CH639391A5 - CHELIATED 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXIVATE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE OF THIS 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXITIVE. - Google Patents
CHELIATED 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXIVATE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE OF THIS 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXITIVE. Download PDFInfo
- Publication number
- CH639391A5 CH639391A5 CH1314078A CH1314078A CH639391A5 CH 639391 A5 CH639391 A5 CH 639391A5 CH 1314078 A CH1314078 A CH 1314078A CH 1314078 A CH1314078 A CH 1314078A CH 639391 A5 CH639391 A5 CH 639391A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- boron trifluoride
- formula
- compound
- mixture
- chelated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Die Erfindung betrifft neue chelierte 1,8-Naphthyridinde-rivate und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 45 1,8-Naphthyridinderivateund von 1,8-Naphthyridinderi-vaten. Insbesondere betrifft die Erfindung chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I): The invention relates to new chelated 1,8-naphthyridine derivatives and a process for the preparation of 45 1,8-naphthyridine chelated derivatives and 1,8-naphthyridine derivatives. In particular, the invention relates to chelated 1,8-naphthyridine derivatives having the following general formula (I):
50 50
[I] [I]
worin X und Y unabhängig voneinander einen niederen 65 Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate (I) und von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der nachstehenden allgemeinen Formel (III): wherein X and Y independently represent a lower alkyl radical, and a process for the preparation of the chelated 1,8-naphthyridine derivatives (I) and of 1,8-naphthyridine derivatives with the following general formula (III):
3 3rd
639391 639391
COOH COOH
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, aus Verbindungen (als den Ausgangsstoffen) mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II): wherein X and Y have the same meanings as above, from compounds (as the starting materials) with the following general formula (II):
X^^N' X ^^ N '
„/COOR "COOR "/ COOR" COOR
~N' I ~ N 'I
Y Y
-CH -CH
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist. wherein X and Y have the same meanings as above and R is a lower alkyl radical.
[III] Die 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel [III] The 1,8-naphthyridine derivatives with the general formula
5 (III) sind Stoffe, die als pharmazeutische Verbindungen verwendbar sind. Insbesondere ist eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), worin X ein Methylrest ist und Y ein Äthylrest ist, ein vorteilhafter antibakterieller Stoff und wurde in Japanese Pharmacopoeia als Nalidixsäure (nali-io dixic acid) beschrieben. 5 (III) are substances that can be used as pharmaceutical compounds. In particular, a compound having the general formula (III), wherein X is a methyl group and Y is an ethyl group, is an advantageous antibacterial agent and has been described in Japanese Pharmacopoeia as nali-io dixic acid.
Es sind verschiedene Methoden zur Herstellung von Nalidixsäure bekannt, d.h. von l-Äthylk-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Various methods of making nalidixic acid are known, i.e. from l-ethylk-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid.
15 15
[II] Die US-PS 3 590 036 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Nalidixsäure, wobei man eine Verbindung (A) mit Äthyljodid äthyliert und die entstandene Verbindung (B) hydrolysiert, wie das folgende Schema zeigt: [II] US Pat. No. 3,590,036 describes a process for the preparation of nalidixic acid, in which a compound (A) is ethylated with ethyl iodide and the resulting compound (B) is hydrolyzed, as the following scheme shows:
OH OH
CH CH
AJ AJ
C00C2HS C2HSI C00C2HS C2HSI
N N (A) N N (A)
~7> ~ 7>
ch^HK ^N- ch ^ HK ^ N-
COOC2H5 COOC2H5
0 0
(B) (B)
c2H5 c2H5
I120 I120
I I.
C2H5 C2H5
Gemäss dieser Methode beträgt jedoch die Ausbeute der Verbindung (B) nur 27 Mol-%, wie in Beispiel 16 der US-PS 3 590 036 beschrieben ist. According to this method, however, the yield of compound (B) is only 27 mol%, as described in Example 16 of US Pat. No. 3,590,036.
Die US-PS 3 590 036 beschreibt ferner eine Herstellungsmethode für Nalidixsäure, wobei man eine Verbindung (C) mit Äthyljodid oder Diäthylsulfat äthyliert, wie im nachste-45 henden Schema gezeigt: US Pat. No. 3,590,036 also describes a production method for nalidixic acid, where a compound (C) is ethylated with ethyl iodide or diethyl sulfate, as shown in the following scheme:
COOH COOH
C2H,.I or C2H, .I or
2S04 2S04
Äthylierung Ethylation
COOH COOH
Wenn man die Äthylierng mit dem teuren Äthyljodid 60 durchführt, und sogar wenn man das teuere Äthyljodid im grossen Überschuss verwendet, z.B. die 3,1-fache Menge der stöchiometrischen Menge, beträgt die Ausbeute an Nalidixsäure 56 Mol-%. Selbst wenn man die Reaktion unter übertriebenen Bedingungen (in an excessive manner) durchführt, 65 wenn man z.B. die Reaktion sogar 5 Tage lang unter Rück-fiusskochen unter Verwendung eines grossen Überschusses an Äthyljodid durchführt (d.h. der 6,1 -fachen Menge der stöchiometrischen Menge), beträgt die Ausbeute maximal 66 Mol-%. Wenn man die Äthylierung mit Diäthylsulfat durchführt, ist nicht nur die Methode wegen der Giftigkeit des Äthylierungsmittels gefährlich, sondern beträgt auch die Ausbeute maximal 48 Mol-%. If you do the ethylation with the expensive ethyl iodide 60, and even if you use the expensive ethyl iodide in large excess, e.g. 3.1 times the stoichiometric amount, the yield of nalidixic acid is 56 mol%. Even if the reaction is carried out under excessive conditions, 65 if e.g. even if the reaction is refluxed for 5 days using a large excess of ethyl iodide (i.e. 6.1 times the stoichiometric amount), the yield is a maximum of 66 mol%. If the ethylation is carried out with diethyl sulfate, not only is the method dangerous because of the toxicity of the ethylating agent, but also the yield is at most 48 mol%.
