbindung, das man mit-einer Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol, oder mit Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels und vorzugsweise unter der Einwirkung von Wärme, behandelt. Geeignete alkalische Mittel sind z. B. Alkalihydroxide, -acetate oder -carbonate. Hierauf kann man den 4-Hydroxy-6,7-dialkoxy-chinolin-3-carbonsäurealkylester aus dem Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit Wasser und Filtration oder durch Abfiltrieren organischer Salze und anschließendes Kühlen des Filtrats gewinnen.

Zwar ist aus Journal of the Chemical Society, 1936, S. 429, bekannt, Ester von 3-Carboxy-4-hydroxychinolinen durch Cyclisieren von Phenyliminomethylmalonsäureestern mit Phosphoroxychlorid herzustellen. Hierbei werden große Mengen Phosphoroxychlorid benötigt (Molverhältnis 1:29,5), und es wird unter Rückfluß, d. h. bei hoher Temperatur, gearbeitet. Demgegenüber gelingt es erfindungsgemäß überraschenderweise durch Anwendung eines relativ geringen Überschusses der Phosphorverbindung und relativ niedrigen Temperaturen zunächst die 4-Chlorverbindung herzustellen, die leicht hydrolysierbar ist, oder aber bei Anwendung einer nur äquimolaren Menge an Phosphoroxychlorid unmittelbar zur 4-Hydroxyverbindung zu gelangen, was nach dem Stand der Technik nicht nahe lag, zumal aus »Heterocyclic Compounds«, Bd. 4 (1952), S. 120, bekannt ist, Hydfoxychinoline mit Phosphoroxychlorid in 2- oder 4-Chlorchinoline zu überführen.

Gegenüber dem Herstellungsverfahren für 4-Hydroxy-oJ-dialkoxychinolin-S-carbonsäureester gemäß den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 640 906, wonach ein l,2-Dialkoxy-4-nitrobenzol reduziert und das Reaktionsprodukt zusammen mit einem Alkoxymethylenmalonsäuredialkylester in Gegenwart eines Cyclisierungshilfsmittels bei Temperaturen von etwa 250⁰C umgesetzt wird, hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug des Arbeitens bei niedriger Temperatur, die 135° C niemals übersteigt, und somit der Energieersparnis und einer besseren Steuerung der Umsetzung.

Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert.

Bei spie 1 1

4-Hydroxy-6,7-diisopropoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester

a) 10,0 g (0,0285 gMol) 3,4-Diisopropoxyanilinomethylenmalonsäuredimethylester (hergestellt durch Umsetzung von 3,4-Diisopropoxyanilin mit Methoxymethylenmalonsäuredimethylester in Äthanol unter rückfließendem Sieden, F. 56 bis 57° C, nach dem Umkristallisieren aus Petroläther) wurden unter Rühren 2 Stunden auf einem Dampfbad mit 84 g (0,546 Mol) Phosphoroxychlorid auf eine Innentemperatur von 95° C erwärmt. Nach Entfernung von überschüssigem Phosphoroxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck wurden dem Rückstand 50 ml Methanol hinzugefügt, die erhaltene Lösung in 200 ml Wasser gegossen und das Gemisch mit einer wäßrigen 30%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calcium-¹ chlorid getrocknet, wobei man 9,50 g 4-Chlor-6,7-diisopropoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester, F. 109 bis 110° C, nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt.

Analyse:

Gefunden ... C 60,61, H 5,78, Cl 10,59, N 4,06%; berechnet ... C 60,44, H 5,97, Cl 10,50, N 4,15%.

b) 1,55 g des nach Stufe a) hergestellten 4-Chlor-6,7 - diisopropoxy- 3 -chinolincarbonsäuremethylesters wurden in 10 ml Methanol, das 5 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure enthielt, 7²/₃ Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, der ausgefallene feste Stoff abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,18 g (81%) 4 - Hydroxy - 6,7 - diisopropoxy - chinolin - 3 - carbonsäuremethylester, F. 253 bis 256° C, nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhielt.

