DE1768505A1 - Phenaethylaminverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Phenäthylaminverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Phenäthylaminverbindungen und Verfahren au deren Herstellung« Insbesondere betrifft die Erfindung (X,OC-Dimethyl- und N, OCjOC-Trimethylß-äthyl-ß-(p-fluor)penäthylamine und deren Salze mit Säuren, v/obei die Verbindungen in Form der freien Base die Formel

CH,

I -

-C—

-UHR

(D

C₀H

CH

besitzen, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

10ttdl/1tfi

BAD ORIGINAL

Die Verbindungen gemäss der Erfindung in Fora der freien Basen bilden durch Umsetzung mit organischen und anorganischen Säuren Additionssalze· Beispiele solcher Additionssalse sind die Salze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Ilydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat und die Salze von organischen Säuren v/i ο das Carbonat, Succinat, Benzoat, Acetat, Oitrat, Halat, Haleat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat und SuIfamat. Die Salze v/erden vorzugsweise durch Mischen der freien Base mit wenigstens einer äquivalenten Menge der Säure in einein Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, hergestellt, v/obei insbesondere nach dem Abkühlen das gewünschte Salz als Peststoff gewonnen werden kann_e Die Salze können in die entsprechenden freien Basen durch Umsetzen mit einen basischen Reagens wie Ammoniakwasser umgewandelt v/erden. Für die erfindungsgemässen Zwecke sind sowohl die freien Basen wie deren Salze brauchbar, wobei die Salze im allgemeinen bevorzugt sind, wenn feste und im wesentlichen neutrale Produkte und Produkte mit erhöhter Wasserlöslichkeit gewünscht sind» Die Salze, die bei bestimmten Anwendungszwecken nicht geeignet sind, z.B. bei Anwendungszwecken, bei denen die Toxizität eine Schwierigkeit darstellt, sind trotzdem als Zwischenprodukte brauchbar, da sie leicht in nicht toxische Salze bestimmter Säuren in an sich bekannter V/eise überführt werden können.

Die erfindungsgemäsBen Verbindungen sind als Arzneimittel brauchbar. Sie zeigen Wirkung als Appetitzügler

itMtt/1111

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oder anorc::i,_;o:ie Kittel, wenn sie in gut verträglichen Dosen entweder oral oder !Parenteral verabreicht v/erden und sind daher als Kittel zur Kontrolle des Körpergewichts anwendbar. Die anorc.iigeiie ..'irkung der Verbindungen zeigt vorzugsweise keine 'JlTo-Deprc-ssion und in wesentlichen keine CiTS-btiuulation. jcwchnlich wirken die Verbindungen ohne Auftreten von lcelkeit (E-iosis) und die '.,^:irkung hält lan^e an. ."Die Yer'jiii.iar^en treten in der optisch inaktiven oder rasemiochen (dl) Torn av.f und auch in ]?oru der entsprechenden optisch a::oivc:i d- u:id l-Isor.icren aiii". lirfindun-jssind die d- und dl-i^;or:.ien der Produkte bevorzugt»

Die criin^iungs^enäsae:: Verbindungen v/erden dadurch hergestellt, dass r.a:. ..'■nr;yla-:inverbindungen der Porne.1

in der R die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators :.it 'i/asserstcii reluaiei-t« Die Reduktion v/ird vorzugsweise in einem verträglichen Lösungsuittel wie Methanol oder Kisessig ;.:it Palladium auf Kohle oder einem Raney-ITickelkatalysator durchgeführtr 3oi der Verwendung von !-!ethanol als Lösungsmittel wird die Reduktion durch Zugabe ^-,-' kleinen liengeri einer Säure erleichtert,

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wie Schwefelsäure oder Essigsäure. Reaktionszeit, Temperatur und Druck können erheblich schwanken. Z.B. wird die Reduktion unter Verwendung von Palladium als Katalysator vorzugsweise "bei einer Temperatur im Bereich von 20 - 60 C und Wasserstoffdrücken im Bereich von 1 bis 10 atm, insbesondere bei Raumtemperatur und 3»5 atm Wasserstoffdruck durchgeführt. Die Reduktion unter Verwendung von Raney-ITickel als Katalysator wird bei Temperaturen im Bereich von 135 - 20O⁰O und Wasserstoffdrücken von 1 bis 170 atm durchgeführt·

G-eraäss der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, in der R .ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch hergestellt, dass man li-/a,ef-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthyl7foniiamid hydrolysiert· Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators durchgeführt. Bei der Hydrolyse mit einem sauren Katalysator, die im allgemeinen bevorzugt ist, ist die Reaktionsdauer kurzer und die Reaktionstemperaturen sind niedriger. Für die saure Hydrolyse werden Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure verwendet· Bei der basischen Hydrolyse wird ein starkes Alkali, wie Kalium-oder llatriumhydroxyd verwendet. Die Hydrolyse gemäss der Erfindung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, einem niedrigen Alkanol oder Glykol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durch- . geführt· Das zur sauren Katalyse bevorzugte Lösungsmittel ist überschüssiges Wasser, während für die basische Katalyse