Die US-PS 3 813 406 beschreibt eine Methode, wobei man Nalidixsäure direkt durch Ringschlusskondensation in Gegenwart von Polyphosphorsäure einer Verbindung mit der nachstehenden Formel herstellt: US Pat. No. 3,813,406 describes a method in which nalidixic acid is prepared directly by ring-closing condensation in the presence of polyphosphoric acid of a compound having the following formula:
639391 639391
4 4th
^1 ^ 1
CHJ^N' CHJ ^ N '
COOC^H,. fpCOOC?H COOC ^ H ,. fpCOOC? H
.CH .CH
2 5 2 5
Y Y
KH5 KH5
Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass sich beim Erhitzen der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex chelierte 1,8-Naphthyridinderivate bilden. According to the invention, it was found that when the compounds of the general formula (II) are heated, chelated 1,8-naphthyridine derivatives form in the presence of boron trifluoride and / or a boron trifluoride complex.
Die Erfindung betrifft chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I): The invention relates to chelated 1,8-naphthyridine derivatives having the following general formula (I):
[I] [I]
worin X und Y unabhängig voneinander einen niedrigen Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I), wobei man eine Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II): wherein X and Y independently of one another represent a lower alkyl radical, and a process for the preparation of the chelated 1,8-naphthyridine derivatives having the general formula (I), wherein a compound having the following general formula (II):
COOR COOR
[113 [113
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist, einer Ringschlusskondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der nachstehenden allgemeinen Formel (III): wherein X and Y have the same meanings as above and R is a lower alkyl radical, a ring closure condensation in the presence of boron trifluoride and / or a boron trifluoride complex at elevated temperature. The invention further relates to a process for the preparation of 1,8-naphthyridine derivatives having the following general formula (III):
COOH COOH
[III] [III]
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, wobei man die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) mit Wasser und/oder einem Alkohol behandelt. wherein X and Y have the same meanings as above, the chelated 1,8-naphthyridine derivatives having the general formula (I) being treated with water and / or an alcohol.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man chelierte 1,8-Naphthyridinderivate (I), die neue Verbindungen sind, und 1,8-Naphthyridinderivate (III) leicht in hohen Ausbeuten her. According to the process of the invention, chelated 1,8-naphthyridine derivatives (I), which are new compounds, and 1,8-naphthyridine derivatives (III) are easily prepared in high yields.
Als Ausgangsstoff verwendet man Verbindungen mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II): Compounds with the following general formula (II) are used as starting material:
1- 1-
£ £
-COOR "COOR -COOR "COOR
[II] [II]
worin X, Y und R unabhängig voneinander jeweils ein nied-10 riger Alkylrest sind, insbesondere ein'Methylrest, Äthylrest oder Propylrest. Diese Malonatverbindungen unterwirft man einer Ringschlusskondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex und erhält chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der nachstehenden ls allgemeinen Formel (I): wherein X, Y and R are each independently a lower alkyl radical, in particular a methyl radical, ethyl radical or propyl radical. These malonate compounds are subjected to a ring-closing condensation in the presence of boron trifluoride and / or a boron trifluoride complex and chelated 1,8-naphthyridine derivatives are obtained with the following general formula (I):
20 20th
25 25th
30 30th
[I] [I]
40 40
50 50
55 55
60 60
65 65
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben. where X and Y have the same meanings as above.
Die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen und vorteilhafte Zwischenprodukte für 1,8-Naphthyridinderivate. The chelated 1,8-naphthyridine derivatives with the general formula (I) are new compounds and advantageous intermediates for 1,8-naphthyridine derivatives.
Die Ringschlusskondensation führt man mit Vorteil aus, indem man eine Mischung der Malonatverbindung der allgemeinen Formel (II) und von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei 180 bis 250°C, vorzugsweise 200 bis 240°C, 1 bis 60 min, vorzugsweise 4 bis 40 min lang hält. Wenn man die Ringschlusskondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt, kann man das Mischen der Rohstoffe und des Lösungsmittels auf verschiedene Weise durchführen. Beispielsweise kann man eine Methode anwenden, bei welcher man die Malonatverbindung und ein Lösungsmittel mischt und nach Erwärmen der Mischung auf die vorgeschriebene Temperatur Bortrifluorid einbläst oder einen Bortrifluoridkomplex zu der Mischung zugibt; oder man kann eine Methode anwenden, bei welcher man die Malonatverbindung, einen Bortrifluoridkomplex und ein Lösungsmittel bei Raumtemperatur mischt und die Mischung tropfenweise zu einem Lösungsmittel zugibt, das getrennt davon auf die vorgeschriebene Temperatur erwärmt wurde. The ring-closing condensation is advantageously carried out by mixing the malonate compound of the general formula (II) and boron trifluoride and / or a boron trifluoride complex, preferably in the presence of a solvent, at 180 to 250 ° C., preferably 200 to 240 ° C., 1 lasts up to 60 min, preferably 4 to 40 min. If the ring-closing condensation is carried out in the presence of a solvent, the raw materials and the solvent can be mixed in various ways. For example, a method can be used in which the malonate compound and a solvent are mixed and, after the mixture has been heated to the prescribed temperature, blowing in boron trifluoride or adding a boron trifluoride complex to the mixture; or a method can be used in which the malonate compound, a boron trifluoride complex and a solvent are mixed at room temperature and the mixture is added dropwise to a solvent which has been separately heated to the prescribed temperature.
