Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten, die gegen Coccidien wirksam sind.
Im Hauptpatent wird ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der Formel
EMI1.1
bzw. der Formel
EMI1.2
worin Rl einen Alkylrest mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen durch einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen oder mehrere Nitroreste substituiert ist, und R2 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder von im Chinolinkern einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkoxyreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome tragenden Derivaten davon beansprucht;
das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
bzw. der Formel
EMI1.4
worin der Benzolring gegebenenfalls einen oder mehrere der oben genannten zusätzlichen Substituenten trägt, cyclisiert.
Es wurde nun gefunden, dass diese Cyclisierung dadurch bewirkt werden kann, dass man das Ausgangsmaterial mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt und allenfalls nicht hydrolysiertes intermediär gebildetes 3-Carbalkoxy-4-halogen -7-alkoxy- bzw. -aralkoxy-chinolin hydrolysiert.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Chinolinderivaten der Formel
EMI1.5
worin R1 einen Alkylrest mit 12 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Alkyl- oder Nitrogruppen substituierten Aralkylrest und R2 einen Alkylrest darstellen und der Benzolring des Chinolinkerns gegebenenfalls einen zusätz- lichen aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkenyl- und Allcoxy- resten gewählten Substituenten tragen kann, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anil der Formel
EMI1.6
worin der Benzolkern in der oben angedeuteten Weise weiter substituiert sein kann,
mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt und allenfalls nicht hydrolysiertes intermediär gebildetes 3 -Carbalkoxy-4-halogen--7-alkoxy- bzw. -araUcoxychinolin hydrolysiert.
Als Phosphoroxyhalogenid kommt z.B. Phosphoroxychlorid in Betracht.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werden. Das isolierbare Reaktionsprodukt aus dem obigen Anil und einem Phosphoroxyhalogenid kann je nach dem angewandten Verhältnis von Anil zu Phosphoroxyhalogenid entweder ein 4-Hydroxychinolinderivat oder ein 4-Halogenchinolinderivat sein. Werden also annähernd äquimolare Mengen Anil und Phosphoroxyhalogenid verwendet, so kann das 4-Hydroxychinolinderivat isoliert werden. Wird die Reaktion mit einem Überschuss des Phosphoroxyhalogenids durchgeführt, indem z.B. zwei bis zehn Mol Phosphoroxyhalogenid pro Mol Anil verwendet werden, so kann das 4 Halogenchinolinderivat isoliert und danach zum entsprechenden 4-Hydroxychinolinderivat hydrolysiert werden.
Die Hydrolyse kann zweclunässig unter sauren oder basischen Bedingungen, z.B. mit einer Mischung aus Essigsäure und Natriumacetat oder mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung oder mit einer verdünnten Salzsäurelösung, durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Hydrolyse in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z.B.
Xylol, Äthanol oder Methanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt.
Die Hydrolyse des als Zwischenprodukt anfallenden 4 Halogenchinolins kann nach Isolierung des Zwischenprodukts durchgeführt werden, oder das rohe Produkt, das durch Abdampfen des überschüssigen Phosphoroxyhalogenids erhalten wird, kann direkt der Hydrolyse unterworfen werden. Im letzteren Fall ist die Zugabe eines besonderen Hydrolysie- rungsmittels nicht unbedingt notwendig, weil das rohe 4-Halo- genchinolin meistens genügend Halogenwasserstoff enthält, um die Hydrolyse zu bewirken. Somit genügt es in der Regel, das rohe 4-Halogenchinolin in einem Lösungsmittel zu erhitzen, um die Hydrolyse hervorzurufen.
Stellt R1 einen Alkylrest mit 12 bis 14 C-Atomen dar, so kann dieser z.B. der n-Dodecyl- oder n-Tetradecylrest sein.
Stellt R1 einen Aralkylrest dar, so kann dieser z.B. ein solcher mit höchstens 9 C-Atomen sein, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Chloratome, einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 3 C-Atomen, z.B. Methylreste, oder eine oder mehrere Nitrogruppen substituiert ist.
Wenn R1 einen Aralkylrest darstellt, kann dieser also z.B. der Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 4-Nitrobenzyl- oder 3-Phenylpropylrest sein.
R2 kann z.B. ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 4 C-Atomen, z.B. der Methyl-, Äthyl-, n Propyl- oder Isopropylrest, sein.
Die zusätzlichen Substituenten, die am Chinolinkern vorhanden sein können, können z.B. aus Alkylresten mit höchstens 10 C-Atomen, Alkenyl- und Alkoxyresten mit höchstens 6 C-Atomen und Halogenatomen gewählt sein. Als spezifische Beispiele von gegebenenfalls am Chinolinkern zusätzlich vorhandenen Substituenten seien z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Allyl-, a-Methylallyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder Chlorsubstituenten erwähnt. Vorzugsweise befinden sich diese Substituenten in der 6-Stellung des Chinolinkerns.
Als spezifische Beispiele von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen seien folgende erwähnt: 7-Benzyloxy-4 -hydroxy-6-n-propoxychinolin-3 -carbonsäureäthylester, 7 -Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäureme- thylester, 4-Hydroxy-7-(4-methylbenzyloxy)-chinolin-3-carbonsäuremethylester, 7-(4-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n -propylchinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-7-(4-nitrobenzyloxy)-chinolin.3 -carbonsäure- methylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäure- methylester, 6-n-Propyl-7-n-dodecyloxy-4-hydroxychinolin-3 - -carbonsäuremethylester,
7-Benzyloxy-6-isobutoxy-4-hydroxychinolin-3-carbonsäureäthylester und 7-Benzyloxy-6-isobutoxy-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäuremethylester.