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Biäthylenglykol ein -"bevorzugtes !lösungsmittel ist« Zeit !Bemperatur für die Hydrolyse können erheblich schwanken.

lempera-fcuren im Bereich von 50 — 25O⁰C und darüber werden gewöhnlich für Reaktionszeiten von 3 Std· oder mehr verwendet. Die sauer katalysierte Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 75. - 125°G durchgeführt, während die basisch katalysierte Hydrolyse bei Temperaturen oberhalb 175°0 durchgeführt wird«».« Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen ist die Hydrolyse gewöhnlich bei der Verwendung eines sauren Katalysators in 3 - 5 Std« und eines basischen Katalysators in 8 - 16 Std_# vollständig abgelaufen·

Erfindung sgemäss werden 'weiterhin Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist,'durch Reduzieren von. 2_f2-Dimethyl-3-Äthyl-3-(p-fluorphenyl)aziridin in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff hergestellt. Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eis— essig* einem niederen Alkanol, einem Gemisch von Säure und einem niederen Alkanol oder einem Gemisch von Eisessig und Schwefelsäure durchgeführt· Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch von Eisessig und Schwefelsäure im Verhältnis 30 : 1« Zur Reaktion wird ein Edelmetallkatalysator verwendet, vorzugsweise Palladium auf Kohle« Die Reaktionsbedingungen können erheblich schwanken· Temperaturen im Bereich von 20 - 70°0 und Wasserstoffdrück im Bereich von " 1-170 atm können verwendet werden« Die Reduktion wird vorzugsweise bei 40⁰O und einem Wasserstoffdruck von 3,5 atm

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durchgeführt, unter welchen Bedingungen die Reduktion in 24 Std_# vollständig ist.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der IOrmel I, in der R eine Methylgruppe ist, durch Reduzieren von N-^H ,<4-Dirnethyl-ß-äthylß-(p-fluor)phenäthyl/-formamid unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid-alurainiumchlorid hergestellt» Die Reduktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt· Äther ist ein "bevorzugtes Lösungsmittel. Die Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Lithiumaluminiumhydrid je Mol Ausgangsmaterial· Grosse Überschüsse von Lithiumaluminiumhydrid können verwendet werden, wobei ein zweifach molarer Überschuss bevorzugt ist· Nach vollständigem Ablauf der Reaktion kann überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Wasserzugabe oder Zugabe eines wässrigen Lösungsmittels wie wässriger Äther, wässriges Äthylaoetat oder ein wässriges Gemisch von Äther und Äthanol aeratört werden und das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung überschüssigen wässrigen Alkalis zersetzt«

Die Verbindungen gemäss der Erfindung der Formel I, in der R eine Methylgruppe ist, können gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch durch Reduktion des IJ-Methylen-Cf,flC-dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamins

hergestellt werden. Die Reduktion wird durchgeführt unter Verwendung einer Vielzahl Katalysatoren wie llatriumborhydrid, IJatrium in Alkohol, Aluminiumamalgam, Magnesium/ Magnesium;) odid, Lithiumaluminiumhydrid und Ameisensäure, liatriumborhydrid ist bevorzugt· Die Reduktion wird unter Verwendung eines verträglichen Lösungsmittels wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Didxan, Äthanol oder Wasser durchgeführt· Das bevorzugte Lösungsmittel bei der Anwendung von Hatriumborhydrid ist Äthanol· Die Reaktionsbedinungen unterliegen erheblichen Änderungen· Die Reduktion kann bei Temperaturen im Bereich von 0 - 100 0 bei Reaktionszeiten zwischen 1 und 60 Std· oder mehr durchgeführt werden. Die Reduktion mit Hatriumborhydrid bei Raumtemperatur ist in 3-5 Std. vollständig.

G-emäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Formel I, in der R eine Methylgruppe ist, durch Hydrolyse eines Immoniumsalzes der Formel

-O N = CH-Ar »X (III)

I I

in der Ar eine unsubstituierte Arylgruppe oder eine durch niedrige Alkylreste, niedrige Alkoxyreste, Halogenatome oder Nitrogruppen substituierte Arylgruppe und X"~ ein Halogenid-,