Als Bortrifluoridkomplex kann man beliebige Komplexe von Bortrifluorid verwenden, beispielsweise Ätherkomplexe, z.B. Komplexe cyclischer Äther oder Dialkylätherkomplexe, oder Ketonkomplexe. Typische Beispiele für den Bortrifluoridkomplex, den man erfindungsgemäss verwenden kann, sindTetrahydrofuran-, Dibutyläther-, Diäthyiäther-und Acetonkomplexe von Bortrifluorid. Diese Komplexe kann man einzeln oder als ihre Mischung verwenden. Die Menge des Bortrifluorids und/oder eines Bortrifluoridkomplexes beträgt im allgemeinen 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Malonatverbindung mit der allgemeinen Formel (II). Any complex of boron trifluoride can be used as the boron trifluoride complex, for example ether complexes, e.g. Complex cyclic ether or dialkyl ether complexes, or ketone complexes. Typical examples of the boron trifluoride complex which can be used according to the invention are tetrahydrofuran, dibutyl ether, diethyl ether and acetone complexes of boron trifluoride. These complexes can be used individually or as a mixture. The amount of the boron trifluoride and / or a boron trifluoride complex is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per mol of the malonate compound having the general formula (II).
Man kann zweckmässig beliebige organische Lösungsmittel verwenden, die stabil sind und einen Siedepunkt haben, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C aufrechtzuerhalten, beispielsweise Diarylverbin- It is expedient to use any organic solvent which is stable and has a boiling point which is sufficient to maintain the reaction temperature at 180 to 250 ° C., for example diaryl compound
5 5
639391 639391
düngen, z.B. Diphenyl- und Diarylätherverbindungen, beispielsweise Diphenyläther. Diphenyläther und eine Mischung von Diphenyläther und Diphenyl werden bevorzugt, weil sie leicht erhältlich sind. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels ist nicht begrenzt, aber vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit des Betriebes, ist es wünschenswert, das Lösungsmittel in einer Menge von nicht mehr als 15 Gewichtsteilen zu verwenden, bezogen auf einen Gewichtsteil der Malonatverbindung. fertilize, e.g. Diphenyl and diaryl ether compounds, for example diphenyl ether. Diphenyl ether and a mixture of diphenyl ether and diphenyl are preferred because they are readily available. The amount of the solvent to be used is not limited, but from the viewpoint of the economy of the operation, it is desirable to use the solvent in an amount of not more than 15 parts by weight based on one part by weight of the malonate compound.
Erfindungsgemäss kann man 1,8-Naphthyridinderivate der nachstehenden allgemeinen Formel (III) erhalten: According to the invention, 1,8-naphthyridine derivatives of the following general formula (III) can be obtained:
COOH COOH
[III] [III]
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, indem man die erhaltenen chelierten 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I) mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart einer alkalischen Verbindung oder einer Säure, behandelt. Wenn man die Ringschlusskondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt hat, kann man die erhaltene Mischung aus der Kondensationsreaktion der Behandlung so unterwerfen, wie sie ist, oder man kann die chelierten 1,8-Naphthyridinderi-vate zuerst aus der Mischung der Kondensationsreaktion isolieren und danach der Behandlung unterwerfen. wherein X and Y have the same meanings as above, by treating the resulting chelated 1,8-naphthyridine derivatives of the general formula (I) with water or an alcohol, optionally in the presence of an alkaline compound or an acid. If the ring closure condensation has been carried out in the presence of a solvent, the mixture obtained from the condensation reaction can be subjected to the treatment as it is, or the chelated 1,8-naphthyridine derivatives can first be isolated from the mixture of the condensation reaction and then the Submit treatment.
Alkohole, wie z.B. Methanol und Äthanol, verwendet man für die Behandlung gemäss der Erfindung. Alcohols, e.g. Methanol and ethanol are used for the treatment according to the invention.
