JP7282332B2 - リアノジン受容体阻害薬 - Google Patents
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Description
[1]一般式(I)
XはCR4又はNを示し、
R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、C1~3フッ化アルキル基、C1~6アルコキシ基、OR10(式中、R10は水素原子又はフェニル基を示す。)、NR11R12(式中、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素原子、C1~6アルキル基又はフェニル基を示す。)、COR13(式中、R13は水酸基、OR20(式中、R20は水素原子、C1~6アルキル基又はフェニル基を示す。)又はNR21R22(式中、R21およびR22はそれぞれ独立して、水素原子、C1~6アルキル基又はフェニル基を示す。)を示す。)、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1~3フッ化アルコキシ基、C1~6アルキルチオ基、C3~12炭素環又は4~12員複素環を示し、R2とR3は一緒になってC3~5アルキレン基又はC1~3アルキレンジオキシ基を示してもよく、
YはCOR30(R30は水酸基、OR40(式中、R40はC1~6アルキル基又はフェニル基を示す。)又はNR41R42(式中、R41およびR42はそれぞれ独立して、水素原子、C1~6アルキル基又はフェニル基を示す。)を示す。)を示す。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするリアノジン受容体関連疾患の治療又は予防薬。
XAはCR4A又はNを示し、R4Aは水素原子、C1~4アルキル基又はC1~4アルコキシ基を示し、
R2AとR3Aは一方が水素原子、C1~4アルキル基又はC1~4アルコキシ基であり、他方が水素原子、C1~4アルキル基、C1~4アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメチルオキシ基もしくはメチルチオ基を示すか、又はR2AとR3Aが一緒になってC3~5アルキレン基又は-O-CH2-O-基を示す
(ただし、(i)R2AとR3Aがともに水素原子のときR1Aはシクロへキシルメチル基を示し、
(ii)R1Aがn-プロピル基のときR2Aはメチル基又はメトキシ基ではなく、
(iii)R2AとR3Aが一緒になって-O-CH2-O-基を示すときR1Aはオクチル基ではない)]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
R2AとR3Aは一方が水素原子であり、他方がC1~4アルキル基、C1~4アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基もしくはトリハロメチル基を示すか、又はR2とR3が一緒になって-O-CH2-O-基を示す
(ただし、(i)R1Aがn-プロピル基のときR2Aはメチル基又はメトキシ基ではなく、
(ii)R2AとR3Aが一緒になって-O-CH2-O-基を示すときR1Aはオクチル基ではない)]
請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(2)1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(3)1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(4)1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(5)1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(6)1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソ-1-プロピルキノリン-3-カルボン酸、
(7)1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(8)1,4-ジヒドロ-1-プロピル-4-オキソ-7-トリフルオロメチルキノリン-3-カルボン酸、
(9)1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソ-7-トリフルオロメチルキノリン-3-カルボン酸、
(10)5-デシル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸、
(11)1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-プロピル-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、
(12)1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、
(13)1-デシル-1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、
(14)1,4-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(15)1-デシル-1,4-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(16)1-プロピル-4-オキソ-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボン酸、
(17)1-オクチル-4-オキソ-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボン酸、
(18)1-プロピル-1,4-ジヒドロ-7-トリフルオロメチルオキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(19)1-プロピル-1,4-ジヒドロ-7-トリフルオロメチルオキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(20)1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
(21)7,8-ジメトキシ-1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、及び
(22)1,4-ジヒドロ-7-メチルチオ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
からなる群より選択される、前項[7]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
以下、本発明を詳細に説明する。
「4~12員飽和複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和の単環式又は二環式以上の複素環であり、例えば、モルホリン、1-ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
化合物1:1,4-ジヒドロ-1-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物2:1,4-ジヒドロ-1-エチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物3:1,4-ジヒドロ-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物4:1,4-ジヒドロ-1-ブチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物5:1,4-ジヒドロ-1-ペンチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物6:1,4-ジヒドロ-1-ヘキシル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物7:1,4-ジヒドロ-1-ヘプチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物8:1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物9:1,4-ジヒドロ-1-シクロプロピルメチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物10:1,4-ジヒドロ-1-シクロヘキシルメチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物11:1,4-ジヒドロ-1-ベンジル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物12:1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物13:1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物14:1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物15:1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物16:1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物17:1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物18:1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物19:1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物20:5-エチル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸(オキソリン酸)、及び