Sulfat-, Sulfonat- oder p-Toluolsulfonatanion ist· Die Hydrolyse wird in Wasser, einem wässrigen sauren Medium oder einem wässrigen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt· Als saures Medium wird eine Mineralsäure wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure vorzugsweise verwendet oder eine wässrige Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure» Beispiel¹.ο 'Zv.:? r..it Yteseer n.itchbere cr^eniBche Lösungsmittel für die Hydrolyse sind die niedrigen Alkenole, niedrige Alkanone oder Äther. Wässrige Salzsäure ist ein bevorzugtes Medium für die Hydrolyse, Die Hydrolyse kann bei verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden· Das Mengenverhältnis des verwendeten wässrigen Mediums ist nicht kritisch und es wird im allgemeinen ein grosser Überschuss bevorzugt» Die Reaktionstemperatüren können von 0 - 125°C oder darüber liegen, wobei die Reaktionszeit in diesem Temperaturbereich von 10 Min, bis etwa 24 Std, reicht« Die bevorzugte Hydrolyeetemperatur ist etwa 95⁰G, bei welcher Temperatur die Hydrolyse in 1 Std. vollständig ist.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung in Form der freien Base in ihrer razemischen (dl) Form können in die einzelnen d- und 1- optischen Isomeren durch Auftrennen mit Hilfe eines optisch aktiven sauren Auftrennungsmittels wie die d- oder l-Form von Weinsäure oder einer ähnlichen organischen Säure getrennt werden« Die Auftrennung wird durchgeführt, indem eine warme Lösung äquimolarer Mengen

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der freien Base und der optisch aktiven Säure in einem hydroxylgruppenhaltigen löaungamittel gebildet wird und die Lösung abgekühlt wird, wobei das saure Salz eines *e* der' optischen Isomeren auskristallisiert· Das kristalline Produkt wird durch Neutralisation einer wässrigen lösung des Salzes mit einer Base in die freie Base überführt, wobei die organische Phase mit einem nicht wässrigen lösungsmittel extrahiert wird und das optische Isomer der freien Base aus dem Extrakt, falls gewünscht nach Umwandlung der freien Base in ein saures Additionssalz durch Umsetzen mit der gewallten Säure, gewonnen wird·

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert·

Beispiel 1

a) Ein Gemisch von 28,5 g N-Benzyl-O^flC-dimethyl-ß-äthylß-(p-fluor)phenäthylamin, 1 g 20 i* Palladium auf Kohle und 200 ml Methanol wird bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 atm hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist· Der Katalysator wird entfernt, das Filtrat duroh Eindampfen eingeengt und der Rückstand von ^dl-CT,Of-Dimethylß~äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin/ in Äther aufgenommen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Das erhaltene dl-Or,Of-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)-phenäthylamin-hydrochlorid schmilzt bei 221 - 222°C nach

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lo istallisieren au3 Isopropanol·· Das entsprechende Hydrobromid wird durch Behandeln einer ätherischen Lösung der freien Base mit einem Äquivalent Bromwasserstoff erhalten. IJach Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Hydrobromid~ salz zurück·

b) Das Ausgangsmaterial für a) kann aus bekannten Stoffen wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid (116 g) in 400 ml Äthylendichlorid bei 15⁰C wird mit Fluorbenzol (74 g) vermischt· Das Gemisch wird tropfenweise mit Isobutyrylchlorid (82,2 g) behandelt, während die Reaktionstemperatur 15 0 eingestellt wird« Nach vollständiger Zugabe wird die erhaltene Lösung etwa 6 Std. bei 15 C gerührt und anachliessend in 2 1 Eiswasser gegossen, das 80 ml konzentrierter Salzsäure enthält· Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 4 x 300 ml Äther extrahiert· Die Extrakte werden kombiniert mit organischer Schicht und mit Wasser (500 ml), Natriumhydroxydlösung (2-n, 500 ml) und 2 χ 300 ml gesättigter Salzlösung gewaschen_t Die gewaschenen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ansohliessend eingeengt und destilliert· Das gewünschte Produkt, p-Fluorisobutyrophenon wird als Fraktion gesammelt, die bei 111°C/24 mm Hg siedet, gesammelt· Eine 50 $-ige ätherische Lösung von p-Fluorisobutyrophenon (245 g) wird tropfenweise zu frisch hergestelltem