Wenn man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung durchführt, kann man beliebige alkalische Verbindungen verwenden, und üblicherweise verwendet man Alkalimetallhy-droxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, die leicht erhältlich sind. Die zu verwendende Menge der alkalischen Verbindung ist nicht begrenzt. Wenn man beispielsweise die Kondensation unter Verwendung von 1 Mol Malonatverbindung durchführt und danach das erhaltene chelierte 1,8-Naphthyridinderivat mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 Gew.-%) behandelt, ist es von einem betrieblichen Gesichtspunkt aus vorteilhaft, 1 bis 81 der wässerigen Lösung von Natriumhydroxid zu verwenden. Die Alkalibehandlung führt man bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durch. Weil die Behandlungszeit verkürzt wird, führt man die Alkalibehandlung vorzugsweise unter Erwärmen durch, üblicherweise bei einer Temperatur von nicht weniger als 30°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 100°C. Nach Beendigung der Alkalibehandlung erhält man die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (III) durch Neutralisieren mit einer Säure. Wie sich aus dem vorstehenden klar ergibt, bedeutet die Alkalibehandlung nicht nur die Behandlung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung, sondern auch die Säureneutralisation der Alkalisalze der 1,8-Naphthyridinderivate. If the treatment with water and / or an alcohol is carried out in the presence of an alkaline compound, any alkaline compounds can be used, and usually alkali metal hydroxides, e.g. Sodium or potassium hydroxide, which are readily available. The amount of the alkaline compound to be used is not limited. For example, if the condensation is carried out using 1 mol of malonate compound and then the chelated 1,8-naphthyridine derivative obtained is treated with an aqueous solution of sodium hydroxide (10% by weight), it is advantageous from an operational point of view to 1 to 81% to use aqueous solution of sodium hydroxide. The alkali treatment is carried out at room temperature or at an elevated temperature. Because the treatment time is shortened, the alkali treatment is preferably carried out with heating, usually at a temperature of not less than 30 ° C, preferably at a temperature of 80 to 100 ° C. After the alkali treatment has ended, the crystalline 1,8-naphthyridine derivatives of the general formula (III) are obtained by neutralization with an acid. As is clear from the above, the alkali treatment means not only the treatment of the chelated 1,8-naphthyridine derivatives with water and / or an alcohol in the presence of an alkaline compound, but also the acid neutralization of the alkali salts of the 1,8-naphthyridine derivatives.
Ausser der Alkalibehandlung, wodurch man das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute isolieren kann, ist es ferner möglich, die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer Säure durchzuführen. Die für diesen Zweck verwendeten Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure. Die Säurebehandlung führt man bei einer Temperatur von nicht weniger als Raumtemperatur durch, vorzugsweise bei 80 bis 100°C. Nach Beendigung der Säurebehandlung lässt man die erhaltene Mischung danach stehen oder kühlt sie, gibt gegebenenfalls eine grosse Menge Wasser zu und erhält die kri-5 stallinen 1,8-Naphthyridinderivate. In addition to the alkali treatment, whereby the desired product can be isolated in high yield, it is also possible to carry out the treatment with water and / or an alcohol in the presence of an acid. The acids used for this purpose are, for example, inorganic acids, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid. The acid treatment is carried out at a temperature of not less than room temperature, preferably at 80 to 100 ° C. After the acid treatment has ended, the mixture obtained is then left to stand or cooled, optionally a large amount of water is added and the crystalline 1,8-naphthyridine derivatives are obtained.
Die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate kann man ferner behandeln, indem man nur Wasser und/oder einen Alkohol ebenso gut wie die Alkalibehandlung und die Säurebehandlung anwendet. In diesem Fall ist es vorteilhaft, die chelierte io Verbindung aus der Mischung der Kondensationsreaktion zu isolieren und danach der Behandlung zu unterwerfen. Die Behandlung führt man durch, indem man eine Mischung der chelierten Verbindung mit Wasser und/oder einem Alkohol rückflusskocht, danach die Mischung stehen lässt oder ls abkühlt, und die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate erhält, indem man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert. The chelated 1,8-naphthyridine derivatives can also be treated by using only water and / or an alcohol as well as the alkali treatment and the acid treatment. In this case, it is advantageous to isolate the chelated io compound from the mixture of the condensation reaction and then to subject it to the treatment. The treatment is carried out by refluxing a mixture of the chelated compound with water and / or an alcohol, then allowing the mixture to stand or cooling it, and obtaining the crystalline 1,8-naphthyridine derivatives by filtering off the precipitate obtained.
Die demgemäss erhaltenen 1,8-Naphthyridinderivate sind von relativ grosser Reinheit, und man kann sie durch übliches Umkristallisieren reinigen und ein Produkt hoher 20 Qualität erhalten. The 1,8-naphthyridine derivatives thus obtained are of relatively high purity and can be purified by conventional recrystallization and a high quality product can be obtained.
