CH639391A5

CH639391A5 - Cheliertes 1,8-naphthyridinderivat, verfahren zu seiner herstellung und verwendung dieses 1,8-naphthyridinderivates.

Info

Publication number: CH639391A5
Application number: CH1314078A
Authority: CH
Inventors: Nanao Watanabe; Haruhito Akimoto
Original assignee: Koei Chemical Co
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1983-11-15
Also published as: JPS6011913B2; IT7830941A0; GB2011395A; IT1101647B; DE2855279C2; GB2011395B; JPS5492992A; US4182880A; DE2855279A1

Description

Die Erfindung betrifft neue chelierte 1,8-Naphthyridinde-rivate und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 45 1,8-Naphthyridinderivateund von 1,8-Naphthyridinderi-vaten. Insbesondere betrifft die Erfindung chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I):

50

[I]

worin X und Y unabhängig voneinander einen niederen 65 Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate (I) und von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der nachstehenden allgemeinen Formel (III):

3

639391

COOH

worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, aus Verbindungen (als den Ausgangsstoffen) mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II):

X^^N'

„/COOR "COOR

~N' I

Y

-CH

worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist.

[III] Die 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel

5 (III) sind Stoffe, die als pharmazeutische Verbindungen verwendbar sind. Insbesondere ist eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), worin X ein Methylrest ist und Y ein Äthylrest ist, ein vorteilhafter antibakterieller Stoff und wurde in Japanese Pharmacopoeia als Nalidixsäure (nali-io dixic acid) beschrieben.

Es sind verschiedene Methoden zur Herstellung von Nalidixsäure bekannt, d.h. von l-Äthylk-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

15

[II] Die US-PS 3 590 036 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Nalidixsäure, wobei man eine Verbindung (A) mit Äthyljodid äthyliert und die entstandene Verbindung (B) hydrolysiert, wie das folgende Schema zeigt:

OH

CH

AJ

C00C2HS C2HSI

N N (A)

~7>

ch^HK ^N-

COOC2H5

0

(B)

c2H5

I120

I

C2H5

Gemäss dieser Methode beträgt jedoch die Ausbeute der Verbindung (B) nur 27 Mol-%, wie in Beispiel 16 der US-PS 3 590 036 beschrieben ist.

Die US-PS 3 590 036 beschreibt ferner eine Herstellungsmethode für Nalidixsäure, wobei man eine Verbindung (C) mit Äthyljodid oder Diäthylsulfat äthyliert, wie im nachste-45 henden Schema gezeigt:

COOH

C2H,.I or

2S04

Äthylierung

COOH

Wenn man die Äthylierng mit dem teuren Äthyljodid 60 durchführt, und sogar wenn man das teuere Äthyljodid im grossen Überschuss verwendet, z.B. die 3,1-fache Menge der stöchiometrischen Menge, beträgt die Ausbeute an Nalidixsäure 56 Mol-%. Selbst wenn man die Reaktion unter übertriebenen Bedingungen (in an excessive manner) durchführt, 65 wenn man z.B. die Reaktion sogar 5 Tage lang unter Rück-fiusskochen unter Verwendung eines grossen Überschusses an Äthyljodid durchführt (d.h. der 6,1 -fachen Menge der stöchiometrischen Menge), beträgt die Ausbeute maximal 66 Mol-%. Wenn man die Äthylierung mit Diäthylsulfat durchführt, ist nicht nur die Methode wegen der Giftigkeit des Äthylierungsmittels gefährlich, sondern beträgt auch die Ausbeute maximal 48 Mol-%.

Die US-PS 3 813 406 beschreibt eine Methode, wobei man Nalidixsäure direkt durch Ringschlusskondensation in Gegenwart von Polyphosphorsäure einer Verbindung mit der nachstehenden Formel herstellt:

639391

4

^1

CHJ^N'

COOC^H,. fpCOOC?H

.CH

2 5

Y

KH5

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass sich beim Erhitzen der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex chelierte 1,8-Naphthyridinderivate bilden.