Beispiel 2

4-Hydroxy-6,7-diisobutoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester

20,75 g (0,05 Mol) 3,4-Diisobutoxyanilinomethylenmalonsäurediäthylester (hergestellt nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren, jedoch unter Ver-Wendung von 3,4-Diisobutoxyanilin und mit dem F. 77 bis 79°C) wurden unter Rühren IV4 Stunden mit 7,70 g (0,05 Mol) Phosphoroxychlorid auf einem Dampfbad auf eine Temperatur von 96 bis 97° C erwärmt. Das bernsteinfarbene, sirupartige Reaktionsgemisch wurde mit 74 ml Benzol verdünnt und auf 150 g Eis gegossen. Nachdem das Eis und Benzol geschmolzen waren, wurde das Gemisch mit 16 ml einer 30%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, wobei sich ein Niederschlag ausschied. Das 3-Phasensystem aus Benzol, Wasser und festem Stoff wurde filtriert und der feste Stoff mit 10 ml Benzol, anschließend mit 30 ml warmem Äthanol und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 100° C erhielt man 5,32 g (29,5%) 4-Hydroxy-6,7-diisobutoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, F. 288 bis 291°C.

Im Filtrat wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert. Man erhielt so 14,01 g (67,5%) des Malonsäureesters zurück.

Beispiel 3

4-Hydroxy-6,7-diisobutoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester

a) 407 g (1,0 Mol) 3,4-Diisobutoxyanilinomethylenmalonsäurediäthylester wurden mit 306 g (2,0 Mol) Phosphoroxychlorid auf einem Dampfbad 2 Stunden auf 95 bis 100° C erwärmt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter gutem Rühren in 3 1 kaltes Wasser gegossen und das Gemisch mit 645 ϊηΐ einer wäßrigen, 30% igen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert, wobei man die Temperatur auf 20 bis 30° C hielt. Der ausgefallene feste Stoff wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet, wobei man 378 g erhielt. Diese bestanden überwiegend aus 4-Chlor-6,7-diisobutoxy-chmolin-

'3-carbonsäureäthylester· F. 99 bis 100⁰C nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch.

Analyse:

Gefunden
berechnet

C 63,31, H 6,96, Gl 9,16%;
C 63,23, H 6,90, Cl 9,33%.

b) 76 g dieses festen Stoffes wurden ¹Z₂ Stunde mit 291g Essigsäure, worin 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid und 20,4 g Essigsäureanhydrid gelöst waren, bei 120 bis 121^OC im rückfließenden Sieden gehalten, wobei sich ein fester Stoff ausschied. Nach dem Abkühlen auf 17° C wurde der feste Stoff abgetrennt und mit Benzol und anschließend mit Wässer gewaschen, bis im wäßrigen Filtrat keine Chlorionen mehr nachgewiesen werden konnten. Der feste Stoff wurde bei 100⁰C getrocknet, wobei man 57 g (78,6%, auf den als Ausgangsmaterial verwendeten Malonsäureester bezogen) 4 - Hydroxy - 6,7 - diisobutoxy - chinoline 3-carbonsäureäthylester erhielt; F. 288 bis 291°C.

B ei spiel 4

4-Hydroxy-6,7-diisobutoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester

41 g (0,10 Mol) 3,4-Diisobutoxyanilinomethylenmalonsäurediäthylester wurden mit 343 g (2,24 Mol) Phosphoroxychlorid 2 Stunden auf einem Dampfbad auf 97,5 bis 99° C erwärmt, überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde durch Destillation entfernt.

Dem Rückstand wurden 100 ml Xylol, 53 g Eisessig und 56 g wasserfreies Natriumacetat hinzugefügt und das Gemisch 4 Stunden bei 120 bis 123° C im rückfließenden Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurden 225 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch bis zur Lösung der wasserlöslichen Bestandteile gerührt. Der unlösliche Feststoff wurde abgetrennt, mit Xylol und anschließend mit Wasser gewaschen und das Produkt bei 100⁰C getrocknet, wobei man 32 g (86,7 %) 4 - Hydroxy - 6,7 - diisobutoxy - chinolin - 3 - carbonsäureäthylester erhielt; F. 288 bis 291°C.