Die 1,8-Naphthyridinderivate kann man in hoher Ausbeute und in einem hohen Gütegrad bzw. mit einem grossen Wirkungsgrad (high efficiency) gemäss dem erfindungsge-mässen Verfahren herstellen, das industriell vorteilhaft ist. 25 Die Erfindung betrifft also 1,8-NaphthyridinVerbindungen und ein Verfahren zur Herstellung chelierter 1,8-Naphthyridinderivate und von 1,8-Naphthyridinderi-vaten, die pharmazeutisch verwendbare Verbindungen sind. Chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen 30 Formel (I): The 1,8-naphthyridine derivatives can be produced in high yield and in a high quality or with a high degree of efficiency (high efficiency) according to the process according to the invention, which is industrially advantageous. The invention thus relates to 1,8-naphthyridine compounds and a process for the preparation of chelated 1,8-naphthyridine derivatives and of 1,8-naphthyridine derivatives which are pharmaceutically usable compounds. Chelated 1,8-naphthyridine derivatives with the general formula (I):
b4 b4
35 35
Ö Ö
r r
40 40
0 0
[I] [I]
worin X und Y unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten, stellt man her, indem man eine Verbin-45 dung mit der allgemeinen Formel (II): in which X and Y independently of one another each represent a lower alkyl radical, are prepared by using a compound having the general formula (II):
50 50
■N" ■ N "
-N' -N '
1 1
^COOR jpCOOR ^ COOR jpCOOR
-CH -CH
[II] [II]
55 worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist, einer Ringschlusskondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft; 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (III): 55 wherein X and Y have the same meanings as above and R is a lower alkyl radical, is subjected to a ring closure condensation in the presence of boron trifluoride and / or a boron trifluoride complex at elevated temperature; 1,8-naphthyridine derivatives of the general formula (III):
6° 0 6 ° 0
COOH COOH
[III] [III]
639391 639391
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, stellt man her, indem man die chelierten 1,8-Naphthyridinde-rivate mit Wasser und/oder einem Alkohol behandelt. Die gewünschten Produkte kann man leicht in hohen Ausbeuten erhalten. Die chelierten Verbindungen sind neue Verbindungen. in which X and Y have the same meanings as above, are prepared by treating the chelated 1,8-naphthyridine derivatives with water and / or an alcohol. The desired products can easily be obtained in high yields. The chelated compounds are new compounds.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert: The invention is explained in more detail below by examples:
Beispiel 1 example 1
Bei Raumtemperatur mischte man 50,19 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 25 g eines Wärmemediums (heat medium) («Dowtherm A» von Dow Chemical Co.) und 25 g Bortrifluorid/Tetrahydro-furan-Komplex. Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von 32 min zu 400 g des genannten Wärmemediums und erwärmte unter Rühren auf ca. 230°C. Niedrigsiedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, zog man aus dem Reaktionssystem ab. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei etwa 230°C 5 min lang und kühlte danach auf Raumtemperatur. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petrol-äther und erhielt 43,39 g 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo-l ,8-naph-thyridin-3-carbonsäure-BF2-Chelat. Die Ausbeute betrug 94,4 Mol-%. At room temperature, 50.19 g of diethyl-N-ethyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate, 25 g of a heat medium (“Dowtherm A” from Dow Chemical Co.) and 25 g were mixed Boron trifluoride / tetrahydro-furan complex. The mixture obtained was added dropwise over a period of 32 minutes to 400 g of the heat medium mentioned and heated to about 230 ° C. with stirring. Low-boiling substances that formed during the reaction were withdrawn from the reaction system. After the addition was complete, the reaction mixture was kept at about 230 ° C for 5 minutes and then cooled to room temperature. The precipitate was filtered off, washed with petroleum ether and 43.39 g of 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid BF2 chelate were obtained. The yield was 94.4 mol%.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse, der Schmelzpunkt, die Ergebnisse der Massenspektrometrie- und der NMR-Analyse waren folgerndermassen: The results of the elemental analysis, the melting point, the results of the mass spectrometry and the NMR analysis were as follows:
Elementaranalyse: Elemental analysis:
Ber. für CijHnNiCbBFs: Ber. for CijHnNiCbBFs:
C 51,47%, H 3,96%, N 10,00%, B 3,86%, F 13,57% C 51.47%, H 3.96%, N 10.00%, B 3.86%, F 13.57%
Gef.: C 51,08%, H 4,09%, N 10,26%, B 4,04%, F 12,9%. Found: C 51.08%, H 4.09%, N 10.26%, B 4.04%, F 12.9%.
Schmelzpunkt: 270 bis 272°C (Zersetzung). Massenspektrometrie: Messbedingungen: 20°C, 130 V Stammpeak (parent peak): 280 NMR-Analyse: Melting point: 270 to 272 ° C (decomposition). Mass spectrometry: measurement conditions: 20 ° C, 130 V parent peak: 280 NMR analysis:
Messbedingungen: Frequenz: 60 MHz; Lösungsmittel: DMSO-d6; interner Standard: TMS Measurement conditions: frequency: 60 MHz; Solvent: DMSO-d6; internal standard: TMS
Chemische Verschiebung: delta = 1,87 Triplett, 3H) Chemical shift: delta = 1.87 triplet, 3H)
3,14(Singulett,3H) 5,21 (Quartett, 2H) 8,20 (Dublett, 1H) 9,11 (Dublette, 1H) 10,00 (Singulett, 1H) ppm 3.14 (singlet, 3H) 5.21 (quartet, 2H) 8.20 (doublet, 1H) 9.11 (doublet, 1H) 10.00 (singlet, 1H) ppm
Beispiel 2 Example 2
Bei Raumtemperatur mischte man 10,1 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortri-fluorid/Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g einer Mischung von Diphenyläther und Diphenyl (2,4:1 auf Gewichtsbasis). Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von 25 min zu 75 g einer Mischung von Diphenyläther und Diphenyl (2,4:1 auf Gewichtsbasis), rührte und hielt bei 228 bis 231 °C, während man die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei 228 bis 231°C 5 min lang, und kühlte danach ab. Zu der Reaktionsmischung gab man 200 g einer wässerigen Lösung von Natrimhydroxid (10%), und führte die Alkalibehandlung auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren durch. Nach dem Abkühlen machte man die wässerige Schicht durch Zugabe von Essigsäure sauer, filtrierte den Niederschlag ab, trocknete ihn und erhielt 6,6 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem 10.1 g of diethyl-N-ethyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate, 5 g of boron trifluoride / tetrahydrofuran complex and 5 g of a mixture of diphenyl ether and diphenyl (2.4 : 1 on a weight basis). The resulting mixture was added dropwise over a period of 25 minutes to 75 g of a mixture of diphenyl ether and diphenyl (2.4: 1 on a weight basis), stirred and kept at 228 to 231 ° C, while the low-boiling substances which during the reaction originated, removed from the reaction system. After the addition was complete, the reaction mixture was kept at 228 to 231 ° C for 5 minutes, and then cooled. To the reaction mixture was added 200 g of an aqueous solution of sodium hydroxide (10%), and the alkali treatment was carried out on a boiling water bath with stirring for 1 hour. After cooling, the aqueous layer was made acidic by adding acetic acid, the precipitate was filtered off, dried and 6.6 g of a crude product were obtained. The yield on this
Rohprodukt betrug 91,5 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 18 g Dimethylformamid um und erhielt 6,54 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-car-bonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 85,4 Mol-%. Der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrug 228 bis 230°C und eine Mischung des Reinproduktes mit reiner Nalidixsäure zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung. Auch das IR-Absorptionsspektrum stimmte mit dem der authentischen Nalidixsäure überein. Crude product was 91.5 mol%. The crude product was recrystallized from 18 g of dimethylformamide and 6.54 g of purified l-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-car-bonic acid were obtained. The yield of pure product was 85.4 mol%. The melting point of the pure product was 228 to 230 ° C. and a mixture of the pure product with pure nalidix acid showed no lowering of the melting point. The IR absorption spectrum also matched that of authentic nalidix acid.