Die Erfindung betrifft chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I):

[I]

worin X und Y unabhängig voneinander einen niedrigen Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I), wobei man eine Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II):

COOR

[113

worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist, einer Ringschlusskondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der nachstehenden allgemeinen Formel (III):

COOH

[III]

worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, wobei man die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) mit Wasser und/oder einem Alkohol behandelt.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man chelierte 1,8-Naphthyridinderivate (I), die neue Verbindungen sind, und 1,8-Naphthyridinderivate (III) leicht in hohen Ausbeuten her.

Als Ausgangsstoff verwendet man Verbindungen mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II):

1-

£

-COOR "COOR

[II]

worin X, Y und R unabhängig voneinander jeweils ein nied-10 riger Alkylrest sind, insbesondere ein'Methylrest, Äthylrest oder Propylrest. Diese Malonatverbindungen unterwirft man einer Ringschlusskondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex und erhält chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der nachstehenden ls allgemeinen Formel (I):

20

25

30

[I]

40

50

55

60

65

worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

Die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen und vorteilhafte Zwischenprodukte für 1,8-Naphthyridinderivate.

Die Ringschlusskondensation führt man mit Vorteil aus, indem man eine Mischung der Malonatverbindung der allgemeinen Formel (II) und von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei 180 bis 250°C, vorzugsweise 200 bis 240°C, 1 bis 60 min, vorzugsweise 4 bis 40 min lang hält. Wenn man die Ringschlusskondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt, kann man das Mischen der Rohstoffe und des Lösungsmittels auf verschiedene Weise durchführen. Beispielsweise kann man eine Methode anwenden, bei welcher man die Malonatverbindung und ein Lösungsmittel mischt und nach Erwärmen der Mischung auf die vorgeschriebene Temperatur Bortrifluorid einbläst oder einen Bortrifluoridkomplex zu der Mischung zugibt; oder man kann eine Methode anwenden, bei welcher man die Malonatverbindung, einen Bortrifluoridkomplex und ein Lösungsmittel bei Raumtemperatur mischt und die Mischung tropfenweise zu einem Lösungsmittel zugibt, das getrennt davon auf die vorgeschriebene Temperatur erwärmt wurde.

Als Bortrifluoridkomplex kann man beliebige Komplexe von Bortrifluorid verwenden, beispielsweise Ätherkomplexe, z.B. Komplexe cyclischer Äther oder Dialkylätherkomplexe, oder Ketonkomplexe. Typische Beispiele für den Bortrifluoridkomplex, den man erfindungsgemäss verwenden kann, sindTetrahydrofuran-, Dibutyläther-, Diäthyiäther-und Acetonkomplexe von Bortrifluorid. Diese Komplexe kann man einzeln oder als ihre Mischung verwenden. Die Menge des Bortrifluorids und/oder eines Bortrifluoridkomplexes beträgt im allgemeinen 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Malonatverbindung mit der allgemeinen Formel (II).

Man kann zweckmässig beliebige organische Lösungsmittel verwenden, die stabil sind und einen Siedepunkt haben, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C aufrechtzuerhalten, beispielsweise Diarylverbin-

5

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düngen, z.B. Diphenyl- und Diarylätherverbindungen, beispielsweise Diphenyläther. Diphenyläther und eine Mischung von Diphenyläther und Diphenyl werden bevorzugt, weil sie leicht erhältlich sind. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels ist nicht begrenzt, aber vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit des Betriebes, ist es wünschenswert, das Lösungsmittel in einer Menge von nicht mehr als 15 Gewichtsteilen zu verwenden, bezogen auf einen Gewichtsteil der Malonatverbindung.

Erfindungsgemäss kann man 1,8-Naphthyridinderivate der nachstehenden allgemeinen Formel (III) erhalten:

COOH

[III]

worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, indem man die erhaltenen chelierten 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I) mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart einer alkalischen Verbindung oder einer Säure, behandelt. Wenn man die Ringschlusskondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt hat, kann man die erhaltene Mischung aus der Kondensationsreaktion der Behandlung so unterwerfen, wie sie ist, oder man kann die chelierten 1,8-Naphthyridinderi-vate zuerst aus der Mischung der Kondensationsreaktion isolieren und danach der Behandlung unterwerfen.