Äthylmagnesiuinbromid in Äther (hergestellt aus Äthylbromid 218 g) und Magnesium (48,6 g)) zugegeben, !fach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisoh über !lacht gerührt und anschliessend mit 275 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Das erhaltene öl wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert. Das gewünschte Produkt 1-Äthyl-1-(p-fluorphenyl)-2-methylpropan-1-ol wird ale Fraktion geaawmtelt, die bei 87 - 88°0/0,8 mm Hg siedet. Ein Gemisch von 97 g 1-Äthyl-1-(p-fluorphenyl)-2-methylpropan-1-ol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Toluol wird in einem Dean-Starke-Gerät am Rückfluss erwärmt, bis die theoretische Menge Wasser in der Falle gesammelt ist. Beim Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 5 ^cß> Ifatriumhydroxyd und dann mit Wasser behandelt. Die erhaltene organische Phase wird eingeengt und destilliert. Die Fraktion, die bei 77 - 78°ö/8 mm Hg destilliert wird gesammelt und in 260 ml Biaessig bei 5⁰C gelöst und tropfenweise mit 785 ml eines Gemische aus Essigsäure und Schwefelsäure im Verhältnis 1 ι 2 behandelt, während die Temperatur unter 15⁰O gehalten wird. Es wird beijii Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann das Gemisch auf aerstossenes Eis gegossen und mit einer 20 ?6-igen Hatriumhydroxydlösung neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Aktivkohle behandelt und das Produkt durch Abziehen von Äther isoliert. Das Produkt ist das 2-riethyl-3-(p-fluo*i,henyl)-2-penten, Eine Lösung von 59,5 ΰ äes Produkts in 45 ml Eisessig bei O⁰C wird

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mit 40 g Bensonitril behandelt, während die Reaktionstemperatur unter 15⁰C gehalten wird· Bei dieser Temperatur wird 135 ml einer Lösung von Essigsäure und Schwefelsaure im Verhältnis 1 s 2 tropfenweise zugegeben, ITach der Zugabe wird das Gemisch über Facht gerührt und dann auf Eis gegossen und mit 20 jS-iger Hatriumhydroxydlösung neutralisiert. Das neutrale Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte eingeengt. Das als Rückstand erhaltene iI-/efiflC-Dimethyl-iö-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthyl/-ben2amid schmilzt bei 90 - 92⁰G, Eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid, 4,8 g Aluminiumchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran wird hergestellt und 15 Min. gerührt und ansehliessend 10 g lT-/cr,a-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthyl/-benzamid in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. liach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 3 Std. am Rückfluss erwärmt und dann mit Äther verdünnt. Das Gemisch wird mit 4 ml Wasser, 3 ml einer 20 $-igen Natriumhydroxydlösung und anschliessend 14 ml Wasser versetzt und das er« haltene Gemisch mit Äther extrahiert und der Äther aus den Extrakten abgedampft. Das zurückbleibende Produkt ist N-Benzyl-er, <X-d ime thyl-ß-äthyl-ß- (p-f luor) phenäthylamin ·

Beispiel 2

a) Ein Gemisch von 29,9 g N-Benzyl-N,OC,a-trimethyl-ßäthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin, 1 g 20 ^c/o Palladium auf Kohle und 500 ml Methanol wird bei 3,5 atm Wasserstoffdruck

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hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist· Der Katalysator wird entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherextrakte werden durch Eindampfen eingeengt und destilliert. Die bei 122 - 123°C/12 mm Hg siedende Fraktion ist das gewünschte dl-H,a,a-Trimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin. Das entsprechende Acetat wird durch lösen der freien Base in überschüssiggr wässriger Essigsäure und Einengen der Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck erhalten,

b) Das Ausgangsmaterial für a) kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von N-Benzyl-<^a-dimethyl-ß-ähyl-ß-(p-fluor) phenäthylamin (28,5 g, Beispiel 1b) und 37 5^-iger ]?ormaldehydlösung (10 ml) wird mit Ameisensäure (10 ml) behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch wird Gas freigesetzt und beim Abklingen der Gasentwicklung die Lösung 1/2 Std, auf 95° C erhitzt und dann durch Zugabe konzentrierter Salzsäure (25 ml) verdünnt. Das Gemisch wird eine weitere 1/2 Std, auf 95 C erhitzt und dann eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 20 ?£-iger Hatriumhydroxydlösung behandelt und die neutralisierte Lösung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte eingedampft und als Rückstand lT~Benzyl-a,(K-.lT-trimethyl-ß-äthyl-ß-( p-fluor )phenäthylarnin erhalten,

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Beispiel 3

a) Ein Gemisch von 30 g N-^ofroe-Dimethyl-ß-äthyl-ß-Cpfluor)phenäthyl/formamid, 250 ml Wasser und 50 nl konzentrierter Salzsaäure wird am Rückfluss erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird (3-5 Std_#) Die gekühlte Lösung wird mit Äther gewaschen und eingeengt. Der Rückstand ist dl-ö^#-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin-hydrochlorid; F. 221-223⁰C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol. TJm die entsprechende freie Base herzustellen, wird das Hydrochloridaalz in Wasser gelöst und durch Behandeln mit 5 $-iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Das Gemisoh wird mit Äther extrahiert, ijie Extrakte ütiber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die freie Base durch Einengen der Extrakte isoliert.

b) Die optischen Isomere der freien Base aus a) werden

erhalten, indem die razemische freie Base mit einem optisch

en
aktiven Isomer/der Weinsäure wie folgt aufgetrennt wird:

Es werden 19,5 g dl-CTjr-Dimethyl-ß-äthyl-ß-Cp-fluor)-phenäthylamin zu einer Lösung von 15 g d-Weinsäure in heissem Wasser zugefügt» Die gebildete feste Hasse wird in Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt und gekühlt und ein kristallines Produkt, t-oc,op-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin-d-tartrat| F, 200 - 201⁰C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/

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Methanol oder aus Wasser erhalten» Optische Drehung: - -25
/ «s +4,85 ; ö * 1 5» In Methanol, 2 g des hergestellten

Weinsäuresalz wird in Waaser gelöst und die Ijösung mit einem Überschuss von 5 $£-iger NatriumhydroxydlöBUng behandelt. Das erhaltene G-emisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand besteht aus ir-fl^flC-DiMethyl-ß-äthyl-ß-( p-fluor)phenäthylamin·

Haoh dem selben Verfahren aber unter Verwendung von ™ 1-V/einsäure anstelle des d-Isomeren wird d-O^cf-Dimethyl-ßäthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin-l-tartrat; Ϊ. 203 - 204⁰C; ίΜ7J? ~ ""^bf^ü°> ° ^{= 1 l}'° ⁱⁿ Methanol erhalten. Das hergestellte Weinsäuresais wird in heissem V/asser gelöst und mit !3 '/^-iger Hatriumhydroxydlösung behandelt. Das erhaltene neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Äthere::trakte getroclmet über wasserfreiem Natriumsulfat und die getrockneten Extrakte filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand besteht aus d-D^eP-Diaethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)- A phenäthylamin·

c) Das Ausgangsmaterial für a) kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 1-Äthyl-1-(p-fluorphenyl)-2-methylpropan-1-ol (248 g, Beispiel 1 b)' in 170 ml Eisessig bei 10 C wird mit Natriumcyanid (74 g) behandelt. Das erhaltene

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Gemisch wird gerührt während 510 al eines Gemischs aus Essigsäure und Schwefelsäure im Verhältnis 1 : 2 tropfenweise zugegeben wird und die Zugabe vollständig vorgenommen wird, während die Temperatur unter 15°0 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen unter Rühren und wird aneohliessend über 3 1 Eiswasser gegossen und das Gemisch mit. Äther extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Extrakte werden filtriert und der Äther entfernt und der Rückstand mit Isooctan behandelt» Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat destilliert· Das Produkt, N-/flr,Of-Dimethyl-ß-äthyI-ß-(p-fluor)-phenäthyl/formamid wird als Fraktion erhalten, die bei 132 - 135°C/O,3 mm Hg siedet.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus N-^«,oc-Dimethyl-ß-äthyl-ß-( p-fluor)-phenäthyl7formamid (18 g), Kaliumhydroxyd (15 g) und Diäthylenglykol (160 ml) wird über Nacht auf Rückfluss-■fcemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit ] 480 ml Wasser verdünnt und mit dem dreifachen Volumen Äther - extrahiert» Die Extrakte/ über wässerfreiem Kaliumcarbonat

getrocknet, filtriert und..das Filtrat eingeengt und destilliert· Das Produkt, dl-^,Ä-Dimethyl-ß-äthyl-(p-fluor)-phenäthylamin wird als Fraktion erhalten, die bei 108-11O⁰C/

10 nun Hg siedet· Das entsprechende Hydrochloridsalz wird durch Behandeln einer Lösung der freien Base in Isooctan,-die eine kleine Menge Ither enthält) mit wasserfreiem Chlorwasserstoff erhalten. Das erhaltene Hydrochloridsalz, das sich abscheidet, wird gesammelt und aus Isopropanol/ Isooctan umkristallisiert, F. 221 - 222⁰O,

Beispiel 5

a) Ein Gemisch aus 2,2-Dimethyl-3-äthyl-3-(p-fluorphenyl)-aziridin (37 g), 2 g Palladium auf Kohle, 300 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 4O⁰C und 3,5 atm Wasserstoffdruck 24 Std, hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt· Das gewünschte Produkt, dl-«,<X-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylaminsalz der Schwefelsäure wird durch Sammeln des kristallinen Produkts, das sich beim Stehen abscheidet, erhalten, i¹. 178 - 179°C,

b) Das als Ausgangsmaterial für a) verwendete Aziridin kann wie folgt erhaltenjwerden:

Ein Gemisch von 110,5 g p-Fluorisobutyrophenon (Beispiel 1 b), 100 ml 1,1-Dimethylhydrazin und 0,5 g p-Toluol-* sulfonsäure wird 3 Tage am Rückfluss erwärmt, gekühlt und mit Äther verdünnt. Das Äthergemisch wird dreimal mit Wasser

