DE820141B - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminen - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBL S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 8. NOVEMBER 1951

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 101

H₅₄₅IlVc/12 ρ

Dr. John Thomas Plati, Passaic, New Jersey und

Dr. Wilhelm Wenner, Montclair, New Jersey (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, New Jersey (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 20. September 1960 an

Patenterteilung bekanntgemacht am 20. September 1951

Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika vom 11. Januar und 30. April 1947

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminen der allgemeinen Formel

(I)

in welcher R₁ eine niedermolekulare Alkylgruppe, R₂

und R₃ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten.

Dieser neuen Gruppe von Verbindungen liegt eine hypothetische Stammsubstanz zugrunde, welcher ao folgende Formel zukommt

i:

.1.

(Π)

Diese Stammsubstanz soll »i-Pyridinden« genannt werden (dieser Name weist auf das Vorhandensein der anellierten Pyridin-und Indenkernehin). Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen als ; »Derivate des Phenyl - tetrahydro-1-pyridinden« bezeichnet werden.

Mannich und Heilner (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 55 [1922], S. 356, 362) haben zum erstenmal Formaldehyd, Methylaminhydro-

chlorid und Acetophenon, durch Kochen des Gemisches in Alkohol, miteinander in Reaktion gebracht, wobei sie die Bildung von N-Di-[/?-benzoyläthyl]-methylamin beobachteten. Warnat (Chemical Abstracts 31 [1937], S. 2592) hat später gefunden, daß die

X₅ Mannich- und Heilner-Synthese nicht nur dieses offenkettige Amin liefert, sondern daß das Reaktionsprodukt außefdem noch i-Methyl^-benzoyl-^phenyl-4-oxypiperidin enthält, eine Tatsache, die von M a η η i c h und Hieronimus (Berichte der Deutschen Chemisehen Gesellschaft 75 [1942], S. 49) bestätigt worden ist. Es wurde nun gefunden, daß eine neue Gruppe von heterocyclischen Aminen der Formel (I) dadurch hergestellt werden kann, daß das Reaktionsprodukt aus einem Hydrohalogenid eines Amins der allgemeinen Formel R₁—NH₂, worin R₁ eine niedermolekulare Alkylgruppe bezeichnet, einer Verbindung der allgemeinen Formel CH₃CO—C₆H₄—R₂, worin R₂ ein Wa^serstoffatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz, gegebenenfalls nach der mittels wäßrigem Alkali in der Kälte bewirkten Umwandlung in die Verbindung der allgemeinen Formel (III)

HO

Λ .

ι— CO

in welcher R₃ ein Wasserst off atom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, oder in ein Salz derselben, cyclisiert und dehydratisiert, und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(V)

(IV)

■N'

oder ein Salz derselben bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff katalytisch hydriert wird.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das durch Kondensation eines Amins, eines Acetophenonderivates und Formaldehyd entstandene Reaktionsprodukt mit einem Cyclisierungs- und Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in wäßriger Lösung, behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ο und 150⁰ durchgeführt. Beispielsweise kann das Ausgangsmaterial der Einwirkung von 50 bis ioo°/₀iger Schwefelsäure zwischen o° und Siedetemperatur ausgesetzt werden. Bei der Verwendung von Bromwasserst off säure ist es vorteilhaft, das Ausgangsmaterial mit dieser Säure auf mindestens ioo° zu erwärmen; noch zweckmäßiger ist die Erhitzung bis zur Siedetemperatur. Enthält das Ausgangsmaterial Alkoxygruppen, so wird am besten Schwefelsäure als Cyclisierungs- und Dehydratisierungsmittel verwendet, um eine Verseifung dieser Alkoxygruppen zu vermeiden.

Die entstandenen Dihydro-i-pyridindenverbindungen können in Form ihrer Salze isoliert werden. Von diesen sind besonders die Hydrobromide zur Isolierung geeignet, da sie in Wasser und verdünnter Bromwasserstoffsäure relativ schwach löslich sind und daher leicht kristallisiert erhalten werden. Behandelt man die wäßrige Lösung der Salze mit Alkali, so fällt die freie Base aus.