化合物29:5-デシル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸が好ましく、
化合物2:1,4-ジヒドロ-1-エチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物4:1,4-ジヒドロ-1-ブチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物8:1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物13:1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物15:1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物17:1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物19:1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物20:5-エチル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸(オキソリン酸)、及び
化合物29:5-デシル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸がより好ましく、
化合物13:1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物15:1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物17:1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物19:1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物20:5-エチル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸(オキソリン酸)及び
化合物29:5-デシル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸がさらに好ましい。
一般式(I)で示される化合物のうち、YがCOOH基以外の基である化合物、すなわち一般式(I-1)で示される化合物は、一般式(II)で表される化合物を一般式(III)で表される化合物との反応であるN-アルキル化反応によって製造することができる。この反応は、アルカリ剤または強塩基存在下で、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。
式(III)で表される化合物はハロゲン化炭化水素であり、塩化メタン、臭化メタン、ヨウ化メタン、臭化エタン、塩化n-プロパン、臭化n-プロパン、臭化イソプロパン、臭化n-ブタン、臭化t-ブタン、塩化n-ヘキサン、臭化n-ヘキサン、ヨウ化n-ヘキサン、臭化シクロヘキサン、臭化n-オクタン、臭化n-ドデカン、ヨウ化n-ドデカン、臭化シクロへキシル、臭化ベンジル、臭化アリル等の公知化合物を用いることができる。
アルカリ剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ化合物等が挙げられる。
強塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、用いるアルキルハライドやアルカリ化剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。
なお、一般式(II)で示される化合物のY1基をCOOH基に置き換えた化合物を原料としても、ステップ(1)の反応によりN-アルキル化とエステル化が同時に進行して、一般式(I-1)で示される化合物を製造することができる。
一般式(I)で表される化合物のうち、Yがカルボキシル基である化合物(一般式(I-2)で表される化合物)は、ステップ(1)によって得られた一般式(I-1)で表される化合物をエステル基の脱保護反応に付すことによって得ることができる。脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 等に記載の方法に従って行うことができる。たとえば、保護基に応じて酸(例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸)または塩基(例えば、水酸化ナトリウム等)の存在下に加水分解するか、または接触還元(例えば、10%パラジウム-炭素触媒存在下)することによって実施することができる。この反応は、室温~還流温度で1~24時間行うことができる。
溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。
一般式(I)で表される化合物のうち、YがCOOR40(R40は前記と同じ意味を示す。)、CONR41R42(R41およびR42は前記と同じ意味を示す。)である化合物、すなわち一般式(I-3)で表される化合物は、上記ステップ(2)によって製造した一般式(I-2)で表される化合物をエステル化またはアミド化反応に付すことによって製造することができる。
エステル化反応およびアミド化反応は、例えば、
(A)酸ハライドを用いる方法、
(B)混合酸無水物を用いる方法、
(C)縮合剤を用いる方法などによって行うことができる。
(A)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロリド、チオニルクロリド等)と約-20℃~還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アルコールと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、約0~40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと約0~40℃で反応させることにより行なうこともできる。
(B)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、約0~40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アルコールと約0~40℃で反応させることにより行なわれる。
(C)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤[1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ素、1-プロピルホスホン酸環状無水物(PPA)等]を用い、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、約0~40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活性ガス(例えば、アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式(III)で表される化合物と一般式(IV)で表される化合物(メチレンマロネートエステル)との反応は、無溶媒または溶媒存在下で行うことができる。溶媒としては、水または有機溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒;DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒を1種単独又は2種以上の混合物)が使用される。上記反応は、通常室温~200℃、好ましくは室温~150℃の温度条件下で、1~30時間の任意の時間行うことができる。
一般式(V)で表される化合物を出発化合物とする環化反応は、特許文献1に記載されるように、例えばジフェニルエーテルのような溶媒中で加熱することにより実施できる。また、溶媒の不存在下でも一般式(V)で表される化合物を加熱することによって実施することもできる。かかる反応は、150~300℃で5分間~2時間行われる。
以下、本発明について実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
参考例1
1,4-ジヒドロ-1-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸メチル
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 8.56 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.73 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 7.2, 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H).
1,4-ジヒドロ-1-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物1)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ8.56 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.73 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H).