Beispiel 3 Example 3
Zu 80 g Diphenyläther gab man 10,14 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyI-2-pyridyl)-aminomethyIenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 242°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 6,5 g Bortrifluorid/Dibutyläther-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen Temperatur 6 min lang, während man die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 7,18 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 93,4 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,93 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 77,1 Mol-%. 10.14 g of diethyl-N-ethyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) -aminomethyl-malonate were added to 80 g of diphenyl ether and the mixture was kept at 225 to 242 ° C. with stirring. To the mixture was added 6.5 g of boron trifluoride / dibutyl ether complex, kept at the same temperature for 6 minutes while removing the low-boiling substances generated during the reaction from the reaction system, and then cooled. The alkali treatment was carried out in the same manner as in Example 2, and 7.18 g of a crude product was obtained. The yield of this crude product was 93.4 mol%. The crude product was recrystallized from 15 g of dimethylformamide and 5.93 g of purified l-ethyl-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid were obtained. The yield of pure product was 77.1 mol%.
Beispiel 4 Example 4
Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl-N-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex, hielt weiter das Ganze bei der gleichen Temperatur 6 min lang, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,5 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 87,9 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,3 g gereinigte 1,7-Dimethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinporodukt betrug 71,7 Mol-%. 9.9 g of diethyl N-methyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate was added to 80 g of diphenyl ether and the mixture was kept at 225 to 230 ° C. with stirring. To the mixture was added 5 g of boron trifluoride / tetrahydrofuran complex, kept at the same temperature for 6 minutes while removing low-boiling substances that were generated during the reaction from the reaction system, and then cooled. The alkali treatment was carried out in the same manner as in Example 2, and 6.5 g of a crude product was obtained. The yield of this crude product was 87.9 mol%. The crude product was recrystallized from 15 g of dimethylformamide and 5.3 g of purified 1,7-dimethyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid were obtained. The yield of pure porous product was 71.7 mol%.
Beispiel 5 Example 5
Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,8 g Diäthyl-N-n-propyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 88,9 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,5 g gereinigte l-n-Propyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute und der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrugen 73,0 Mol-% bzw. 208 bis 209°C. 9.8 g of diethyl-N-n-propyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate were added to 80 g of diphenyl ether and the mixture was kept at 225 to 230 ° C. with stirring. 5 g of boron trifluoride / tetrahydrofuran complex were added to the mixture, the whole was kept at the same temperature for a further 6 min, while low-boiling substances which formed during the reaction were removed from the reaction system, and then cooled. The alkali treatment was carried out in the same manner as in Example 2, and 6.7 g of a crude product was obtained. The yield of this crude product was 88.9 mol%. The crude product was recrystallized from 15 g of dimethylformamide and 5.5 g of purified 1-n-propyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid were obtained. The yield and the melting point of the pure product were 73.0 mol% and 208 to 209 ° C.
Beispiel 6 Example 6
Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-äthyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf 9.9 g of diethyl-N-ethyl-N- (6-ethyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate were added to 80 g of diphenyl ether and the mixture was kept at 225 to 230 ° C. with stirring. 5 g of boron trifluoride / tetrahydrofuran complex were added to the mixture. The whole was held at the same temperature for a further 6 minutes while removing low-boiling substances that were formed during the reaction from the reaction system, and then cooled. The alkali treatment was performed
6 6
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
7 7
639 391 639 391
gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,6 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 86,7 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,4 g 1,7-Diäthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute und der 5 Schmelzpunkt des Reinproduktes betrug 71,0 Mol-% bzw. 173 bis 174°C. same way as in Example 2 and obtained 6.6 g of a crude product. The yield of this crude product was 86.7 mol%. The crude product was recrystallized from 15 g of dimethylformamide and 5.4 g of 1,7-diethyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid were obtained. The yield and the 5 melting point of the pure product were 71.0 mol% and 173 to 174 ° C.