Für die Durchführung der ersten Verfahrensstufe ist es nicht notwendig, von dem durch Kondensation eines Amins, eines Acetophenons und Formaldehyd entstandenen Reaktionsgemisch auszugehen, man kann ebensogut eines der bei dieser Mannich-Kondensation entstandenen Endprodukte, beispielsweise das offenkettige Amin V oder das während der Mannich-Kondensation aus dem Amin (V) durch Ringschluß entstandene Piperidinderivat (III)

HO

(ΠΙ),

^Ri .

als Ausgangssubstanz wählen. Von besonderem Vorteil ist es, zunächst einmal das Reaktionsgemisch der Mannich-Kondensation oder das aus diesem isolierte Amin (V) möglichst vollständig in die Piperidinverbindung (III) umzuwandeln und diese letztere der Einwirkung des Cyclisierungs- und Dehydratisierungsmittels auszusetzen. Es ist festgestellt worden, daß diese bisher unbekannte Umwandlung des offenkettigen Amins (V) in die Piperidinverbindung (III) sehr leicht vonstatten geht, wenn man zu deren Durchführung eine wäßrige Alkalilösung bei Zimmertemperatur auf das Amin (V) einwirken läßt.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Endprodukte der ersten Stufe, nämlich 2-Alkyl-g-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindene (IV) oder deren Salze, in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff geschüttelt. Als Katalysatoren sind geeignet: Raney-Nickel, Palladiumkohle und Platinoxydkatalysator nach Adams. Die Hydrierungstemperatur darf 80 bis 100° nicht übersteigen, und es ist sogar von Vorteil, wenn die Temperatur zwischen 20 und 40° gewählt wird, weil dann eine Erwärmung von außen überflüssig ist. Als Medium für die Durchführung der Hydrierung kommen geeignete organische Verdünnungsmittel, in denen die Endprodukte der Hydrierung leicht löslich sind, in Betracht. Als solche können beispielsweise Wasser oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, zur Anwendung gelangen. Die Hydrierung kann unter Atmosphärendruck oder unter höheren Drucken bis zu 120 Atm. durchgeführt werden. Bei Anwendung von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladiumkohle oder Platinoxyd, ist die Hydrierung nach Aufnahme von ι Mol Wasserstoff zu unterbrechen, anderenfalls werden Hexahydroderivate gebildet.

Die Endprodukte der Hydrierung, nämlich die 2-Alkyl-o,-phenyltetrahydro-i-pyridindene der allgemeinen Formel (I) können in Form von Salzen oder in Form der freien Base isoliert werden. Behandelt man beispielsweise die Hydrierungslösung nach dem Abfiltrieren des Katalysators mit einem Alkali, so scheidet sich die freie Base als ein allmählich kristallisierendes öl ab; diese Kristalle können aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkohol, umkristallisiert werden, wobei man ein reineres Produkt erhält. Behandelt man hingegen die filtrierte Hydrierungslösung-mit Alkalisalzen von solchen Säuren, die mit den Basen schwer lösliche Salze bilden, so scheiden sich diese Salze direkt aus. Die 2-Alkyl-g-phenyltetrahydro-i-pyridindene lassen sich in Gegenwart von Platinoxyd- oder Palladiumoxydkatalysatoren weiter zu den Hexahydropyridindenen hydrieren.

Von besonderem Interesse ist das erfindungsgemäße Verfahren bei Verwendung des durch Kondensation von Methylaminhydrochlorid, Acetophenon und Formaldehyd entstandenen Reaktionsprodukts als Ausgangsmaterial, da es zum 2-Methyl-g-phenyl-2, 3, 4, 9-tetrahydro-i-pyridinden der Formel (VI) führt.

\_N/

CH,

Diese Verbindung ist eine Base vom Schmelzpunkt 89 bis 91 °. Sie bildet Salze mit anorganischen und organischen Säuren und kann mit Alkylhalogeniden in die entsprechenden quaternären Ammoniumbasen übergeführt werden. Ferner kann sie zum 2-Methyl-9-phenyl-2, 3, 4a, 9, 9a-hexahydro-i-pyridinden, dessen Hydrochlorid bei 261⁰ schmilzt, weiter hydriert werden. Die Tetrahydrobase vom Schmelzpunkt 89 bis 91⁰ weist eine hohe Antihistaminwirksamkeit auf.

Beispiel 1

Eine Mischung von 750 g i-Methyl^-rJenzoyl^-oxy-4-phenylpiperidin und 2500 ecm 48°/oiger Bromwasserstoffsäure wird 20 Minuten am Rückflußkühler gekocht und anschließend in 8 1 Wasser gegossen. Es entsteht eine ölige Ausfällung, die beim Stehenlassen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und aus etwa 3,5 1 Alkohol umgelöst, wobei 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid vom Schmelzpunkt 201 bis 203⁰ gewonnen wird.