Alkohole, wie z.B. Methanol und Äthanol, verwendet man für die Behandlung gemäss der Erfindung.

Wenn man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung durchführt, kann man beliebige alkalische Verbindungen verwenden, und üblicherweise verwendet man Alkalimetallhy-droxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, die leicht erhältlich sind. Die zu verwendende Menge der alkalischen Verbindung ist nicht begrenzt. Wenn man beispielsweise die Kondensation unter Verwendung von 1 Mol Malonatverbindung durchführt und danach das erhaltene chelierte 1,8-Naphthyridinderivat mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 Gew.-%) behandelt, ist es von einem betrieblichen Gesichtspunkt aus vorteilhaft, 1 bis 81 der wässerigen Lösung von Natriumhydroxid zu verwenden. Die Alkalibehandlung führt man bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durch. Weil die Behandlungszeit verkürzt wird, führt man die Alkalibehandlung vorzugsweise unter Erwärmen durch, üblicherweise bei einer Temperatur von nicht weniger als 30°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 100°C. Nach Beendigung der Alkalibehandlung erhält man die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (III) durch Neutralisieren mit einer Säure. Wie sich aus dem vorstehenden klar ergibt, bedeutet die Alkalibehandlung nicht nur die Behandlung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung, sondern auch die Säureneutralisation der Alkalisalze der 1,8-Naphthyridinderivate.

Ausser der Alkalibehandlung, wodurch man das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute isolieren kann, ist es ferner möglich, die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer Säure durchzuführen. Die für diesen Zweck verwendeten Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure. Die Säurebehandlung führt man bei einer Temperatur von nicht weniger als Raumtemperatur durch, vorzugsweise bei 80 bis 100°C. Nach Beendigung der Säurebehandlung lässt man die erhaltene Mischung danach stehen oder kühlt sie, gibt gegebenenfalls eine grosse Menge Wasser zu und erhält die kri-5 stallinen 1,8-Naphthyridinderivate.

Die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate kann man ferner behandeln, indem man nur Wasser und/oder einen Alkohol ebenso gut wie die Alkalibehandlung und die Säurebehandlung anwendet. In diesem Fall ist es vorteilhaft, die chelierte io Verbindung aus der Mischung der Kondensationsreaktion zu isolieren und danach der Behandlung zu unterwerfen. Die Behandlung führt man durch, indem man eine Mischung der chelierten Verbindung mit Wasser und/oder einem Alkohol rückflusskocht, danach die Mischung stehen lässt oder ls abkühlt, und die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate erhält, indem man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert.

Die demgemäss erhaltenen 1,8-Naphthyridinderivate sind von relativ grosser Reinheit, und man kann sie durch übliches Umkristallisieren reinigen und ein Produkt hoher 20 Qualität erhalten.

Die 1,8-Naphthyridinderivate kann man in hoher Ausbeute und in einem hohen Gütegrad bzw. mit einem grossen Wirkungsgrad (high efficiency) gemäss dem erfindungsge-mässen Verfahren herstellen, das industriell vorteilhaft ist. 25 Die Erfindung betrifft also 1,8-NaphthyridinVerbindungen und ein Verfahren zur Herstellung chelierter 1,8-Naphthyridinderivate und von 1,8-Naphthyridinderi-vaten, die pharmazeutisch verwendbare Verbindungen sind. Chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen 30 Formel (I):

b4

35

Ö

r

40

0

[I]

worin X und Y unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten, stellt man her, indem man eine Verbin-45 dung mit der allgemeinen Formel (II):

50

■N"

-N'

1

^COOR jpCOOR

-CH

[II]

55 worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist, einer Ringschlusskondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft; 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (III):

6° 0

COOH

[III]