Beispiel 5

4-Hydroxy-6,7-diisopropoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester

Man verfuhr nach dem Verfahren von Beispiel 4: 200 g (0,570 Mol) 3,4-Diisopropoxyanilinomethylenmalonsäuredimethylester wurden mit 1675 g Phosphoroxychlorid umgesetzt. Nach Entfernung des überschüssigen Phosphoroxychlorids blieben 308 g Reaktionsprodukt zurück. 52,5 g dieses Rückstandes wurden nach dem Verfahren von Beispiel 4 mit 53 g Essigsäure und 56 g wasserfreiem Natriumacetat in

100ml Xylol 4Stunden bei 123 bis 126°C zur Reaktion gebracht. *

4 - Hydroxy - 6,7 - diisopropoxy - chinolin - 3 - carbonsäuremethylester wurde wie im Beispiel 4 isoliert, wobei man 26,5 g (83,7%) erhielt; F. 253 bis 256°C.

Beispiele

4-Hydroxy-6,7-diisobutoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester

407 g (1,0 Mol) 3,4-Diisobutoxyanilinomethylenmalonsäurediäthylester wurden auf einem Dampfbad 2 Stunden mit 306 g (2,0 Mol) Phosphoroxychlorid auf 97 bis 101⁰C erwärmt. Anschließend wurde das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert.

Der Rückstand wog 658 g. 130 g dieses Rückstandes wurden mit 964 g Eisessig, worin 94,5 g Kaliumcarbonat und 73,5 g Essigsäureanhydrid gelöst waren, V₂ Stunde bei 120 bis 125° C im rückfließenden Sieden gehalten. Die anorganischen Salze wurden von der heißen Flüssigkeit abgetrennt und mit 500 ml bis 11 Essigsäure bei 115 bis 118° C gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und durch Destillation unter vermindertem Druck auf 700 g eingeengt. Hierauf ließ man die Lösung bei 16 bis 20⁰C kristallisieren. Das ausgefallene Produkt wurde abgetrennt und mit kalter Essigsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, bis das wäßrige Filtrat frei von Chlorionen war. Das Produkt wurde bei 100⁰C getrocknet, wobei man 48,5 g (68%) 4-Hydroxy-6,7 - diisobutoxy - chinolin - 3 - carbonsäureäthylester erhielt; F. 288 bis 291°C.

Beispiel 7

4-Hydroxy-6,7-diisobutoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester

20,7 g (0,05 Mol) 3,4-Diisobutoxyanilinomethylenmalonsäurediäthylester wurden mit 15,3 g (0,10 Mol) Phosphoroxychlorid 2 Stunden auf einem Dampfbad auf 93 bis 95° C erwärmt, anschließend wurde überschüssiges Phosphoroxychlorid abdestilliert.

Dem sauren Reaktionsgemisch wurden 100 ml Äthanol und 0,95 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch 9 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt. Hierauf wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 85 ml einer gesättigten Natriumhydroxidlösung in Äthanol auf einen pH-Wert von 5 bis 6 neutralisiert. Der entstandene feste Stoff wurde abfiltriert und mit heißem Äthanol und anschließend mit Wasser gewaschen, bis keine Chloridionen mehr nachgewiesen werden konnten. Der feste Stoff wurde bei 100⁰C getrocknet, wobei man 13,92 g (77,2%) 4-Hydroxy-6,7 - diisobutoxy - chinolin - 3 - carbonsäureäthylester erhielt; F. 288 bis 291°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-6,7 - dialkoxychinolin - 3 - carbonsäureestern der allgemeinen Formel

Diese Ester erweisen sich als wertvolle Mittel zur Bekämpfung von Coccidiose bei Geflügel, wenn sie dem Geflügelfutter in einer Menge von etwa 0,006 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent beigemengt werden.

Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man.eine Verbindung der allgemeinen Formel