(VI)

Dieses Produkt wird gemäß Beispiel 3 weiterbehandelt.

Beispiel 2 _llp

10 g i-Methyl-3-benzoyl-4-oxy-4-phenylpiperidin werden in 50 ecm Schwefelsäure (65%) gelöst und 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird auf etwa 30⁰ gehalten und durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Es scheidet sich ein öl ab, welches mit Äther ausgezogen wird. Die Ätherlösung wird dann mit Bromwasserstoff gesättigt, worauf das Hydrobromid ausfällt. Letzteres wird filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei iao 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid vom Schmelzpunkt 202 bis 204⁰ erhalten wird.

Dieses Produkt wird gemäß Beispiel 3 weiterbehandelt.

Die Gewinnung der freien Base und eines anderen Salzes gelingt wie folgt:

IO2 g 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid werden mit 500 ecm Wasser und 500 ecm Äther gerührt. Der Mischung werden zuerst 1 g Natriumbisulfit und anschließend 40 ecm 28°/₀iges wäßriges Ammoniak langsam zugegeben. Die Ätherlösung wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf leitet man Chlorwasserstoff in die Lösung ein. Es scheidet sich eine klebrige Ausfällung von Hydrochlorid ab, aus welcher durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol das reine 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 197° gewonnen wird.

50 g 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid werden unter Zugabe von 10 g Natriumbisulfit und 250 ecm Ligroin mit 250 ecm Wasser gerührt. Nachdem das Gejnisch auf 20 bis 25⁰ gekühlt worden ist, werden ihm 50 ecm annähernd 25%iges wäßriges Ammoniak langsam zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und anschließend

ao filtriert. Die so erhaltene freie Base von 2-Methyl-gphenyl-2,3-dihydro-i-pyridinden weist nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von 150⁰ auf.

Beispiel 3

Eine Mischung von 500 g N-Di- (/9-benzoyläthyl) methylaminhydrochlorid und 2000 ecm 48°/_oiger Bromwasserstoffsäure wird 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. Es entwickelt sich Chlorwasserstoff und die Temperatur steigt auf 122° an. Die Mischung wird in 4 1 kaltes Wasser gegossen und die sich bildende Ausfällung abfiltriert. Die gelben Kristalle werden durch Umkristallisation aus 1800 ecm Äthylalkohol gereinigt. Das reine 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydroi-pyridindenhydrobromid weist einen Schmelzpunkt von 200 bis 203⁰ auf.

Eine Mischung von 680 g 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid, 6000 ecm Wasser und 200 ecm feuchtem Raney-Nickelkatalysator wird bei 20 bis 30⁰ 3 Stunden mit Wasserstoff unter einem Druck von 35 Atm. hydriert. Das Hydrobromid geht langsam in Lösung. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bei 20 bis 30° mit einer Lösung von 240 g Kaliumthiocyanat in 400 ecm Wasser versetzt und unter gelegentlichem Rühren 30 Minuten stehengelassen. Die Lösung wird vom entstandenen Niederschlag abdekantiert, worauf dieser mit 10 1 kochendem Alkohol unter Stickst off atmosphäre versetzt wird. Die Lösung wird auf 20 bis 30⁰ gekühlt und 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen; es kristallisiert 2-Methyl-9-phenyltetrahydro-i-pyridindenthiocyanat vom Schmelzpunkt 188 bis 189° aus. Durch Eindampfen der Mutterlauge auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens wird eine zusätzliche Menge Thiocyanat gewonnen.

Auf ähnliche Art und Weise können das Phosphat, welches mit ¹Z₂ Mol Kristallwasser kristallisiert (Schmelzpunkt 148 bis 150°), das Salicylat vom Schmelzpunkt 159 bis i6i°, das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 151 bis 154°, das Maleat (Schmelzpunkt 169 bis 171°), das hygroskopische Hydrobromid (Schmelzpunkt 122 bis 126⁰) und das Tartrat vom Schmelzpunkt 158 bis i6o° erhalten werden.

Zur Gewinnung der freien Base vom Schmelzpunkt 89 bis 91⁰ wird die Lösung eines der gereinigten Salze in wäßrigem Alkohol mit einem Alkalihydroxyd versetzt, worauf beim Reiben Kristallisation einsetzt.