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worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, stellt man her, indem man die chelierten 1,8-Naphthyridinde-rivate mit Wasser und/oder einem Alkohol behandelt. Die gewünschten Produkte kann man leicht in hohen Ausbeuten erhalten. Die chelierten Verbindungen sind neue Verbindungen.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Bei Raumtemperatur mischte man 50,19 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 25 g eines Wärmemediums (heat medium) («Dowtherm A» von Dow Chemical Co.) und 25 g Bortrifluorid/Tetrahydro-furan-Komplex. Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von 32 min zu 400 g des genannten Wärmemediums und erwärmte unter Rühren auf ca. 230°C. Niedrigsiedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, zog man aus dem Reaktionssystem ab. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei etwa 230°C 5 min lang und kühlte danach auf Raumtemperatur. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petrol-äther und erhielt 43,39 g 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo-l ,8-naph-thyridin-3-carbonsäure-BF2-Chelat. Die Ausbeute betrug 94,4 Mol-%.

Die Ergebnisse der Elementaranalyse, der Schmelzpunkt, die Ergebnisse der Massenspektrometrie- und der NMR-Analyse waren folgerndermassen:

Elementaranalyse:

Ber. für CijHnNiCbBFs:

C 51,47%, H 3,96%, N 10,00%, B 3,86%, F 13,57%

Gef.: C 51,08%, H 4,09%, N 10,26%, B 4,04%, F 12,9%.

Schmelzpunkt: 270 bis 272°C (Zersetzung). Massenspektrometrie: Messbedingungen: 20°C, 130 V Stammpeak (parent peak): 280 NMR-Analyse:

Messbedingungen: Frequenz: 60 MHz; Lösungsmittel: DMSO-d6; interner Standard: TMS

Chemische Verschiebung: delta = 1,87 Triplett, 3H)

3,14(Singulett,3H) 5,21 (Quartett, 2H) 8,20 (Dublett, 1H) 9,11 (Dublette, 1H) 10,00 (Singulett, 1H) ppm

Beispiel 2

Bei Raumtemperatur mischte man 10,1 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortri-fluorid/Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g einer Mischung von Diphenyläther und Diphenyl (2,4:1 auf Gewichtsbasis). Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von 25 min zu 75 g einer Mischung von Diphenyläther und Diphenyl (2,4:1 auf Gewichtsbasis), rührte und hielt bei 228 bis 231 °C, während man die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei 228 bis 231°C 5 min lang, und kühlte danach ab. Zu der Reaktionsmischung gab man 200 g einer wässerigen Lösung von Natrimhydroxid (10%), und führte die Alkalibehandlung auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren durch. Nach dem Abkühlen machte man die wässerige Schicht durch Zugabe von Essigsäure sauer, filtrierte den Niederschlag ab, trocknete ihn und erhielt 6,6 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem

Rohprodukt betrug 91,5 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 18 g Dimethylformamid um und erhielt 6,54 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-car-bonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 85,4 Mol-%. Der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrug 228 bis 230°C und eine Mischung des Reinproduktes mit reiner Nalidixsäure zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung. Auch das IR-Absorptionsspektrum stimmte mit dem der authentischen Nalidixsäure überein.

Beispiel 3

Zu 80 g Diphenyläther gab man 10,14 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyI-2-pyridyl)-aminomethyIenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 242°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 6,5 g Bortrifluorid/Dibutyläther-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen Temperatur 6 min lang, während man die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 7,18 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 93,4 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,93 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 77,1 Mol-%.

Beispiel 4

Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl-N-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex, hielt weiter das Ganze bei der gleichen Temperatur 6 min lang, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,5 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 87,9 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,3 g gereinigte 1,7-Dimethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinporodukt betrug 71,7 Mol-%.

Beispiel 5

Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,8 g Diäthyl-N-n-propyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 88,9 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,5 g gereinigte l-n-Propyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute und der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrugen 73,0 Mol-% bzw. 208 bis 209°C.

Beispiel 6

Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-äthyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf

6

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

639 391

gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,6 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 86,7 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,4 g 1,7-Diäthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute und der 5 Schmelzpunkt des Reinproduktes betrug 71,0 Mol-% bzw. 173 bis 174°C.

Beispiel 7

Zu 80 g einer Mischung aus Diphenyläther und Diphenyl 10 (3:1 auf Gewichtsbasis) gab man 9,74 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 222 bis 243°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 6,5 g Bortrifluorid/Diäthyläther-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, is während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reak tion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,46 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 20 87,5 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,62 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 76,1 Mol-%.

25

Beispiel 8

Die Methode von Beispiel 1 wiederholte man, und man gab 10 g des erhaltenen Produktes aus der Ringschlusskondensation, d.h. l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-BFn-Chelat, zu 100 ml einer wässerigen Lösung 30 von Schwefelsäure (5%) und behandelte auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man ab, filtrierte den Niederschlag ab, trocknete und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 76,4 Mol-%. Das Rohprodukt kristalli- 35 sierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,69 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-car-bonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betrug 64,9 Mol-%.

40

Beispiel 9

Bei Raumtemperatur mischte man 9,91 g Diäthyl-N-äthyl-

N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortri-fluorid/Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther und gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 min zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bis 235°C, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 min und kühlte danach ab. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petrol-äther, trocknete und erhielt 8,23 g eines rohen Chelatpro-duktes. Das rohe Chelatprodukt gab man zu 200 ml Wasser und behandelte auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man danach ab, filtrierte den erhaltenen Feststoff ab, trocknete und erhielt 6,44 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 85,7 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,48 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyrtidin-3-carbonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betrug 72,9 Mol-%.

Beispiel 10

Bei Raumtemperatur mischte man 9,80 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortri-fluorid/Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther, gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 min zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bis 235°C, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 min. Die Reaktionsmischung kühlte man danach ab, filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit Petroläther, trocknete und erhielt 8,20 g eines rohen Chelatproduktes. Das rohe Chelatprodukt gab man danach zu 200 ml Methanol und Hess die Mischung unter Rückflusskochen 1 h unter Rühren reagieren. Nach dem Abkühlen filtrierte man den erhaltenen Niederschlag ab, trocknete und erhielt 5,13 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 69,0 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 12 g Dimethylformamid um und erhielt 4,38 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 58,9 Mol-%.

B

Claims

639 391

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat der Formel:

[I]

oder den Bortrifluoridkomplex in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bortrifluoridkomplex s einen Komplex mit einem cyclischen Äther, Dialkyläther oder Keton oder den Tetrahydrofurankomplex von Bortri-fluorid verwendet.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten io der Formel:

worin X und Y unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten.
2. Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat der Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet, durch C i -3-Alkylreste als niedrigen Alkylrest, vorzugsweise durch einen Methylrest als Rest X und einen Äthylrest als Rest Y.
3. Verfahren zur Herstellung neuer chelierter 1,8-Naph-thyridinderivate der in Anspruch 1 gegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

-COOR ^COOR

-CH

[II]

COOH

x n r

[iii]

20

worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, einer Ringschlusskondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlusskondensation bei einer Temperatur von 180 bis 250°C durchführt, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C zu halten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel eine Diarylverbin-dung, z.B. Diphenyl, eine Diarylätherverbindung, z.B. Diphenyläther, oder eine Mischung von Diphenyläther und Diphenyl verwendet.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlusskondensation derart durchführt, dass man das Bortrifluorid und/ oder den Bortrifluoridkomplex zu der erwärmten Mischung der Verbindung der Formel II und einem organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zugibt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C zu halten.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlusskondensation derart durchführt, dass man die Verbindung der Formel II, den Bortrifluoridkomplex und ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C zu halten, bei Raumtemperatur mischt und die Mischung zu einem getrennt davon erwärmten organischen Lösungsmittel zugibt, das einen Siedepunkt hat, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C zu halten.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bortrifluorid und/

worin X und Y unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat der Formel I mit Wasser 2s und/oder einem Alkohol behandelt.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol bei einer Temperatur von 80 bis 100°C durchführt.

3o 12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol Methanol oder Äthanol verwendet.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit 3s Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung oder einer Säure durchführt.

40