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gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt· Es wird p-Fluorisobutyrophenondimethylhydrazon als Fraktion erhalten, die bei 109 - 113°O/15 mm Hg siedet. Eine lösung von 116 g des Dimethylhydrazons in 50 ml Acetonitril wird langsam bei Raumtemperatur mit 85 g Methyljodid behandelt« Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und das gewünschte Produkt, p-Fluorisobutyrophenon-trimethylhydrazoniumjodid, abfiltriert, F, 105 - 115°C· Eine Lösung von ITatriumisopropoxyd (durch Zugabe von 7|2 g Natrium zu 500 ml Isopropanol erhalten) wird bei 0 - 15°C zu einer Suspension von 121 g p-Fluorisobutyrophenon-trimethylhydrazoniumjodid in 500 ml Isopropanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Std« bei Raumtemperatur gerührt, das Isopropanol abgedampft und das Gemisch dann mit 500 ml Wasser verdünnt· Das erhaltene wässrige Gemisch wirdfmit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Extrakte werden filtriert und das Filtrat durch Entfernen des Äthers eingeengt· Das Produkt, 2,2-Dimethyl-3-(p-fluorphenyl)aziridin wird als Fraktion erhalten, die bei 88 C/ 13 mm Hg siedet* Eine frisch hergestellte Lösung von Äthylmagnesiumbromid (hergestellt aus 54|5 g Äthylbromid und 12,2 g Magnesiumdrehspänen) in 250 ml Äther wird sorgfältig zu einer Lösung-von 42,3 g 2,2-Dimethyl-3-(p-fluorphenyl)aziridin in 350 ml Äther zugegeben. Das Reaktiona-

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BAD ORiGJNAL

gemisch wird 1 Std_# gerührt und mit 70 ml konzentrierter Ammoniumchloridlösung behandelt und die ätherische Phase abgegossen, eingeengt und destilliert« Es wird 2,2-Dimethyl-3-(p-fluorphenyl)-3-äthylaziridiii als Fraktion erhalten, die bei 111 - 113°O/13 mm Hg siedet.

Beispiel 6

a) Eine Lösung von dl-N-/a,a-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)-phenäthyl7forinamid (196 g) in Äther (500 ml) wird tropfenweise unter Hühren zu einer Suspension von 76 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 1 Äther gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Std» gerührt und anschliessend durch Zugabe von 80 ml Wasser, 60 ml 20 #-iger liatriurahydroxydlösung und 280 ml Wasser versetzt· Das erhaltene Gemisch wird filtriert und die ätherische Schicht in Filtrat gesammelt, eingeengt und destilliert#' Das Produlct, dl-:i,a,<X-Trioethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin wird als Fraktion gesammelt, die bei 122 - 123°0/12 mm Hg sie-.let»

b) Zur Gewinnung der entsprechenden optischen Isomeren wird das raaenische basische Produkt von a) unter Verwendung von Weinsäure als Aufspaltungsmittel wie folgt aufgespalten:

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SAD ORIGINAL

Eine heisse Lösung von !-Weinsäure (15 g) in 200 uil Isopropanol wird mit 20,8 g der razemischen freien Base "behandelt. Das Gemisch wird gekühlt und die erhaltene überstehende Flüssigkeit abdekantiert und verworfen. Das Rückstandsprodukt wird erneut in heissem Isopropanol gelöst und über liacht bei 0-50 stehengelassen. Der überstehende Alkohol wird dekantiert und das Rückstandsprodukt durch Verreiben mit heissem Isopropanol kristallisiert. Durch weiter Kristallisation aus Isopropanol wird das Salz, i-lIjUJOF-Trimethyl-ß-äthyl-ß-Cp-fluorJ-phenäthylamin-1-tartrat, F. 165 - 167°0, /JX/^ = -16,4°, C = 1 <£ Methanol erhalten. Das Salz wird in Wasser gelöst, mit 5 Jj-iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Das gewünschte ausgeschiedene Produkt, fr.H,Ot,«-Trimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin-hydrochlorid, F. 207 - 211⁰O, /OT/p⁵ = -5_t4°, C =

1 ^c/a Methanol wird durch Abfiltrieren gesammelt»

3>i<

vorsichtige Zugabe der razemischen freien Base NjflfjCP-Srimethyl-ß-äthyl-ß-Cp-fluorJphenäthylamin (HO g) zu einer gerührten heissen Lösung von 100 g d-Weinsäure in 500 ml heissem Isopropanol ergibt eine Lösung, die .2-3 Tage auf 0 - 5⁰C gekühlt wird. Das ausgefallene Produkt, d-ll, OvOC-Trimethyl-ß-äthyl-ß-C p-fluor)phenäthylamin-d-tartrat, F. 158 - 165⁰C, /Of/^⁵ = +16,4°, C = 1 <f»

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BAD ORIGINAL

In Methanol wird gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Eine wässrige Lösung dieses Weinsäuresalzes wird mit 20 $-iger Hatriumhydroxydlösung neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kalikmcarbonat getrocknet filtriert und mit Chlorwasserstoff angesäuert. Das erhaltene ausgefallene .Produkt, d-H,ef,OC-Trimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin-hydrochlorid wird gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. F, 212 - 213°C, /Ix/ ψ = +7ϊ0°, C = 1 # in Methanol,

Beispiel 7

a) Ein Gemisch aus 10,36 g N-Methylen-öiöt-dimethyl-ßäthyl-i3-(p-fluor)phenäthylamin, 50 ml Äthanol und 2,5 g Natriumborhydrid wird 60 Std« stehengelassen· Der Alkohol wird anschliessend abgedampft und der Rückstand durch Zugabe von 10 ml einer 50 ^-igen liatriumhydroxydlösung und 20 ml V/asser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Extrakte über wasserfreiem Kalium carbonat getrocknet. Die getrockneten Extrakte werden filtriert und das Piltrat mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Das erhaltene Produkt, dl-l^Ct-Irimethyl-ßäthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin-hydrochlorid wird in kristalliner Form nach Rühren erhalten, P. 162 - 164⁰C, Die entsprechende freie Base wird duroh Behandeln einer wässrigen

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BAD ORIGINAL

Lösung des Hydrochloride mit überschüssigem wässrigen Alkali, Extrahieren mit Äther, Trocknen der ]5xtrakte und Gewinnung der freien Base als Destillat der fraktionierten Destillation der Extrakte beim Kp. 122 - 123 C/12 mm Hg erhalten.

b) Das Ausgangsmaterial für a) kann wie folgt erhalten v/erden:

Ein Gemisch von 9,75 g dl-o^Ä-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin, 1,65 g Paraiormaldehyd und 200 nl Benzol wird unter Rückfluss in einem Dean-Starke-Gerät erhitzt, bis die erwartete Menge Wasser in der Falle gesammelt ist (etwa 1 Std_#). Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch durch Einengen wird das Ausgangsmaterial für a) erhalten·

Beispiel 8

a) Eine Suspension von 44,7 g H-Benzyliden-erjlt-dimethylß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthylamin-methjodid, 140 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 95°C 1 Std, erhitzt» Das erhaltene System mit zwei Phasen wird mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird alkalisch gemacht und dae erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert· Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat

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getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt und destilliert. Das gewünschte Produkt dl-li,e;flf-Srimethylij-ätliyl-i:..-(p-fluor)plienäthylamin wird als Fraktion erhalten, die bei 122 - 123°C/12 rna Hg siedet. Das entsprechende Salz dei¹ Mandelsäure wird erhalten, indem eine ätherische Lösung der freien Base mit einer ätherischen Lösung eines ÄqurveLaBts Mandelsäure behandelt wird. Das Handelsäuresals, das abgeschieden wird, wird abfiltriert und aus dieser laopropanol/lsooctan umkristallisiert,

b) Das Ausgangsriaterial für a) kann wie folgt hergestellt v/er ilen:

Ein Genisch von ^O g dl-ar, Op-D ine thy 1-iö-äthy 1-ß-(p-fluor)phenäthylainin, 16 g Benzaldehyd und 300 ml Benzol wird unter Rückfluss in einem Dean-Starke-Gerät erhitzt bis die theoretische Menge Yiasser in der Falle gesammelt ist (etwa 3 Std.), Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand aus dl-li-Benzyliden-C^OC-dimetlayl-ß-äthyl-ß-Cp-fluor)phenäthylariin gesammelt, Bs werden 42,5 g dieses Produkts in einem Gemisch mit 71 g Hethyljodid und 10 ml Acetonitril 50 Std# am Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch auf das halbe Volumen eingeengt und dann mit Äther verdünnt, wobei das dl-H-Benzylidf. n-flf,Of-d:*.methyl*ß-äthyl-ß-( p-f luor) phenäthylamin-methjodid als schwere gelbe Flockenmasse ausfällt·

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Das gefällte Produkt wird durch Dekantieren des Lösungsmittels isoliert und durch Waschen mit Äth-er gereinigt. Das erhaltene Produkt ist ausreichend rein zur Verwendung als Ausgangsmaterial für a).

Patentansprüche

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Claims (12)

1. MtTNOHBN 8fl 7 R P ζ Π ζ

   !KWXIOERSTRAMB POOUj

   8 •CHWEIGBRST

   TBLBVOX 33 08 91

   TBLBOBAl(M ADlIUI I FBOTBOTPATBXT MCXOSBX

   U-34 464

   Patentansprüche

   1 · Phenäthylaminverbindungen der allgemeinen Formel

   CH₃

   -GH C MR

   in der R ein Wasseratoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder deren Additionssalze mit Säuren«
2. 2. ocec-Dimethyl-ß-äthyl-ß-Cp-fluorJphenäthylamin oder dessen Salze.
3. 3· a^O^Mmethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor')phenäthylamin oder dessen Salze,
4. 4· d-CTjOf-Dimethyl-ß-äthyl-ß-Cp-fluorJphenäthylamin oder dessen Salze.
5. 5. dl-ot,ot-Dimethyl-ß-äthyl-ß-( p-fluor)phenäthylamin oder dessen Salze.

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6. 6. NfOffaMJrimethyl-ß-äthyl-ß-C p-fluor) phenäthylamin oder dessen Salze«
7. 7. d-IT,flf,flp-Trimethyl-ß-äthyl-ß-( p-f luor) phenäthylamin oder dessen Salze·
8. 8. dl-NjOfidMrimethyl-ß-äthyl-ß- (p-f luor) phenäthylamin oder dessen Salze·
9. 9. d-N,Cr,Ä-Trimethyl-ß-äthyl-ß-( p- fluor Jphenäthylaminhydrochlorid.
10. 10· Verfahren zur Herstellung der Phenäthylaminverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Benzylaminverbindung der Formel

    in der H ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe "bedeutet} in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel hydriert und das Realctionsprodukt in Form der freien Base oder einee Salzes mit einer Säure isoliert·

    10M3I/19S1

    / 176850S - / -
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch ge k e η τι — zeichnet, dass man als Katalysator Palladium ver~ wendet und die Reduktion bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 6O⁰O und einem Wasserstoffdruck im Bereich von

    1 bis 10 atm durchführt·
12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Raney-lTickel verwendet wird und die Reduktion "bei Temperaturen im Bereich W von 135 bis 20O⁰C und bei Wasserstoffdrücken von 1 bis 170 atm durchgeführt wird·

    13« Verfahren zur Herstellung von flf,Of-I)imethyl-ß~äthylß-(p-fluor)phenäthylaminverbindungen naoh Anspruoh 1_t dadurch gekennzeichnet, dass man N-/of,e-Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthyl7formamid in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines HydroIysekatalysatora hydrolysiert und das Reaktionsprodukt in Ροπή der freien J| Base oder eines Salzes mit einer Säure isoliert«

    14· Verfahren nach Anspruch 13_f dadurch gekenn- ; zeichnet, dass man Lösungsmittel Wasser, ale Katalysator eine Mineralsäure verwendet und die Hydrolyse ! bei einer Temperatur im Bereich von 75 his 125⁰O durch- j führt.

    15· Verfahren nach Anspruoh 13| dadurch g e k e η η zeichnet, dass man als Katalysator eine starke Base verwendet und die Hydrolyse bei einer Temperatur

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    oberhalb 175°C durchführt.

    16_β .Verfahren zur Herstellung von α,αΡ-Dimethyl-ß-äthylß-(p-fluor)phenäthylaminverbindungen naoh Anspruch 1, dadurch" gekennz e ichnet_t dass man 2,2-Dirne thyl-3-äthyl-;5-<(p-fluorphenyl)azirldin in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel reduziert und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder als Salz mit einer Säure isoliert·

    17« Verfahren zur Herstellung von N,Oc,flf-Trimethyl-ßäthyl-ß-(p-fluor)phenäthylaminverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennze i ohne t, dass man N-^Bc₁*- Dimethyl-ß-äthyl-ß-(p-fluor)phenäthyl7fοrmamid in einem inerten lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid reduziert und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Salzes mit einer Säure isoliert und ansohlieseend dae Reaktionsgemisch in wässriger Lösung zersetzt) wobei wenigstens ein A'quivlanet Lithiumaluminiumhydrid je Mol des Formamide verwendet werden.

    18, Verfahren zur Herstellung von N,«_teHPrimethy!t-ß-äthylß-(p-fluor)phenäthylaminverbindungen nach Anspruoh 1_f dadurch gekennzeichnet dase man N-Methylenfliö'-dimethyl-ß-äthyl-ß-ip-fluor)phenäthylamin in einem I Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumborhydrid, Natrium

    in Alkohol, Aluminiumamalgami Magneslum/Magneelumjodid}

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    Iithiumaluminiumhydrid oder Ameisensäure als Katalysator reduziert und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder als Salz mit' einer Säure isolierte

    19· Verfahren zur Herstellung von N ß-(p-fluor)phenäthylaminverbindungen nach Anspruch 1,.dadurch gekennzeichnet, dass man ein Immonium salz der allgemeinen Formel

    IT = OH-Ar · X

    OIL

    in der Ar eine Arylgruppe und X"~ ein Halogenid-, Sulfat-, SuIfonat- oder p-Toluolsulfonatanion ist, im wässrigen Medium hydrolysiert und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert.

    78XXVI

    iSttSft'xiti