Wird der Hydrierungsdruck niedriger gewählt, so dauert die Hydrierung langer.

70 Beispiel 4

Eine Mischung von 3,4 g des gemäß Beispiel 1, 2 oder 3 erhaltenen 2-Methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-ipyridindenhydrobromids, 150 ecm Äthylalkohol und 0,100 g Platinoxyd (Adamskatalysator) wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 2 bis 4 Atm. bei 20 bis 25⁰ ungefähr eine Stunde hydriert, wobei ungefähr ι Mol Wasserstoff pro Molekül der Verbindung absorbiert wird.

Rührt man nun die filtrierte Hydrierungslösung längere Zeit mit 28°/₀iger wäßriger Ammoniaklösung, so kristallisiert die freie Base direkt aus. Sie läßt sich durch Umkristallisation aus 70°/_Oigem wäßrigem Aceton reinigen.

Statt Platinoxyd kann auch ein Palladiumkohlekatalysator zur Anwendung gelangen.

Bei Anwendung von Edelmetallkatalysatoren geht die Hydrierung, besonders bei höherer Temperatur und höherem Druck, leicht weiter unter Bildung des 2-Methyl-9-phenyl-2, 3, 4, 4a,g,9a-hexahydro-i-pyri- go dindens (Schmelzpunkt des Hydrobromids: 243 bis 246⁰, des Hydrochloride 261 °).

Die Base kann folgendermaßen in ihre quaternären Salze übergeführt werden:

ι g 2-Methyl-9-phenyltetrahydro-i-pyridinden wird in 10 ecm Methanol gelöst, worauf bei einer Temperatur von 20° 2 g Methylj odid zugesetzt werden. Die Mischung wird dann 24 Stunden stehengelassen, um anschließend im Vakuum eingedampft zu werden. Nun wird der Rückstand in 40 ecm 6o°/₀igem Alkohol gelöst, und nachher werden 5 g frisch ausgefälltes Silberchlorid zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden auf der Maschine geschüttelt. Die festen Körper werden abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Alkohol-Äther-Gemisch umkristallisiert und liefert auf diese Weise 2, 2-Dimethyl-9-phenyltetrahydro-I-pyridindeniumchlorid vom Schmelzpunkt 251⁰ (Zers.).

Das analog erhältliche 2, a-Dimethyl-g-phenyltetrahydro-i-pyridindenium-p-toluolsulfonat weist einen Schmelzpunkt von 110 bis 114⁰ auf.

Beispiel 5

Eine Mischung von 41 g Äthylaminhydrochlorid, 120 g Acetophenon und 30 g p-Formaldehyd wird unter Rühren erwärmt. Bei ungefähr 80° tritt eine heftige Reaktion ein und die Temperatur steigt auf ungefähr 120⁰. Das Rühren und Erhitzen wird dabei für kurze Zeit unterbrochen, bis die Reaktion etwas nachgelassen hat. Wenn die Temperatur auf ungefähr 65° gefallen ist, werden 300 ecm Essigester zugesetzt, worauf 147 g N-Di- (/5-benzoyläthyl) -äthylaminhydrochlorid auskristallisiert und abgetrennt werden. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt und weist einen Schmelzpunkt von 138 bis 139⁰ auf.

Eine Suspension von 147 g dieser Verbindung in einem Gemisch von 1000 ecm Wasser und 200 ecm io°/₀iger Natronlauge wird 3 Stunden bei 20 bis 25 gerührt, 18 Stunden stehengelassen und anschließend weitere 6 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird aus Äthanol oder verdünntem Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle von i-Äthyl-ß-benzoyl-^oxy-^phenylpiperidin erhalten werden. Schmelzpunkt 100 bis 102⁰. Eine Mischung von 46 g i-Äthyl-3-benzoyl-4-oxy-4-phenylpiperidin und 185 ecm 48°/₀iger Bromwasserstoffsäure wird 30 Minuten langsam destilliert, bis die Temperatur 122⁰ erreicht hat. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und die Ausfällung aus Alkohol umkristallisiert, wobei man 2-Äthyl-g-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid vom Schmelzpunkt 203 bis 204⁰ erhält.