In den folgenden Beispielen sind die angegebenen Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 4,2 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-propoxy -anilinomethylenmalonsäurediäthylester und 34 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden lang auf 100"C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abgedampft, und eine Mischung aus 8,6 Teilen Xylol, 5,3 Teilen Eisessig und 5,6 Teilen geschmolzenen Natriumacetats wird zum Verdampfungsrückstand zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wird 4,25 Stunden lang unter Rückfluss auf 122 bis 1300C erhitzt und dann abgekühlt. Danach werden 22,5 Teile Wasser hinzugegeben, worauf die Mischung geschüttelt wird. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Xylol und dann mit Wasser gewaschen, bei 1000C getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
So erhält man 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n -propoxy-chinolin-3 -carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 277 bis 280"C.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 2,8 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-butyl -anilinomethylenmalonsäuredimethylester und 10 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden lang auf 100"C erhitzt. Dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid abgedampft und der Verdampfungsruckstand mit einer Mischung aus 10 Teilen Xylol, 5 Teilen Eisessig und 5 Teilen wasserfreien Natriumacetats versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt und dann abgekühlt. Danach werden 20 Teile Wasser hinzugegeben, und die resultierende Mischung wird geschüttelt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Xylol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 287 bis 288"C.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 4,2 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-propoxy -anilinomethylenmalonsäurediäthylester und 34 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden lang auf J000C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer Mischung aus 20 Teilen absoluten Äthanols und 0,1 Teil konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert, mit Wasser gewa schen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxy- -chinolin-3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 280"C.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei aber anstelle von 0,1 Teil konzentrierter Salzsäure 0,1 Teil Wasser verwendet wird. So erhält man 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxy -chinolin-3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 279 bis 281"C.
Die obigen Verfahrensweisen werden wiederholt, wobei aber anstelle von 3-Benzyloxy-4-n-propoxy-anilinomethylenmalonsäurediäthylester das entsprechende Anil verwendet wird, so dass die folgenden Verbindungen erhalten werden: 4-Hydroxy-7-(4-methylbenzyloxy).chinolin.3.carbonsäureme.
thylester vom Schmelzpunkt 254"C, 7-(4-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin.3 -carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 2950C, 7-(2,4-Dichlorbenzyloxy) -4-hydroxy-6-n-propylchinolin.3 -carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 2990C, 4-Hydroxy-7-(4-nitrobenzyloxy)-chinolin-3 -carbonsäureme- thylester vom Schmelzpunkt 3000C, 7-Benzyloxy-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 273"C, 6-n-Propyl-7-n-dodecyloxy-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäure- methylester vom Schmelzpunkt 2560 C, 7-Benzyloxy.6-isobutoxy-4-hydroxychinolin.3 -carbonsäure- äthylester vom
Schmelzpunkt 287"C und 7-Benzyloxy-6-isobutoxy-4-hydroxychinolin.3-carbonsäure- methylester vom Schmelzpunkt 290"C.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 4,2 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-propoxyanilinomethylenmalonsäurediäthylester und 34 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden lang auf 100"C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand auf Eis gegossen. Die resultierende Mischung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert, und das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80"C) umkristallisiert. So erhält man 7-Benzyloxy-4-chlor-6-n-propoxychinolin-3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 119 bis 1200C. 4 Teile dieser Chlorverbindung werden zu einer Mischung aus 8,6 Teilen Xylol, 5,3 Teilen Eisessig und 5,6 Teilen geschmolzenen Natriumacetats zugegeben.
Die Mischung wird 4,25 Stunden lang unter Rückfluss auf 122 bis 1300C erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 22,5 Teile Wasser hinzugegeben, und die resultierende Mischung wird geschüttelt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Xylol und dann mit Wasser gewaschen, bei 100"C getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 7-Benzyloxy-4 -hydroxy-6-n-propoxy-chinolin-3 -carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 277 bis 280"C.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 50 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-butyl-anilinomethylenmalonsäuredimethylester, 95 Teilen Phosphoroxychlorid und 80 Teilen trockenen Toluols wird 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Toluol und das überschüssige Phosphoroxychlorid werden dann abgedampft, und 180 Teile Methanol werden zum Verdampfungsrückstand zugesetzt. Die Mischung wird 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann auf 0 C gekühlt. Die dabei ausgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und danach bei 600C getrocknet. So erhält man 7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hy- droxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 287 bis 288"C.
Beispiel 6
Eine Mischung aus 4 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-butyl-anilinomethylenmalonsäuredimethylester und 20 Teilen Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit 30 Teilen Methanol und 2 Teilen einer 2n Natriumhydroxydlösung 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, worauf die Festsubstanz aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. So erhält man 7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3 -car- bonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 287 bis 288"C.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 5,0 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-propoxy -anilinomethylenmalonsäurediäthylester u. 1,79 Teilen Phosphoroxychlorid wird 1,25 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 25 Teilen Benzol verdünnt und auf 50 Teile Eis gegossen. Nachdem das Eis und das Benzol flüssig geworden sind, wird die Mischung mit einer 30%igen Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Das Dreiphasensystem aus Benzol, Wasser und Festsubstanz wird filtriert und die Festsubstanz mit Benzol und heissem Äthanol gewaschen.
Die Festsubstanz wird bei 100"C getrocknet und aus Dimethylformamid kristallisiert. So erhält man 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 2800 C.