ヨウ化メチルの代わりに相当するヨウ化アルキル化合物を用いて、参考例1→合成例1で示される方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。
1,4-ジヒドロ-1-エチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物2)
合成例1(2)
1,4-ジヒドロ-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物3)
合成例1(3)
1,4-ジヒドロ-1-ブチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物4)
合成例1(4)
1,4-ジヒドロ-1-ペンチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物5)
合成例1(5)
1,4-ジヒドロ-1-ヘキシル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物6)
合成例1(6)
1,4-ジヒドロ-1-ヘプチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物7)
合成例1(7)
1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物8)
合成例1(8)
1,4-ジヒドロ-1-シクロプロピルメチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物9)
合成例1(9)
1,4-ジヒドロ-1-シクロヘキシルメチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物10)
合成例1(10)
1,4-ジヒドロ-1-ベンジル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物11)
合成例1(11)
1-シクロへキシルメチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物35)
参考例2
p-トルイジノメチレンマロン酸ジエチル
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 10.98 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.30 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3 H).
参考例3
1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチル
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 12.24 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
参考例4
1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチル
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ8.45 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.94 (sex, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.83 (sex, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
合成例2
1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物12)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ15.09 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H), 8.37 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.99 (sex, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
参考例2(必要に応じてp-トルイジンの代わりに相当する化合物を使用した)→参考例3→参考例4(必要に応じてヨウ化エチルの代わりに相当するヨウ化アルキルを使用した)→合成例2で示される方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。
1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物13)
合成例2(2)
1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物14)
合成例2(3)
1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物15)
合成例2(4)
1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物16)
合成例2(5)
1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物17)
合成例2(6)
1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物18)
合成例2(7)
1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物19)
合成例2(8)
1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物21)
合成例2(9)
1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-プロピル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物22)
合成例2(10)
1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物23)
合成例2(11)
1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物24)
合成例2(12)
1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソ-1-プロピルキノリン-3-カルボン酸(化合物25)
合成例2(13)
1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物26)
合成例2(14)
1,4-ジヒドロ-1-プロピル-4-オキソ-7-トリフルオロメチルキノリン-3-カルボン酸(化合物27)
合成例2(15)
1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソ-7-トリフルオロメチルキノリン-3-カルボン酸(化合物28)
合成例2(16)
5-デシル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸(化合物29)
合成例2(17)
7-メトキシ-1-プロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(化合物30)
合成例2(18)
7-メトキシ-1-オクチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(化合物31)
合成例2(19)
1-デシル-7-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(化合物32)
合成例2(20)
1,4-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物33)
合成例2(21)
1-デシル-1,4-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物34)
4-オキソ-1-プロピル-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボン酸(化合物35)
合成例2(23)
1-オクチル-4-オキソ-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボン酸(化合物36)
合成例2(24)
1,4-ジヒドロ-1-プロピル-7-トリフルオロメチルオキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物37)
合成例2(25)
1,4-ジヒドロ-1-プロピル-7-トリフルオロメチルオキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物38)
合成例2(26)
1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物39)
7,8-ジメトキシ-1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物40)
合成例2(28)
1,4-ジヒドロ-7-メチルチオ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物41)
本発明化合物について、以下の方法によりRyR1に対する阻害活性を試験した。試験方法は、非特許文献10を参照して、疾患変異型(悪性高熱症、セントラルコア病)を発現させたHEK293細胞の小胞体内のCa2+濃度([Ca2+]ER)で行い、試験化合物による小胞体内Ca2+濃度の上昇度を測定した。
RyR1及びRyR2のcDNAはウサギ骨格筋及びマウス心筋からPCR法でクローニングして、Flp-In T-REX用のハイグロマイシン耐性を有する発現ベクター(pcDNA5/FRT/TO)に組み込んだ。このベクターはテトラサイクリン誘導発現型(Tet-On)でドキシサイクリン存在下でRyRを誘導発現する。R-CEPIA1erはネオマイシン耐性を有する発現ベクターであるpCMV/myc/ERに組み込んだ。このベクターはR-CEPIA1erを恒常発現する。
HEK293細胞はTet-On誘導型のシステムに対応したFlp-In T-REX 293細胞を用いた。細胞は37℃でCO2インキュベータ中で培養した。
野生型RyR遺伝子はリポフェクション法によりFlp-In T-REX 293細胞に導入して、ハイグロマイシンを添加した培地で10~14日間培養することで安定発現株を樹立した。この疾患変異型RyR安定発現株にR-CEPIA1er発現ベクターをリポフェクション法により導入して、G418を添加した培地で培養することで野生型RyR遺伝子とR-CEPIA1erを二重発現する安定発現株を樹立した。
疾患変異型RyRとR-CEPIA1erを発現する培養細胞、及び野生型RyRとR-CEPIA1erを発現する培養細胞をそれぞれ96ウェルプレートに播種して、37℃で24時間培養した。ドキシサイクリンを添加した培地に交換してさらに24時間培養してRyRの発現を誘導した。測定前に培地をKrebs溶液に交換した。蛍光測定はFlexStationで行った。R-CEPIA1erは560nmで励起して、610nmの蛍光を取得した。蛍光は10秒おきに300秒間取得し、以下の試験化合物又は対照化合物を各種濃度で開始60秒後に添加し、蛍光小胞体内Ca2+濃度の測定を行った。
試験に供した化合物は以下の通りである。
・本発明にかかる化合物
化合物2:1,4-ジヒドロ-1-エチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物4:1,4-ジヒドロ-1-ブチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物8:1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物13:1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物15:1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物17:1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物19:1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、
化合物20:5-エチル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸(オキソリン酸)、及び
化合物29:5-オクチル-8-オキソ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸
結果を図1~4に示す。
図1はオキソリン酸(化合物20)と、対照化合物であるDOCAのRyR1阻害活性の比較である。DOCAに比べて、オキソリン酸はRyR1阻害活性が向上した。
図2は、DOCAを対照化合物として、その窒素原子にアルキル基を置換することで、RyR1阻害作用が向上したことを示す。
図3は、1,4-ジヒドロ-1-オクチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物8,N-C8)を対照化合物として、6位又は7位に置換基を有する化合物の活性を測定したところ、特に7位に置換基を有する化合物においてRyR1阻害活性が向上したことを示す。
図4は、悪性高熱症の治療薬として知られるダンドロレンに対して、化合物29が優れたRyR1阻害活性を有することを示す。
本発明化合物について、リアノジン結合法により悪性高熱症変異RyR1に対する阻害活性を試験した。試験方法は、非特許文献10を参照して行い、対照群に対する化合物29を添加した群のリアノジン結合の低下度を測定した。
疾患変異型RyR1を発現するHEK細胞を窒素ガス細胞破砕器で破砕した。低速遠心で核画分を除去した後、超遠心した。沈殿をバッファーで懸濁して超遠心後、再懸濁してミクロゾーム画分を得た。
ミクロゾームを種々のCa2+濃度の反応液中でトリチウムラベルしたリアノジンと37℃で2時間反応に付した。化合物29は最終濃度10μMで添加した。反応液をポリエチレンイミン処理したガラスフィルターで濾過して、RyR1と結合したリアノジンを分離した。
結果を図5に示す。化合物29は疾患変異型RyR1のリアノジン結合を、特に低Ca2+濃度領域で低下させた。このことは、化合物29がRyR1を抑制することを示す。
本発明化合物について、以下の方法によりRyR1悪性高熱症変異導入マウスに対する治療効果を試験した。試験方法は、イソフルラン麻酔により生じるマウスの体温上昇の測定により行った。
悪性高熱症患者で同定されたRyR1アミノ酸変異(Arg2508Cys)をマウスに導入したノックインマウスを作製した。マウスRyR1の2509番目のアルギニン(Arg)をシステイン(Cys)に置換するためのターゲッティングベクターをデザインし、CRISPR/Cas9によりマウス受精卵にゲノム編集を行った。生まれたマウスをスクリーニングして目的変異が導入されたファウンダーマウスを取得し、これを野生型マウスと交配してF1ヘテロマウスを得た。
化合物29を0.15M塩化ナトリウム水溶液、3mM水酸化ナトリウム水溶液で溶解して1mg/mL溶液を作製した。
野生型または変異型のマウスを2%イソフルランで麻酔導入し、その後、1%イソフルランで維持した。マウス直腸温をデジタル温度計(立山科学工業、サーミスタ高精度温度データ収録装置K730)で連続的に測定し、5分ごとに記録した。化合物29の溶液は試験10分前に10mg/kgになるように腹腔内に投与した。
結果を図6に示す。野生型マウス(○)はイソフルラン麻酔後30分間にわたって直腸温が徐々に上昇したが、死亡することはなかった。変異型マウス(●)は麻酔後15分過ぎから直腸温が急上昇し、26分から33分の間に全身の筋拘縮を起こしてすべて死亡した(図中の+印)。一方、化合物29を前投与した変異型マウス(▽)は体温上昇が抑えられ、死亡することはなかった。この結果は、悪性高熱症モデルマウスに対する化合物(X)の著明な予防効果を示す。
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