Eine Mischung von 14 g 2-Äthyl-g-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid, 150 ecm Wasser und 10 ecm Raney-Nickel wird mit Wasserstoff unter ao einem Druck von 2 bis 5 Atm. 3 Stunden bei 20 bis 25⁰ hydriert, wobei 1 Mol Wasserstoff pro Molekül der Verbindung absorbiert wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Fütrat anschließend mit 5 g Kaliumthiocyanat in 20 ecm Wasser versetzt. Nach 30 Miss nuten wird die Lösung dekantiert und die Ausfällung aus 60 ecm Äthylalkohol umkristallisiert, wobei 2-Äthyl-o,-phenyltetrahydro- i-pyridindenthiocyanat vom Schmelzpunkt 160 bis 162⁰ gewonnen wird.

Die Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff führt zum Hexahydroderivat:

Eine Mischung von 18 g 2-Äthyl-o,-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid, 50 ecm Äthylalkohol und 0,5 g Platinoxyd wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 4 Atm. ^¹J₂ Stunden bei 70° hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat anschließend gekühlt, wobei 2-Äthyl-o,-phenyl-2, 3, 4, 4a, 9, o.a-hexahydro-1-pyridindenhydrobromid vom Schmelzpunkt 248 bis 251⁰ auskristallisiert.

Beispiel 6

96 g Isopropylaminhydrochlorid, 240 g Acetophenon, 120 g p-Formaldehyd und 250 ecm Alkohol werden 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand werden 400 ecm Essigester zugesetzt. Beim Stehen und gelegentlichen Reiben bildet sich eine kristalline Ausfällung. Diese wird abfiltriert, in 1000 ecm Wasser suspendiert und die Suspension mit 200 ecm io°/₀ig^er Natronlauge eine

Stunde gerührt. Es scheidet sich ein öl ab, das beim Stehen fest wird. Diese feste Masse wird aus 300 ecm Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden farblose Kristalle von i-Isopropyl-s-benzoyl^-oxy-4-phenylpiperidin erhalten. Schmelzpunkt 120 bis 122°.

40 g des so erhaltenen Piperidinderivates und 170 ecm 48°/₀ige Bromwasserstoffsäure werden 25 Minuten am Rücknußkühler gekocht, worauf die Mischung in 340 ecm Wasser gegossen wird. Es bildet sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert und mit 400 ecm heißem Alkohol digeriert wird, worauf die entstandene Lösung heiß filtriert wird. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle von 2-Isopropyl-g-phenyl-

2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid; Schmelzpunkt 243 bis 245⁰.

Eine Mischung von 20 g 2-Isopropyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid, 150 ecm Äthylalkohol und 10 ecm feuchtem Raney-Nickelkatalysator wird mit Wasserstoff unter einem Druck yon 2 bis 3 Atm. 5^x/₂ Stunden bei 25° hydriert. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat auf ein Gewicht von 52 g konzentriert, worauf es 18 Stunden mit 40 ecm 29°/₀iger Natronlauge gerührt wird. Nach 72stündigem Stehen bei 0 bis 5⁰ wird die Mischung im Vakuum eingedampft, um den Alkohol zu entfernen. Dem Rückstand werden 20 ecm 2g°/₀ige Natronlauge zugegeben und das Ganze wird mit Äther ausgezogen. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird der Ätherextrakt mit einer ätherischen Oxalsäurelösung versetzt, bis keine Ausfällung mehr entsteht. Der Niederschlag wird aus Aceton und nochmals aus 5o°/₀igem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert, wobei 2-Isopropyl-gphenyltetrahydro-i-pyridindenoxalat vom Schmelzpunkt 182 bis 184° gewonnen wird.

Beispiel 7

Eine Mischung von 250 g p-Methylacetophenon, 63 g Methylaminhydrochlorid, 55 g p-Formaldehyd und 225 ecm Äthylalkohol wird 2¹Z₂ bis 3 Stunden am go Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 200 ecm Essigester digeriert. Nach mehrstündigem Stehen wird der feste Körper abfiltriert und aus ungefähr 300 ecm Äthanol umkristallisiert. Das entstandene Hydrochlorid wird mit 10 g Natriumhydroxyd und 540 ecm Wasser eine Stunde bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Beim Stehen wird die ausgeschiedene Base fest. Diese wird abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert. Eine weitere Umkristallisation aus Methanol liefert das reine i-Methyl-3- (p-methylbenzoyl) -4-oxy-4- (p-tolyl) piperidin vom Schmelzpunkt 140 bis 143°.