Beispiel 7 Example 7
Zu 80 g einer Mischung aus Diphenyläther und Diphenyl 10 (3:1 auf Gewichtsbasis) gab man 9,74 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 222 bis 243°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 6,5 g Bortrifluorid/Diäthyläther-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, is während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reak tion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,46 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 20 87,5 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,62 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 76,1 Mol-%. To 80 g of a mixture of diphenyl ether and diphenyl 10 (3: 1 by weight) was added 9.74 g of diethyl-N-ethyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate and the mixture was kept at 222 to 243 ° C with stirring. 6.5 g of boron trifluoride / diethyl ether complex were added to the mixture. The whole was held at the same temperature for a further 6 min, while removing low-boiling substances which formed during the reaction from the reaction system, and then cooled. The alkali treatment was carried out in the same manner as in Example 2, and 6.46 g of a crude product was obtained. The yield of this crude product was 20 87.5 mol%. The crude product was recrystallized from 15 g of dimethylformamide and 5.62 g of purified 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid were obtained. The yield of pure product was 76.1 mol%.
25 25th
Beispiel 8 Example 8
Die Methode von Beispiel 1 wiederholte man, und man gab 10 g des erhaltenen Produktes aus der Ringschlusskondensation, d.h. l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-BFn-Chelat, zu 100 ml einer wässerigen Lösung 30 von Schwefelsäure (5%) und behandelte auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man ab, filtrierte den Niederschlag ab, trocknete und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 76,4 Mol-%. Das Rohprodukt kristalli- 35 sierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,69 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-car-bonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betrug 64,9 Mol-%. The procedure of Example 1 was repeated and 10 g of the product obtained from the ring closure condensation, i.e. 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid BFn chelate, to 100 ml of an aqueous solution 30 of sulfuric acid (5%) and treated on a boiling water bath with stirring for 1 h . The mixture was cooled, the precipitate was filtered off, dried and 6.7 g of a crude product were obtained. The yield of this crude product was 76.4 mol%. The crude product was recrystallized from 15 g of dimethylformamide and 5.69 g of purified l-ethyl-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-car-bonic acid were obtained. The yield of the pure product was 64.9 mol%.
40 40
Beispiel 9 Example 9
Bei Raumtemperatur mischte man 9,91 g Diäthyl-N-äthyl- At room temperature, 9.91 g of diethyl-N-ethyl
N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortri-fluorid/Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther und gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 min zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bis 235°C, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 min und kühlte danach ab. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petrol-äther, trocknete und erhielt 8,23 g eines rohen Chelatpro-duktes. Das rohe Chelatprodukt gab man zu 200 ml Wasser und behandelte auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man danach ab, filtrierte den erhaltenen Feststoff ab, trocknete und erhielt 6,44 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 85,7 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,48 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyrtidin-3-carbonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betrug 72,9 Mol-%. N- (6-methyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate, 5 g boron trifluoride / tetrahydrofuran complex and 5 g diphenyl ether and added dropwise to 75 g diphenyl ether over a period of 15 minutes, stirring and holding at 230 to 235 ° C while removing low-boiling substances that formed during the reaction from the reaction system. After the addition was complete, the mixture was kept at the same temperature for a further 7 minutes and then cooled. The precipitate was filtered off, washed with petroleum ether, dried and obtained 8.23 g of a crude chelate product. The crude chelate product was added to 200 ml of water and treated on a boiling water bath with stirring for 1 hour. The mixture was then cooled, the solid obtained was filtered off, dried and 6.44 g of a crude product were obtained. The yield of this crude product was 85.7 mol%. The crude product was recrystallized from 15 g of dimethylformamide and 5.48 g of purified 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyrtidine-3-carboxylic acid were obtained. The yield of the pure product was 72.9 mol%.
Beispiel 10 Example 10
Bei Raumtemperatur mischte man 9,80 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortri-fluorid/Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther, gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 min zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bis 235°C, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 min. Die Reaktionsmischung kühlte man danach ab, filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit Petroläther, trocknete und erhielt 8,20 g eines rohen Chelatproduktes. Das rohe Chelatprodukt gab man danach zu 200 ml Methanol und Hess die Mischung unter Rückflusskochen 1 h unter Rühren reagieren. Nach dem Abkühlen filtrierte man den erhaltenen Niederschlag ab, trocknete und erhielt 5,13 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 69,0 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 12 g Dimethylformamid um und erhielt 4,38 g gereinigte l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 58,9 Mol-%. At room temperature, 9.80 g of diethyl-N-ethyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) aminomethylene malonate was mixed, 5 g of boron trifluoride / tetrahydrofuran complex and 5 g of diphenyl ether were added dropwise over a period of 15 minutes to 75 g of diphenyl ether, stirred and held at 230 to 235 ° C., while low-boiling substances which formed during the reaction were removed from the reaction system. After the addition was complete, the mixture was held at the same temperature for a further 7 minutes. The reaction mixture was then cooled, the precipitate was filtered off, washed with petroleum ether, dried and obtained 8.20 g of a crude chelate product. The crude chelate product was then added to 200 ml of methanol and the mixture was refluxed for 1 hour with stirring. After cooling, the precipitate obtained was filtered off, dried and 5.13 g of a crude product were obtained. The yield of this crude product was 69.0 mol%. The crude product was recrystallized from 12 g of dimethylformamide and 4.38 g of purified l-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid were obtained. The yield of pure product was 58.9 mol%.