20 g der erhaltenen Verbindung und 80 ecm 48%ige Bromwasserstoffsäure werden 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird in 160 ecm Wasser gegossen, die Ausfällung abfiltriert und aus ungefähr 150 ecm Äthanol umkristallisiert. Durch wiederholtes Umkristallisieren des erhaltenen rohen Hydrobromids aus Essigsäure erhält man 2, 7-D1-methyl-9-(p-tolyl) -2, 3-dihydro-i-pyridindenhydrobromid vom Schmelzpunkt 200 bis 203⁰.

Eine Mischung von 50 g 2, 7-Dimethyl-2, 3-dihydro-9-p-tolyl-i-pyridindenhydrobromid, 150 ecm Äthylalkohol und 15 ecm feuchtem Raney-Nickelkatalysator wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis Atm. 7 Stunden bei 25⁰ hydriert. Die Mischung wird filtriert und 18 Stunden mit 150 ecm 29⁰/₀ig^eiri wäßrigem Ammoniak gerührt. Die Mischung wird' Stunden bei ο bis 5° stehengelassen und dann, um den größten Teil des Alkohols zu entfernen, im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird mit Äther ausgezogen, worauf der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet wird. Hierauf wird er mit einer ätherischen Oxalsäurelösung versetzt, bis keine weitere Ausfällung mehr entsteht.

Das auf diese Weise erhaltene rohe Oxalat wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und liefert 2, 7-D1-methyl-o,-(p-tolyl) -tetrahydro-i-pyridindenoxalat vom Schmelzpunkt 183 bis i86°.
5

Beispiel 8

Eine Mischung von 134 g m-Methoxyacetophenon, 34 g Methylaminhydrochlorid und 30 g p-Formaldehyd wird in Alkohol mehrere Stunden am Rückflußkühler gekocht. Der Alkohol wird entfernt und dem Rückstand werden 600 ecm Wasser zugesetzt. Nachdem die wäßrige Lösung zweimal mit Äther ausgezogen worden ist, wird sie mit 240 ecm io°/₀iger Natronlauge versetzt. Es scheidet sich eine ölige Base ab, die mit Äther ausgezogen wird. Die Lösung in Äther wird getrocknet, worauf eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben wird, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das ausgeschiedene Oxalat wird abgenutscht und mit

ao 400 ecm heißem Aceton behandelt; daraufhin wird es mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 1200 ecm Wasser 2V₂ Stunden gerührt. Beim Stehen über Nacht bildet sich ein fester Bodenkörper. Durch Umkristallisation dieser Substanz aus Methanol erhält

as man i-Methyl-3-(m-methoxybenzoyl)-4-oxy-4-(mmethoxyphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 104 bis io6°.

2 g der erhaltenen Piperidinverbindung werden mit 12 ecm konzentrierter Schwefelsäure langsam versetzt; während dieser Zugabe ist die Temperatur mittels eines Eisbades konstant auf ο bis io° zu halten. Nach 20 Minuten wird die Mischung auf zerstoßenes Eis gegossen. Hierauf wird bei einer Temperatur, die 30° nicht übersteigen soll, Natronlauge zugegeben, bis die Mischung deutlich alkalisch reagiert. Es wird eine Base frei, die sofort mit Äther extrahiert wird. In die ätherische Lösung wird daraufhin Bromwasserstoff eingeleitet. Beim Stehen in der Kälte bilden sich langsam Kristalle, die abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert werden, wobei man 2-Methyl-6- (oder 8) methoxy-o.-(m-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-i-pyridin- denhydrobromid vom Schmelzpunkt 209 bis 210⁰ erhält.

Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 zum Tetrahydroderivat hydriert.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von heterocyclisehen Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt aus einem Hydrohalogenid eines Amins der allgemeinen Formel R₁—NH₂, worin R₁ eine niedermolekulare Alkylgruppe bezeichnet, einer Verbindung der allgemeinen Formel CH₃CO-C₆H₄-R₂, worin R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz, gegebenenfalls nach der mittels Alkali in der Kälte bewirkten Umwandlung in die Verbindung der allgemeinen Formel

   R,

   HO V

   \l

   R,

   -CO

   (VII)

   in welcher R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, oder in ein Salz derselben, cyclisiert und dehydratisiert, und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel

   (VIII)

   oder ein Salz derselben bis zur Aufnahme von ι Mol Wasserstoff katalytisch hydriert wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyclisierungs- und Dehydratisierungsmittel konzentrierte Bromwasserstoffsäure verwendet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyclisierungs- und Dehydratisierungsmittel mäßig verdünnte Schwefelsäure verwendet wird.

   2155 10.