B B
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52159604A JPS6011913B2 (en) | 1977-12-27 | 1977-12-27 | 1,8-naphthyridine derivative and its manufacturing method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH639391A5 true CH639391A5 (en) | 1983-11-15 |
Family
ID=15697327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1314078A CH639391A5 (en) | 1977-12-27 | 1978-12-22 | CHELIATED 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXIVATE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE OF THIS 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXITIVE. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182880A (en) |
| JP (1) | JPS6011913B2 (en) |
| CH (1) | CH639391A5 (en) |
| DE (1) | DE2855279A1 (en) |
| GB (1) | GB2011395B (en) |
| IT (1) | IT1101647B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5829789A (en) * | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyridobenzoxazine derivative and its preparation |
| HU196415B (en) * | 1985-12-09 | 1988-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| HU196782B (en) * | 1985-12-09 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of quinoline carbonic acid |
| HU196218B (en) * | 1985-12-09 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| JP7282332B2 (en) * | 2017-10-25 | 2023-05-29 | 学校法人順天堂 | ryanodine receptor inhibitor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3296274A (en) * | 1964-03-09 | 1967-01-03 | American Cyanamid Co | Synthesis of boron compounds |
| US3963736A (en) * | 1970-01-28 | 1976-06-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids |
| NL7101049A (en) * | 1970-01-28 | 1971-07-30 | ||
| BE762804A (en) * | 1970-02-20 | 1971-08-11 | Koei Chemical Co | PROCESS FOR PREPARING DERIVATIVES OF ALKYL-1 NAPHTYRIDINE (-1.8) |
-
1977
- 1977-12-27 JP JP52159604A patent/JPS6011913B2/en not_active Expired
-
1978
- 1978-12-13 US US05/968,911 patent/US4182880A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-18 IT IT30941/78A patent/IT1101647B/en active
- 1978-12-19 GB GB7849071A patent/GB2011395B/en not_active Expired
- 1978-12-21 DE DE19782855279 patent/DE2855279A1/en active Granted
- 1978-12-22 CH CH1314078A patent/CH639391A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5492992A (en) | 1979-07-23 |
| DE2855279C2 (en) | 1987-01-08 |
| JPS6011913B2 (en) | 1985-03-28 |
| US4182880A (en) | 1980-01-08 |
| GB2011395A (en) | 1979-07-11 |
| GB2011395B (en) | 1982-03-03 |
| DE2855279A1 (en) | 1979-07-05 |
| IT7830941A0 (en) | 1978-12-18 |
| IT1101647B (en) | 1985-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2434549A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SWEET SUBSTANCE 6-METHYL-3,4-DIHYDRO-1,2,3-OXATHIAZIN4-ON-2,2-DIOXIDE | |
| DE1906527B2 (en) | Thionine derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| CH639391A5 (en) | CHELIATED 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXIVATE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE OF THIS 1,8-NAPHTHYRIDE INDEXITIVE. | |
| DE2458347A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BASIC OXAZINE DYES | |
| EP0115295B1 (en) | Process for the preparation of riboflavine | |
| DE2312452A1 (en) | Antiviral esters - n-disubstd-amino-ethyl esters of vobasine,ochropam dregamine and tabernaemontanine | |
| DE2252323C3 (en) | 3,6-Dialkyl-23-dihydro-2,9-dioxo-6H, 9H-thiazolo [5,4-fj quinoline-e-carbonyl derivatives, processes for their preparation and their use as bactericides | |
| DE830511C (en) | Process for the preparation of new diquartaric salts of pyrimidylaminoquinolines | |
| DE1005058B (en) | Process for the preparation of O, O-dialkylthiol or thiolthionophosphoric acid esters | |
| DE941193C (en) | Process for the production of new, bisquaterner phosphonium compounds | |
| DE3512295A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2-MERCAPTOBENZOXAZOLES | |
| DE2200984A1 (en) | Isocyanuric acid derivatives and process for their preparation | |
| DE942149C (en) | Process for the preparation of substituted glycine amides | |
| DE2935252A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING LONG CHAIN CARBON COMPOUNDS, PLANT GROWTH REGULATING AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF | |
| CH658856A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING ORGANIC, AROMATIC AND HETEROCYCLIC HYDROXY COMPOUNDS. | |
| EP0088359A2 (en) | Amidinophosphonic acids | |
| DE854521C (en) | Process for the preparation of phenanthridine compounds | |
| DE850297C (en) | Process for the preparation of amidine salts | |
| AT227720B (en) | Process for the production of new phosphoric acid esters | |
| DE703228C (en) | Process for the preparation of compounds of 2-mercaptoarylthiazoles or their analogous selenium compounds | |
| DE825548C (en) | Process for the preparation of new diquartar salts of pyrimidylaminocinnolines | |
| DE719830C (en) | Process for the production of salts of higher molecular phosphatidic acids | |
| DE2335714C3 (en) | Improvement of the process for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of pyridoxine esters | |
| DE1620082C (en) | Process for the preparation of 4-Hydroxyej-dialkoxyquinoline-S-carboxylic acid esters | |
| AT220149B (en) | Process for the preparation of aryloxymethyl-2-oxazolidinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |