FI62832C

FI62832C - Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner

Info

Publication number: FI62832C
Application number: FI760230A
Authority: FI
Inventors: Juergen Seubert
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1975-02-01
Filing date: 1976-01-30
Publication date: 1983-03-10
Also published as: JPS51101986A; IE42945B1; HU171491B; ATA66576A; YU24176A; DE2504250A1; NL7600985A; CH620680A5; FR2299032A1; IE42945L; ES444804A1; BE838079A; SE433745B; LU74272A1; DK37376A; SE7600954L; US4362875A; JPS6113472B2; FR2299032B1; CA1085401A

Description

rrrrrrTi r., rtiXkuulutusjulkaisu /9079

W| CB] (11>UTLÄeöNINeSSKRIPT

(51) 0 07 D 217/14 SUOMI—FINLAND (21) ^tdhdWW.-F*w«we«u*i, 760230 (ft) Hih«ml«HMI — 30.01.76 (23) AJkuplM—CUtlglMtadai 30.01.76 (41) Tullut JulklMfcji — Mvk offaMlig q2 q8 76 MMU-|.M.inriUIIM n ,- ... ' ' 9»tent· och registerstyralMn 7 Aiwataw uthgd odi utiikinu* pMbiiwwd 30.11.82 (32)(33)(31) «tuoMw»»—W|W prtortMt 01.02.75

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) F 2504250 (71) Merck Patent GmbH, Frankfurter Strasse 250, 6l Darmstadt,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Jurgen Seubert, Darmstadt, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner

Keksinnön kohteena on menetelmä 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinien valmistamiseksi joiden kaava on (I) jossa R tarkoittaa 1-6 C-atomia sisältävää alkyyliä, sykloalkyyliä, syklo-alkenyyliä, yhdellä metyyli-, hydroksi- tai oksoryhmällä substituoitua sykloalkyyliä, jonka sykloalkyyliosa sisältää 4—7 C-atomia, fenyyliä, 1-3:11a amino-, enintään 4 C-atomia sisältävällä asyyliamino-, Hai-, hydroksi-, metoksi- tai nitroradikaalilla substituoitua fenyyliä, tienyyliä, pyridyyliä, tetrahydro- 2 4 pyranyyliä tai tetrahydrotiopyranyyliä, R -R tarkoittavat vetyä tai metyyliä, R"*-R^ tarkoittavat vetyä, metyyliä tai nietoksia, R^ on H tai -CO-CH^-X, X on kloori, bromi tai jodi ja Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi, ja kaavan I mukaisen emäksen vapauttamiseksi happoadditiosuolastaan ja kaavan I mukaisen rasemaatin erottamiseksi optisiksi isomeereikseen.

2 62832 1 , 2,3,4-tetrahydroisokinoliinista" käytetään seuraavassa lyhennystä "-TIS". Täten esim., yhdisteestä "t-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini" käytetään nimitystä "1-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS".

DE-patenttihakemuksissa P 2 362 539.0 ja P 2 441 261.1 on selostettu menetelmiä 2-asyyli-4-oksi-1,2,3,6,7,11b-heksahydro-4H-pyratsino/2,1-a7isokino-liinien valmistamiseksi, joissa menetelmissä käytetään lähtöaineina 1-asyyli-aminometyyli-2-halogeeniasetyyli-1,2,3,4-isokinoliineja. Viimeksi mainittuja yhdisteitä saadaan tunnetuista 1-syaani-2-asyyli-1,2-dihydro- tai -1,2 ,3,4-tetra-hydro-isokinoliineista hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa ja antamalla saadun yhdisteen sen jälkeen reagoida halogeeniasetyylihalogenidin kanssa.

Nyt on osoittautunut, että jo tämän reaktiosarjän lähtöaineita, nimittäin 1-syaani-2-asyyli-1,2-dihydro- tai -1,2,3,4-tetrahydro-iso- kinoliineja saadaan teknillisessä mielessä usein vain epätyydyttävin saannoin. Siten tärkeätä 1-sy-aani-2-sykloheksyylikarbonyyli-1,2-dihydroisokinoliinia muodostuu isokinoliinista, sykloheksaanikarboksyylihappokloridista ja syanideista vain pieniä määriä.

Myös 1-syaani-2-asyyli-1,2-dihydro- tai -1,2,3,4- tetrahycro-isokinoliini-en hydraus Raney-nikkelin läsnäollessa tapahtuu epätyydyttävästä. Siten reaktio-seoksesta, jota muodostuu hydrattaessa 1-syaani-2-bentsoyyli-1,2-dihydroisokinoliinia, voidaan eristää vain enintään 50% 1-bentsamidometyyli-TIS-yhdistettä.

Keksinnön tarkoituksena oli siten löytää uusi edullinen menetelmä kaavan 1 mukaisten 1-asyyliaminometyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinien valmistamiseksi.

Keksinnön toisena tarkoituksena oli valmistaa uusia ihmisille ja eläimille sopivia lääkeaineita.

Keksinnölle on tunnusomaista, että sellaisen emäksen monohappoadditiosuola, jonka kaava on (III) ’£drs 2 6 jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan heikon emäksen läsnäollessa yhdisteellä, jonka kaava on (IV): R^-CO-Y (IV) jossa Y on Hai tai -C0-R1 ja Hai ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saadussa tuotteessa R^ haluttaessa muutetaan toiseksi radikaaliksi R^ sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä pelkistimellä ja/tai R^:n ollessa vety R^ haluttaessa muutetaan radikaaliksi -CO-CH -X sinänsä tunnetulla tavalla saatta-maila kaavan I mukainen yhdiste, jossa R “H, reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaisen yhdisteen Y-CO-CH^-X kanssa, jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että kaavan I mukainen emäs haluttaessa vapautetaan happoadditio- 3 62832 suolastaan sinänsä tunnetulla tavalla ja/tai saatu rasemaatti haluttaessa erotetaan optisiksi isomeereikseen sinänsä tunnetulla tavalla.

Kirjallisuudessa mainituissa olosuhteissa T-aminometyyli-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliineja asyloitaessa on toistaiseksi saatu vain diasyylijohdannaisia. Siten esim. annettaessa t-aminometyyli-TIS-yhdisteen reagoida asetanhydridin kanssa muodostuu yhdistettä t-asetamidometyyli- 2-asetyyli-TIS(Helv.Chim.Acta, Band 22, sivu 676 (1939)). Käytettäessä apuemäksenä trietyyliamiinia saadaan 2-monoasyylijohdannaisten ja diasyylijohdannaisten seoksia.

Nyt on keksitty, että haluttuja monoasyyli-yhdisteitä, kaavan I(R^»H) mukaisia yhdisteitä voidaan saada keksinnön mukaisella menetelmällä yksiselitteisessä reaktiossa ja suurin saannoin käyttämällä lähtöaineina 1-aminometyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinien, joiden 2-asema on substituoimaton, erityisesti kaavan III mukaisten . yhdisteiden monohappoadditiosuoloja, ja lisäämällä heikkoa emästä, joka on heikommin emäksistä kuin lopputuote.

Yleiskaavan III mukaisia lähtöaineita saadaan suurin saannoin hydraamalla esim. 1-syaani-2-asetyyli-(tai -2-propionyyli-, -2-bentsoyyli-,-2-p-metoksibent-soyyli-, -2-kinnamoyyli) 1,2-dihydro- (tai -1,2,3,4-tetrahydro-)isokinoliineja Raney-nikkeliä käyttäen ja sen jälkeen hydrolysoimalla. Viimeksi mainittuja 1-syaani-2-asyyli-isokinoliineja saadaan puolestaan myöskin helposti. Siten on usein edullisempaa, että hydrattaessa saatua reaktioseosta ei käsitellä välittömästi edelleen, vaan muutetaan kahdessa vaiheessa hydrolysoimalla ja sen jälkeen uudelleen asyloimalla yhdisteiksi I (R^«H).

Kaksivaiheisen kiertotien etuna on, että voidaan välttyä aikaa vievältä ja hukkaa aiheuttavalta hydrausseoksen jatkokäsittelyltä ja että saadaan suurempia saantoja kuin tähän saakka käytetyillä menetelmillä. Siten esim. antamalla 1-sy-aani-2-bentsoyyli-1,2-dihydroisokinoliinin reagoida 2-bentsamidometyyli-TIS-yh-disteeksi keksinnön mukaista menetelmää käyttäen, kokonaissaannoksi saatiin noin 74%, kun taas vanhalla menetelmällä maksimisaannot ovat olleet vain 50%. 1-syaani- 2-sykloheksyyli-karbonyyli-1,2-dihydroisokinoliinin vastaavan reaktion yhteydessä 2-sykloheksyylikarboksiamido-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-saannot ovat vanhaa menetelmää käytettäessä vielä pienemmät.

Keksinnön menetelmän mukaisesti tapahtuvan synteesiketjun etuna on, että työ voidaan suorittaa käyttämällä helposti saatavia ja halpoja lähtöaineita.

Siten kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. vastaavista 1-syaani- 2-asetyyli-(tai-2-propionyyli-, -2-bentsoyyli-, -2-p-metoksibentsoyyli-, -2-kinna-moyyli-)-1,2-dihydroisokinoliineista, joita puolestaan saadaan suurin saannoin tunnetuin menetelmin.

Keksinnön mukaisen menetelmän etuna on edelleen se, että kaavan I mukaisia 1-asyyliaminometyylitetrahydroisokinoliineja, joita saadaan vain vaikeasti vastaa- 62832 vista 1-syaani-2-asyyli-1,2-hydroisokinoliineista tai ei saada niistä lainkaan (esim. sykloheksyylikarbonyylijohdannaisia), saadaan nyt elegantisti keksinnön mukaisella tavalla. Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa helposti myös asyylijohdannaisia I, joita ei saada suoraan, koska niiden asyylitähde (esim. syklohekseenikarbonyyli- tai nitrobentsoyylitähde) on arka pelkistyksessä käytettäville olosuhteille.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvän siedettävyytensä ohella arvokkaita loisia tuhoavia ja farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat mm. tehokkaita mato-lääkkeitä ja niiden vaikutusspektri erityisesti heisimatoja ja imumatoja vastaan on laaja. Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat edelleen sydämeen ja verenkiertoon ja niillä on spesifinen analgeettinen vaikutus, esim. suonensisäisen tuska-mallin yhteydessä koirilla. Tällä vaikutuskomponentilla on merkitystä angina pectoriksen yhteydessä esiintyviä tuskatiloja lievitettäessä. Lisäksi niillä voi olla psykotrooppisia ja verenpaineeseen vaikuttavia ominaisuuksia. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sen vuoksi käyttää lääkeaineina ihmisten ja eläinten lääkitsemiseen, erityisesti matolääkevaikutuksen- ja sydäti-verenkiertojärjestel-mään kohdistuvan vaikutuksen aikaan saamiseksi.

Keksinnön mukaisesti saatavia kaavan I mukaisia 1-asyyliaminometyyli-1,2, 3,4,-tetrahydroisokinoliinijohdannaisia voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa lääkeaineita, esim. matolääkevaikutusta omaavia 2-asyyli-4-oksi-1,2,3,6,7, 11b-heksahydro-4H-pyratsiino/2,l-a/isokinoliineja.

Samoin kuin kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden valmistus on keksinnön kohteena myös niiden mahdollisten optisten isomeerien valmistus. Näiden joukkoon sisältyvät erityisesti yhdisteet, jotka optiselta konfiguraatioltaan vastaavat vasemmalle kiertävää 2-bentsoyyli-4-oksi-1,2,3,6,7,11b-heksahydro-4H- / pyratsiino^2,1-a/isokinoliihia.

Merkitessään alfcyyliä tähteessä R voi o'lla enintään 6 C-atomia ja se voi olla esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert.-butyyli, edelleen tähteet n-pentyyli, 1- metyyli-n-butyyli-, 2-metyyli-n-butyyli, isopentyyli, 1-etyylipropyyli, 1,1-dimetyyli-n-propyyli, tert.-pentyyli, n-heksyyli, 1,1-dimetyyli-n-butyyli, 2,2-dimetyyli-n-butyyli tai isoheksyyli. Jos tähde R^ on sykloalkyyli, se merkitsee edullisesti sykloheksyy-liä, edelleen syklobutyyliä, syklopentyyliä tai sykloheptyyliä. Sykloalkenyyli-tähteenä on syklobutenyyli-1 tai -2, syklopentenyyli-1, -2 tai -3, syklohekse- nyyli-1, -2 tai -3 tai sykloheptenyyli-1, -2, -3 tai -4. Jos R1 merkitsee metyy-lisykloalkyyliä, ensisijaisia ovat 2-, 3- tai 4-metyylisykloheksyyli, joskin 5 62332 kysymykseen tulevat myös 2- tai 3-metyylisyklobutyyli, 2- tai 3- metyylisyklo-pentyyli, 1-metyylisykloheksyyli tai 2-, 3- tai 4-metyylisykloheptyyli. Hydrok-sisykloalkyylitähteenä R* merkitsee edullisesti tähteitä 2-, 3- tai 4-hydrok-sisykloheksyyli, edelleen tähteitä 2- tai 3-hydroksisyklobutyyli, 2- tai 3-hydroksisyklopentyyli tai 2-, 3- tai 4-hydroksisykloheptyyli. Merkitessään oksisykloalkyyliä vastaa edullisesti tähteitä 3-oksisyklopentyyli tai 4-oksisykloheksyyli, edelleen tähteitä 2- tai 3-oksisyklobutyyli, 2-oksisyklo-pentyyli, 2- tai 3-oksisykloheksyyli tai 2-, 3- tai 4-oksi sykloheptyyli. Substituoituna fenyyliryhmänä R^ merkitsee edullisesti tähteitä 3- tai 4-amino-fenyyli, 3- tai 4-formyyliaminofenyyli» 3- tai 4-asetyyliaminofenyyli, 2-, 3-tai 4-fluorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 4-hydroksifenyyli tai 3- tai 4-nitro-fenyyli; edelleen tähteitä 2-amino 2-aminofenyyli, 2- formyyliaminofenyyli, 2-asetyyliaminofenyyli, 2- tai 4-kloorifenyyli, 2-, 3- tai 4-bromifenyyli, 2-, 3- tai 4-jodifenyyli, 2,4-, 3,4- tai 3,5-difluorifenyyli, 2,4- 3,4- tai 3,5-dikloorifenyyli, 2,4-dibromifenyyli, 2- tai 3-hydroksifenyyli, 2-, 3-tai metoksifenyyli, 2,4-, 3,4- tai 3,5-dimetoksifenyyli, 2,4,6- tai 3,4,5-trimetoksifenyyli tai 2-nitrofenyyli. R1 voi merkitä myös heterosyklistä tähdettä, täten edullisesti tähteitä tienyyli-2 tai -3, pyridyyli-3, tetra-hydropyranyyli-4 tai tetrahydrotiopyranyyli-4, edelleen tähteitä pyridyyli-2 tai -4, tetrahydropyranyyli-2 tai -3 tai tetrahydrotiopyranyyli-2 tai -3.

Tähteet R , RJ ja/tai R merkitsevät edullisesti vetyä, tähteet X ja Y lähinnä klooria, ja Hai edullisesti fluoria tai klooria. Yleiskaavan Y-SO-CH^-X mukaisissa yhdisteissä tähteet X ja Y ovat edullisesti samoja. Lähtöyhdisteiden, erityisesti kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus ja myös saatuja kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttaminen muiksi kaavan I mukaiseiksi yhdisteiksi tapahtuu tunnetuin menetelmin, kuten kirjallisuudessa (esim. yleisteoksissa kuten teoksessa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) on selostettu, ja yksityisten reaktioiden osalta tunnetuissa ja sopivissa reaktio-olosuhteissa.

Kaikkia keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa käytettäviä lähtöaineita voidaan haluttaessa muodostaa myös in situ siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan niiden annetaan reagoida heti edelleen.

6 62832 Lähtöyhdisteinä käytetään keksinnön mukaisesti substituoimattoman 2-aseman omaavien l-aminometyyli-l,2,3»4-tetrahydroisokinoliinien, erityisesti kaavaa III vastaavien emästen suoloja, joissa moolia kohden orgaanista emästä on 1 ekvivalentti happoa, joissa siis yksi aminoryhmä on vielä vapaa (»mono-happoadditiosuolat). Näissä lähtöaineissa suolaina!eesti sitoutuneena on vain rengastyppi, siis N-atomi, joka on sekundäärisen amino-ryhmän muodossa. Mono-happoadditioeuoloja voidaan valmistaa in situ esim. di-suoloieta, erityisesti yhdisteiden III di-suoloista,lisäämällä reaktio-seokseen mooli emästä. Emäs voidaan tällöin lisätä liuoksessa, esim. vesiliuoksessa, tai myös kiinteässä muodossa (kalium- ja natriumhydroksidina eeim. myös levysinä). Toisaalta voidaan lähteä myös l-aminometyylitetra-hydroisokinoliineista, esim. kaavaa III vastaavista emäksistä, ja muuttaa nämä in situ ekvivalenttimäärän happoa lisäämällä mono-suoloiksi. Hapon asemesta tähän tarkoitukseen voidaan käyttää myös vastaavat määrät suolaa, jonka emäsosa on heikommin emäksinen kuin 1-aminometyyli-tetrahydroisoki-noliinien rengassysteemin typpiatomi, erityisesti kaavaa III vastaavia suoloja; tähän tarkoitukseen soveltuu esim. pyridiinihydrokloridi.

Mono-happoadditiosuolojen anioni-osina tulevat kysymykseen lähinnä vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen anionit, lähinnä kloridi tai sulfaatti, edelleen fluoridi, bromidi, jodidi, fosfaatti, perkloraatti tai orgaanisten sulfonihappojen kuten metaani-, bentseeni-, p-tolueeni-tai 1- tai 2-naftaliinisulfonihapon tähteet.

Mono-happoadditiosuolojen, esim. emäksen III suolan reaktio kaavaa IV vastaavan yhdisteen kanssa suoritetaan heikon emäksen läsnäollessa. Tämän on oltava heikommin emäksinen kuin lopputuote jotta mono-happoadditiosuola säilyisi ja rengastyppi saataisiin siten suojatuksi asyloitumista vastaan. Emäksiksi soveltuvat erityisesti orgaaniset emäkset, lähinnä tertiääriset amiinit kuten pyridiini, edelleen kinoliini, isokinoliini, 5~®etyylikino-liini, akridiini, dimetyylianiliini, p-anisidiini, bentsimidatsoli tai fenantridiini. On tarkoituksenmukaista, että heikkoa emästä käytetään suunnilleen vastaavin moolimäärin tai hieman ylimäärin. Reaktio voidaan suorittaa neutraalin liuottimen, lähinnä esim. asetonitriilin tai dime-tyyliformamidin, edelleen dioksaanin, tetrahydrofuraanin tai sulfolaanin läsnäollessa.

Johonkin mainittuun liuottimeen liuotetun mono-happoadditiosuolan joukkoon lisätään lähinnä 1 ekvivalentti pyridiiniä ja 1 ekvivalentti suolahapon vesiliuosta ja sen jälkeen lisätään vähäinen ylimäärä karboni-hapon, erityisesti kaavaa IV vastaavan yhdisteen reaktiokyky!stä johdannaista. Työ voidaan kuitenkin suorittaa myös vettä käyttämättä lisäämällä 62832

Johonkin mainittuun liuottimeen liuotetun vapaan 1-aminometyyli-l,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinin, erityisesti vapaan emäksen III liuokseen 1 ekvivalentti pyridiinihydrokloridia. Kummassakin tapauksessa suoritus tapahtuu lähinnä homogeenisessa faasissa Jotta voitaisiin saavuttaa kemiallinen tasapaino. Reaktio suoritetaan lämpötilojen ollessa välillä noin 0 - 100°, lähinnä suunnilleen huoneen lämpötilassa. Vastaavasti reaktioajat vaih-televat välillä noin 0,5 - 24 tuntia, lähinnä välillä 2-4 tuntia.

Saadun kaavaa I vastaavan yhdisteen tähde voidaan haluttaessa muuttaa kirjallisuudessa selostetuin menetelmin pelkistävällä aineella toiseksi R^-tähteeksi.

Tähteessä R^ oleva nitroryhmä voidaan siten pelkistää aminoryhmäkei, tarkoituksenmukaisimmin hydraamalla katalyyttisesti tai myös kemiallisesti. Katalysaattoreina tulevat kysymykseen katalyyttiseen hydraukseen tavallisesti käytettävät kirjallisuuden perusteella tunnetut katalysaattorit, lähinnä Jalometalli-,-mutta myös kupari-kromi-oksidi- sekä nikkeli- Ja koboltti-katalysaattorit. Jalometallikatalysaattorit voivat olla esimerkiksi kantajakatalysaattorien (esim. palladium hiilellä), oksidikataly-saattorien (esim. platinaoksidi) tai hienojakoisten metallikatalysaat-torien (esim. Platin-Mohr) muodossa. Nikkeli- Ja kobolttikatalysaattoreita käytetään tarkoituksenmukaisimmin Raney-metallien muodossa, nikkeliä myös piiguuri- tai hohkakivikantajilla. Hydraus voidaan suorittaa paineiden ollessa välillä noin 1 - 200 atm. Ja lämpötilojen ollesea välillä noin 0 - 200°, tarkoituksenmukaisimmin liuottimen, lähinnä alkoholin kuten metanolin, etanolin, isopropanolin tai tert.-butanolin, etyyliasetaatin, eetterin kuten dioksaanin tai tetrahydrofuraanin, veden Ja/tai alkalilipeän läsnäollessa. Nitroryhmän pelkistämiseen soveltuvat myös metallit (esim. rauta, sinkki) happojen kanssa (esim. HC1, CH^COOH) tai suolat kuten tina (il)kloridi tai titaani(lIl)kloridi.

Tähteen R^ ketoryhmä voidaan muuttaa hydraamalla tai kemiallista tietä hydroksiryhmäksi. Hydrauksessa tulevat kysymykseen lähinnä edellä mainitut menetelmät. Ketoryhmä voidaan lisäksi pelkistää syntymisvaiheessa olevalla vedyllä, esim. käsittelemällä sinkki/happo- tai sinkki/alkalilipeä-seoksella; hapoksi soveltuu esim. etikkahappo. Tarkoitukseen voidaan käyttää myös pienimolekyylisessä alkoholissa (kuten etanolissa, isopropanollssa, isoamyylialkoholissa) olevaa natriumia tai muuta alkalimetallia. Ketoryhmä voidaan pelkistää myös mstallihydrideillä. Ensisijaisia ovat metallihyd-ridi-kompleksit, Jotka eivät vaikuta happoamidiryhmään, kuten natriumboo-rihydrldi, litiumboorihydridi, kaliumtri-(sek.-butyyli)-boorihydridi, kaliumtrimetoksiboorihydridi, tarkoituksenmukaisimmin neutraalin liuottimen, 8 62332 esim. eetterin kuten dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin, 1,2-dimetoksietaanin tai diglymen läsnäollessa. Natriumboorihydridiä voidaan käyttää myös vesiliuoksessa tai vesi-alkoholiliuoksessa. Reaktio tapahtuu välillä noin -80° - +100°, erityisesti -20°in ja käytettävän liuottimen kiehumispisteen välillä.

Ketoryhmä voidaan edelleen muuttaa metyleeniryhmäksi antamalla sen reagoida hydratsiinin kanssa ja hajoittamalla sen jälkeen muodostunut hydratsoni Wolff-Kishner-menetelmän mukaisesti.

Edelleen tähteessä R = alkenyyli oleva kaksoissidos voidaan edellä mainituissa olosuhteissa hydrata yksinkertaiseksi sidokseksi. Tällöin tulee kysymykseen lähinnä katalyyttinen hydraus, esim. käyttämällä PtOgia palladiumia tai Raney-nikkeliä.

7

Saadussa kaavaa I vastaavassa tuotteessa oleva tähde R - H voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin, antamalla yhdisteen reagoida yleiskaavaa 7 Y-CO-CHg-X vastaavan yhdisteen kanssa, tähteeksi R « -CO-CHgX. Tämä reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa neutraalissa liuottimessa epäorgaanisten tai orgaanisten emästen läsnäollessa. Neutraaleiksi liuottimik-si soveltuvat lähinnä metyleenikloridi tai asetonitriili, edelleen aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, substituoidut aromaattiset hiilivedyt kuten ksyleeni, tolueeni, klooribentseeni, nitrobentseeni tai klooratut alkaanit kuten esim. kloroformi, tetrakloorimetaani tai tetrakloo-rietaani. Emäksinä käytetään lähinnä orgaanisia emäkeia kuten trietyyli-amiinia tai pyridiiniä; sopivia ovat kuitenkin myös esim. kinoliini, iso-kinoliini tai epäorgaaniset emäkset kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natronlipeä tai kalilipeä. Reaktio tapahtuu lämpötilojen ollessa välillä noin 0 - 150°, lähinnä välillä noin 20 - 50°. Reaktio on päättynyt vastaavasti 5-24 tunnin, lähinnä noin 2-4 tunnin kuluttua.

Emäksisiä substituentteja sisältävät kaavaa I vastaavat yhdisteet voidaan muuttaa hapolla käsittelemällä happoadditiosuoloikseen, esim. hydroklorideiksi, sulfaateiksi, sitraateiksi tai metaanisulfonaateiksi.

Kaavaa I vastaavissa yhdisteissä on ainakin yksi asymmetriakoskus ja ne voivat Ben vuoksi esiintyä raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa. Kaavaa I vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä saadaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä lähtöaineita III tai IV, jotka jo ovat n optisesti aktiivisia. Saadut kaavaa 1 (R( "H) vastaavat rasemaatit voidaan kuitenkin myös hajoittaa optisiksi antipodeikseen. Kemiallinen hajoituemenetelmä on tällöin edullisin. Siten esim. kaavaa I (R^ - H) vastaavat yhdisteet voidaan hajoittaa komponenteikseen tavalliseen tapaan käyttämällä apuna optisesti aktiivisia happoja. Sellaisiksi soveltuvat viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinlhapon, kamferihapon, 9 62352 /9-kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon, 2-fenyylivoihapon, dinit-rodihapon, maitohapon tai kiinahapon (+)- ja (-)-muodot.

Kaavoja III ja IV vastaavat lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa standardimenetelmin samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä. Siten esim. kaavaa III vastaavia yhdisteitä, joissa substituentit 2 6 R -R ovat muita kuin vetyjä, voidaan saada vastaavasti substituoiduista 1-syaani-2-asyyli-1,2-dihydro- tai -1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliineista (joissa asyyliryhmä merkitsee lähinnä asetyyliä, propionyyliä tai bentsoyyliä). Nämä hydrataan Raney-nikkelillä normaalia korkeammissa lämpötiloissa ja paineissa ja hydrausseos muutetaan tunnetulla tavalla hydrolysoimalla vastaaviksi kaavan III mukaisiksi 1-aminometyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliineiksi.

. . 2

Kaava III vastaavia yhdisteitä, joissa R = CH^, voidaan saada vastaavista 1-syaani-2-asyyli-1,2-dihydro- tai -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliineista metyloimalla 1-asema, hydraamalla Raney-nikkelillä ja suorittamalla sen jälkeen hydrolysointi.

Seuraavissa esimerkeissä uj - kloroformissa.

Esimerkki 1

Liuokseen, jossa on 48,6 g 1-aminometyyli-TIS-yhdistettä (1-aminometyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia) 600 ml:ssa asetonitriiliä lisätään 26 g pyri-diiniä ja 151 ml 2n HCl:a. Sitten lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 48,4 g sykloheksaanikarbonihappokloridia 200 ml:ssa asetonitriiliä ja sekoitetaan kaksi tuntia 20°:ssa. Reaktioseos konsentroidaan, laimennetaan dietyylieetterillä ja uutetaan 1-norm. suolahapolla, Uute tehdään alkaliseksi natronlipeällä ja uutetaan kloroformilla. Kun kloroformiuute on kuivattu magnesiumsulfaatilla ja kloroformi haihdutetaan pois, saadaan 1-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS-yhdistettä; sp. 107-108° (asetoni/petrolieetteriseoksesta).

Esimerkit 2-88 1-aminometyyli-TIS-monohydrokloridista ja vastaavista karbonihappokloridista voidaan saada esimerkin 1 mukaisesti seuraavia yhdisteitä: 2. 1-asetamid0metyyli-TIS, sp.87°

3. 1-propioniamidometyyli-TIS

4. 1-n-butyyriamidometyyli-TIS

5. 1—isobutyyriamidometyyli-TIS

6a.1-n-pent anoyy1iaminome tyy1i-TIS

6b.1-trimetyyliasetamidometyyli-TIS

7. 1-n-heksanoyyliaminometyyli-TIS

8. 1-syklobutyy1ikarboks iamidometyy1i-TIS

9. 1-syklopentyy1ikarboksiamidometyy1i-TIS

10. 1-sykloheptyy1ikarboksiamidometyy1i-TIS

11. 1-(3-sykloheksenyylikarboksiamidometyyli)-TIS, sp. 98°

12. 1-(2-metyy1isyklopentyy1ikarboksiamidometyy1i)-TIS

,ο 62832

13. 1-(3-metyylisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-TIS

14. l-(l-metyylisykloheksyylikarbok8iamidometyyli)-TIS 15· l-(2-metyylisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-TIS

16. l-(3-metyylisyklohekeyylikarboksiamidometyyli)-TIS 17· l-(4-metyylisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-TIS

18. 1-(2-hydroksi syklopentyylikarboksiamidometyyli)-TIS

19. l-(3-hydroksisyklopentyylikarbokBiamidometyyli)-TIS

20. 1-(2-hydroksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-TIS

21. l-(3-hydroksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-TIS 2 2. 1-(4-hyöroks i sykloheksyylikarbok siamidometyyli)-TIS

23. l-(2-oksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-TIS

24. 1-(3~°ksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-TIS

25. l-(2-oksisykloheksyylikarbok8iamidometyyli)-TIS

26. 1-(3-oksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-TIS

27. l-(4-°ksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-TIS

28. l-(2-oksisykloheptyylikarbokeiamidometyyli)-TIS

29. l-(3-oksisykloheptyylikarboksiamidometyyli)-TIS

30. 1-(4-oksi sykloheptyylikarboksiamidometyyli)-TIS

31. 1-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-l-metyyli-TIS, ep. 105° 32a. l-syklohekByylikarbokaiamidometyylI-3-cis-metyyli-TIS 32b. l-sykloheksyylikarbok8iamidometyyli-3-tran8-metyyli-TIS 33· l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-4-metyyli-TIS

34. l-8ykloheksyylikarbok8iamidometyyli-5-metyyli-TIS

35. l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-6-metyyli-TIS

36. l-sykloheksyylikarbokBiamidometyyli-7-metyyli-TIS

37. l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-8-metyyli-TIS

38. 1-bentsamidometyyli-TIS, ep. 127°

39. 1-bentsamidometyyli-l-metyyli-TIS

40. l-bentsamidometyyli-3-cis-metyyli-TIS, sp. 129°

41. l-benteamidometyyli-3-trans-metyyli-TIS

42. l-benteamidometyyli-4-metyyli-TIS

43. 1-bentsamidometyyli-5-metyyli-TIS

44. 1-bentBamidometyyli-6-metyyli-TIS 45* 1-bentsamidometyyli-7-metyyli-TIS 46. 1-bentsamidoraetyyli-8-metyyli^TIS

47· l-bentsamidometyyli-6,7-dimetyyli-TIS 48. 1-bentBamidometyyli-5-metoksi-TIS 49* l-bentsamidometyyli-6-metoksi-TIS

50. 1-bentsamidometyyli-7-metoksi-TIS

51. l-bentsaraidometyyli-8-metoksi-TIS

" 62832 52. l-bentsamidometyyli-6,7-diraetoksi-TIS, sp. 122°

55. 1-(2 -fluoribentsamidometyyli)-TIS 54. l-(3-fluoribentsamidometyyli)-TIS

55· l-id-fluoribentsamidometyyliJ-TIS, sp. 127 - 129°

56. l-(2-klooribentsamidometyyli)-TIS

57. l-(3-klooribeiitsamidometyyli)-TIS

58. l-(4-klooribentsamidometyyli)-TIS 59« l-(4-bromibentsamidometyyli)-TIS

60. l-(4-jodibentsamidometyyli)-TIS

61. l-(2-nitrobentsamidometyyli)-TIS

62. 1-(3-nitrobentsamidometyyli)-TIS

63. l-(4-nitrobentsamidometyyli)-TIS, sp. 150 - 151°

64· 1-(2-formyyliaminobentsamidometyyli)-TIS

65. l-(3-i,ormyyliaminobentsamidometyyli)-TIS

66. l-(4-i‘ormyyliaminobentsainidometyyli)-TIS

67. 1—(2-asetyyliaminobenteamidometyyli)-TIS

68. l-(3-asetyyliaminobentsamidometyyli)-TIS 69· l-(4-aeetyyliaminobentsamidometyyli)-TIS

70. l-(2-metoksibentsamidometyyli)-TIS

71. l-(3-oetoksibentsamidometyyli)-TIS 7 2. 1-(4-metokBibentsamidometyyli)-TIS

73. l-(2t4-dimetoksibentsamidometyyli)-TIS

74. 1-(3,4-dimetoksibentsamidometyyli)-TIS 75* l-(3t5-dimetoksibentsamidometyyli)-TIS

76. 1—(2 v 4»6-trimetoksibentsamidometyyli)-TIS

77. l-(3*4*5-trimetoksibentsamidometyyli)-TIS

78. 1-(tienyyli-2-karboksiamidometyyli)-TIS 79· 1-(tienyyli-3-karboksiamidometyyli)-TIS

80. l-(pyridyyli-2-karbokeiamidometyyli)-TIS

81. l-(pyridyyli-3-karboksiamidometyyli)-TIS

82. l-(pyridyyli-4-karboksiamidometyyli)-TIS

83. l-(tetrahydropyranyyli-2-karboksiaoidometyyli)-TIS 84* l-(tetrahydropyranyyli-3-karboksiamidometyyli)-TIS

85. l-(tetrahydropyranyyli-4-karboksiamidometyyli)-TIS, sp. 130 - 131°

86. l-(tetrahydrotiopyranyyli-2-karboksiamidometyyli)-TIS

87. l-(tetrahydrotiopyranyyli-3-karbokeiamidometyyli)-TIS

88. 1-(tetrahydrotiopyranyyli-4-karboksiamidometyyli)-TIS.

Esimerkki 89 157 ml 2n natronlipeää ja 29.8 Z pyridiiniä lisätään 73*8 g:aan 1-aminometyyli-TIS-dihydrokloridia, joka on suspendoitu 600 ml:aan asetonit riiliä. Tähän lisätään puolen tunnin kuluessa tiputtamatta 55*3 g syklo- 12 62832 heksaanikarbonihappokloridia liuotettuna 250 mlsaan asetonitriiliä (reaktio eksoterminen) ja sekoitetaan 3 tuntia. Asetonitriili haihdutetaan pois, lisätään 1 litra vettä ja liuos tehdään 25-prosenttisella suolahappoliuok-sella heikosti happameksi. Vesiliuos uutetaan puhdistusta varten toluee-nilla, tehdään alkaliseksi natronlipeällä ja uutetaan metyleenlkloridilla. Metyleenikloridiuute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS-yhdistettä; sp. 107. - 108° (asetonista kiteytettynä).

Samalla tavalla saadaan asyloimalla esimerkkien 2 - 88.mukaisia yhdisteitä} esim. 1-aminometyyli-l-metyyli-TIS-dihydrokloridista (sp. 290°} valmistettu l-metyyli-2-bentsoyyli-l,2-dihydroisokinoliini-l-eyanidista hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa ja hydrolysoimalla sen jälkeen suolahapolla) voidaan valmistaa sykloheksaanikarbonihappokloridin kanssa tapahtuvassa reaktiossa 1-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-l-metyyli-TIS-yhdistettä (sp. 105°).

Esimerkki 90

Seokseen, jossa on 48,6 g 1-aminometyyli-TIS-yhdistettä ja 55 g pyri-diinihydrokloridia 1000 mlsssa dimetyyliformamidia lisätään 44 g syklohek-eaanikarbonihappokloridia liuotettuna 200 ml:aan dimetyyliformamidia. Sekoitetaan kaksi tuntia 20°:ssa, lisätään dietyylieetteriä ja uutetaan laimealla suolahapolla. Vesifaasi tehdään alkaliseksi natronlipeällä ja uutetaan kloroformilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan l-sykloheksyylikarbokeiamidometyyli-TIS-yhdistettä} sp. 107 - 108° (asetoni/petrolieetteri-seoksesta).

Samalla tavalla saadaan yhdisteestä (+)-l-aminometyyli-TIS (hydroklo-ridi, sp. 212°; [α]^^ * +1°*9° (vedessä); valmistettu raseemisesta 1-aminometyyli-TIS-yhdisteestä hajoittamalla rasemaatti komponenteikseen viinihapolla) (+)-l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS-yhdistettä, sp. 107°; [a] = +5,3° (etanolissa). (-)-l-aminometyyli-TIS-yhdisteestä saadaan vastaavasti (-)-l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS-yhdistettä, sp.

107°, [a]-5»29 (etanolissa).

Esimerkki 91 21,7 g:aan esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 1-sykloheksyylikarbok-siamidometyyli-TIS-yhdistettä, joka on 500 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 16,5 g L(+)-viinihappoa 500 mlsssa metanolia. Liuotin tislataan pois, jäännöstä kiteytetään uudelleen etanolista kunnes sp. on kohonnut noin 207°*een. Suola liuotetaan veteen, tehdään alkaliseksi ja uutetaan kloroformilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä (+)-l-sykloheksyyli-karboksiamidometyyli-TIS, ” 62832 jonka sp. on 107° (asetoni/petrolieetteri-seoksesta); [a] - +5»3° (etanolissa).

Käyttämällä D(-)-viinihappoa samalla tavalla saadaan yhdistettä (-)-l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS, jonka sp. on 107°; [a] - -5,2°.

Samalla tavalla saadaan l-bentsamidometyyli-TIS-yhdisteestä ja L-(+)-viinihaposta yhdistettä (-)-l-bentsamidometyyli-TIS, jonka sp. on 129°i [a] - -25,8°; ja samasta lähtöaineesta ja D(-)-viinihaposta yhdistettä (+)-l-bentsamidometyyli-TIS, jonka sp. on 129°; [«]-= +27,0°.

Esimerkki 92 27 g l-(3-sykloheksenyyli-karboksiamidometyyli)-TIS-yhdistettä hyd-rataan 200 ml:ssa metanolia 0,5 g» n suuruisen FtO^-määrän läsnäollessa 20°:ssa ja normaalipaineessa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan yh-distettä l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS, jonka sp. on 107 - 108° (dietyylieetteristä).

Esimerkki 93

Liuosta, jossa on 67 g yhdistettä l-(4-nitrobentsamidometyyli)-TIS 1500 ml:ssa metanolia hydrataan 20°:ssa normaalipaineessa käyttämällä 12 g 5-prosenttistä palladiumhiiltä. Katalysaattori suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan yhdistettä l-(4-aminobentsami-dometyyli)-TIS, jonka sp. on 163 - 164°; hydrokloridin sp. 185 - 196° (hajoten).

Esimerkit 94 - 98

Vastaavista nitro-yhdisteistä saadaan esimerkin 93 mukaisesti seu-raavia yhdisteitä:

94· l-(2-aminobentsamidometyyli)-TIS

95* l-(3-aminobentsamidometyyli)-TIS

96. l-(2-aminobentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

97· l-(3-a.minobentsamidometyyli)-2-klooria8etyyli-TIS

98. l-(4-aminobentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS.

Esimerkki 99 a) Seokseen, jossa on 6 g yhdistettä l-(4-oksosykloheksyylikarboksi-amidometyyli)-TIS 100 mltssa etanolia lisätään 0°:ssa annoksittain 1,15 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 12 tuntia 20°:ssa, kaadetaan jäihin ja saadaan yhdistettä l-(4-hydroksisyklohekeyylikarboksiamidometyyli)-TIS.

b) Seosta, jossa on 6 g yhdistettä l-(4-oksisykloheksyylikarboksiami-dometyyli)-TIS 100 ml:ssa metanolia hydrataan 2 g:n suuruisen Raney-nlkkeli-erän läsnäollessa 50°:ssa ja 100 atm:n paineessa kunnes vedyn sitoutuminen on päättynyt. Sen jälkeen katalysaattori suodatetaan pois ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä l-(4-hydroksisykloheksyylikarbok-siamidometyyli)-TIS.

14 62832

Esimerkit 100 - IPS

Vastaavista oksi-yhdisteistä voidaan saada esimerkkien 99*0 ja b) mukaisesti pelkistämällä seuraavia yhdisteitä:

100. l-(2-hydroksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-TIS

101. l-(3-hydroksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-TIS

102. l-(2-hydroksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-TIS

103. l-(3-hydroksisykloheksyyllkarboksiamidometyyli)-TIS

104. l-(2-hydroksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriaeetyy-

li-TIS

105. l-(3-hydroksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyy-

li-TIS

106. l-(2-hydroksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyy-

li-TIS

107· l-(3-hydroksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyy-

li-TIS

108. 1-(4-hydroksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyy-

li-TIS

Esimerkki 109

Liuokseen, jossa on 136 g l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS-yhdistettä ja 60,6 g trietyyliamiinia 1500 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 62,5 g klooriasetyylikloridia 1500 mlsssa metyleenikloridia. Kiehutetaan kolme tuntia, seosta ravistellaan laimean suolahapon ja veden kanssa ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS, jonka sp. on 151 - 152° (etanoli/dietyylieetteristä).

Esimerkit 110 - 190

Esimerkeissä 1-82 mainituista asyloiduista 1-aminometyyli-tetrahyd-roisokinoliineista voidaan saada esimerkin 109 mukaisesti klooriasetyyli-kloridin kanssa tapahtuvassa reaktiossa seuraavia yhdisteitä: 110. (+)-l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS, jonka sp. on 142°; [a] - +89,5° (yhdisteestä (-)-l-sykloheksyylikarboksia-midometyyli-TIS) 111. (-)-l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS, jonka sp. on 142°} [e] - -89,3° (yhdisteestä (+)-l-sykloheksyylikarbokei-amidometyyli-TIS) 112. l-asetamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS, ep. 159 - 161°

113. l-propioniamidometyyli-2-klooriasetyyli-TlS

114. l-n-butyyriamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS

115. l-isobutyyriamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS

116. l-n-pentanoyyliaminometyyli-2-klooriasetyyli-TIS

117. l-trimetyyliasetamidoraetyyli-2-klooriasetyyli-TIS

15 62332

118. l-n-heksanoyyliaminometyyli-2-klooriasetyyli-TIS

119· l-syklobutyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS

120. l-syklopentyylikarboksiamidome.tyyli-2-klooriasetyyli-TIS

121. l-sykloheptyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS

122. l-(3-Bykloheksenyyli-karboksiamldometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS, jonka sp. on 144 - 145° (yhdisteestä l-O-sykloheksenyyli-karboksiaraido-metyyli)-TIS)

123. l-(2-metyylisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

124. 1-(3-metyylisyklopentyylikarboksiamidoaetyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 125· l-(l-metyylisyklohekeyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

126. l-(2-rnetyylisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TI7

127. 1-(3-raetyylisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

128. l-(4-metyylisyklohekByylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasotyyli-TIS 129· l-(2-oksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-2-klooria8etyyli-TIS

130. 1-(3-oksisyklopentyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

131. l-(2-oksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

132. 1-(3-oksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

133. l-(4-oksisykloheksyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

134. l-(2-oksisykloheptyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

135. l-(3-oksisykloheptyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

136. l-(4-oksisykloheptyylikarboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 137· l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-l-metyyli-2-klooriaeetyyli-TIS, sp. 120 - 121° 138a. l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-3-cie-inetyy-

li-TIS

138b. l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-3-trans-

metyyli-TIS

139a· l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-4-metyyli-TIS 139¾· l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-5-metyyli-TIS 139c. l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-6-metyyli-TIS 139d. l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-7-metyyli-TIS 139e. l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriaeetyyli-8-mstyyli-TIS 140. l-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS, sp. 175°

141· l-bentsamidometyyli-l-metyyli-2-klooriaestyyli-TIS

142. l-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-3-cie-metyyli-TIS, sp. 140°

143» l-benteamidometyyli-2-klooriasetyyli-3-trans-metyyli-TIS

144· l-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-4-metyyli-TIS, sp. 185 - 186°

145. 1-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-5-nietyyli-TIS

146. 1-bent samidometyyli-2-!-klooriasetyyli-6-inetyyli-TIS 147· l-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-7-metyyli-TIS 148. l-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-8-metyyli-TIS

16 62832

149* l-bent8amidometyyli-2-klooria8etyyli-6,7-dimetyyli-TIS

150. l-bentsamidometyyli-2-klooria8etyyli-5-metokBi-TIS

151. 1-bentBamidometyyli-2-klooriasetyyli-6-metokei-TIS

152. 1-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-7-metoksi-TIS

153. l-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-8-metoksi-TIS

154. l-bentsamidometyyli-2-klooriasetyyli-6,7-dimetoksi-TIS, sp. 176°

155. l-(2-fluoribentsamidoraetyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

156. l-(3-fluoribentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

157. i-(4-fluoribentsamidometyyli)-2-klooriaeetyyli-TIS

158. l-(2-klooribentsamidometyyli)-2-klooria8etyyli-TIS 159· 1-(5-klooribentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

160. l-(4-klooribentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

161. l-(4-bromibenteamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

162. l-(4-jodibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

163. 1-( 2-nitrobenteamidometyyli )-2-klooriasetyyli-*TIS

164. l-(3-nitrobent8amidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 165* l-(4-nitrobentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

166. 1-(2-formyyliaminobenteamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

167. l-(3-forniyyliaminobentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

168. l-(4-formyyliaminobenteamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 169* l-(2-asetyyliaminobentsamidometyyli)-2-klooriaBetyyli-TIS

170. l-(3-a8etyyliaminobentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

171. l-(4-asetyyliaminobentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

172. l-(2-metoksibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

173. l-(3-metoksibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

174. l-(4-metoksibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 175· 1-(2,4-dimetokaibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 176. l-(3*4-dimetok8ibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 177· 1-(3»5-dimetokeibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 178. l-(2,4|6-trimetoksibentsamidometyyli)-2-klooriaBetyyli-TIS 179· 1-(3*4,5-trimetok8ibentsamidometyyli)-2-klooriasetyyli~TIS

180. l-(tienyyli-2-karboksiamidometyyli)-2-klooria8etyyli-TIS

181. 1-(tienyyli-3-karbok8iamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

182. l-(pyridyyli-2-karbokeiamidometyyli)-2-klooria8etyyli-TIS

183. l-(pyridyyli-3-karbok8iamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS 184· l-(pyridyyli-4-karbok8iamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

185* 1-(tetrahydropyranyyli-2-karbokBiamidometyyli)-2-klooriaeetyyli-TIS

186. 1-(tetrahydropyranyyli-3-karboksiamidometyyli)-2-klooriaeetyyli-TIS

62832

187. 1-(tetrahydropyranyyli-4-karboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS

188. l-(tetrahydrotiopyranyyli-2-karboksiamidometyyli)-2-klooriasetyy-

li-TIS

189· l-(tetrahydrotiopyranyyli-3-karboksiamidometyyli)-2-klooriasetyy-

li-TIS

190. 1-(tetrahydrotiopyranyyli-4-karboksiamidometyyli)-2-klooriasetyy-li-TIS.

Käyttöesimerkkejä:

Esimerkki 191

Seokseen, jossa on 14 g kalium-tert.-butylaattia 290 mil sea asetonit-riiliä lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on.34,9 g yhdistettä 1-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS 250 mlissa asetonit-riiliä ja sekoitetaan 5 tuntia. Lisätään vettä, liuotin haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään vedellä. Kun orgaaninen faasi on kuivattu magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettu pois, saadaan 2-syklohek8yylikarbonyyli-4-oksi-l, 2,3»6,7,llb-heksahydro-4H-pyratsiino (2,l-a]isokinbliinia, jonka sp. on 137 - 1J8° (asetoni/dietyylieetteri-seoksesta kiteytettynä).

Vastaavalla tavalla saadaan: (-)-2-sykloheksyylikarbonyyli-4-oksi-l,2,3 * 6,7,llb-heksahydro-4H-pyratsiino [2,l-a]isokinoliinia, jonka sp. on 107 - 108°; [a] -149,40 (yhdisteestä (-)-l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS){ (+)-2-sykloheksyylikarbonyyli-4-oksi-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-4H-pyratsiino [2,l-a]isokinoliinia, jonka sp. on 107 - 108°; [a] - +148,2° (yhdisteestä (+)-l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS);.

2-(3-sykloheksenyyli-karbonyyli)-4-oksi-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-4H-pyrat-siino[2,1-ajisokinoliinia, jo-nka sp. on 126° (yhdisteestä l-(3-syklohekse-nyyli-karboksiamidometyyli)-2-klooriasetyyli-TIS).

Esimerkki 192

Seokseen, jossa on 1 g yhdistettä (-)-l-sykloheksyylikarboksiamido-metyyli-2-klooriasetyyli-TIS 50 mlissa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään 20°:ssa 1,5 ml 20-prosenttista butyylilitiumin heksaaniliuosta. Sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, kiehutetaan 6 tuntia, hydrolysoidaan vedellä ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään vedellä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan (-)-2-sykloheksyylikarbonyyli-4-oksi-l,2,3,6,7,llb-heksa-hydro-4H-pyratsiino[2,l-a]isokinoliinia, jonka sp. on 107 - 108° (asetoni/ dietyylleetteriseoksesta kiteytettynä); [ot] = -149,4°.

18 62832

Esimerkki 193

Seosta, jossa on 59,6 g l-syaani-2-asetyyli-l,2-dihydroisokinoliinia 600 mlrssa etyyliasetaattia hydrataan 50 g:n suuruisen Raney-nikkelierän läsnäollessa 16 tuntia 260 atm:n paineessa ja 85°;n lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä kiehutetaan 12 tuntia 300 mlissa 25-prosent-tista suolahappoa. Sitten seos tehdään alkaliseksi, uutetaan metyleeniklo-ridilla, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin imetään pois. Jäännös, joka on raakaa 1-aminometyyli-TIS-dihydrokloridia, liuotetaan 400 ml:aan asetonitriiliä ja sen jälkeen lisätään 17»4 g pyridii-niä, 100,4 ml 2n suolahappoa ja 32,5 g sykloheksaanikarbonihappokloridia 150 ml:ssa asetonitriiliä. Kahden tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan pois, jäännös tehdään happameksi laimealla suolahapolla, uutetaan dietyylieette-rillä, vesikerros tehdään alkaliseksi ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen metyleenikloridi haihdutetaan pois, ja saadaan yhdistettä l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TIS, jonka sp. on 107 - 100° (dietyylieetteristä kiteytettynä).

Esimerkki 194

Seokseen, jossa on 1,62 g 1-aminometyyli-TIS-yhdistettä 20 ml:saa asetonitriiliä, 0,87 g pyridiiniä ja 5 ml 2n HClta annetaan reagoida esimerkin 1 mukaisesti 1,62 g:n kanssa sykloheksaanikarbonihappokloridia.

4 tunnin kuluttua liuokseen, jossa on 1-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-TlS-yhdistettä, lisätään 4,8 g 47-prosenttista K0H:a ja sen jälkeen lisätään 2,3 g klooriasetyylikloridia 10 ml:ssa asetonitriiliä. Sekoitetaan 4 tuntia 20°:ssa, liuotin haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan metyleeni-kloridiin, ravistellaan laimean suolahapon, laimean natronlipeän ja veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan yhdistettä l-sykloheksyylikarboksiamidometyyli-2-klooriasetyyli-TIS, jonka sp. on 151 - 152°.

Claims

19 62832 Patenttivaatimus Menetelmä 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinien valmistamiseksi joiden kaava on (I) E5 f —h5 H? (I) ®6/ "—-NH-CO-R1 jossa E1 tarkoittaa 1-6 C-atomia sisältävää alkyyliä, syklealkyyliä, syklo- alkenyyliä, yhdellä metyyli-, hydroksi- tai ok s ory Jämällä substituoitua syklo- alkyyliä, jonka sykloalkyyliosa sisältää 4-7 C-atomia, fenyyliä,l-3»lla amino-, enintään 4 C-atomia sisältävällä aeyyliamino-, Hai-, hydroksi-, metoksi- tai nitroradikaalilla substituoitua fenyyliä, tienyyliä, pyridyyliä, tetrahydro- 2 4 pyranyyliä tai tetrahydrotiopyranyyliä, E -E tarkoittavat vetyä tai metyyliä. 5 6 7 E -E tarkoittavat vetyä, metyyliä tai metoksia, E on H tai -CO-CHg-X, X on kloori, bromi tai jodi ja Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi, ja kaavan I mukaisen emäksen vapauttamiseksi happoadditiosuolastaan ja kaavan I mukaisen rasemaatin erottamiseksi optisiksi isomeereikseen, tunnettu siitä, että sellaisen emäksen monohappoadditiosuola, jonka kaava on (lii) K5 f Hr Π!Η2 (III) 2 έ jossa E -E tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan heikon emäksen läsnäollessa yhdisteellä, jonka kaava on (17): B1-C0-Y (IV) 20 62832 jossa Y on Hal tai -CO-R* ja Hal ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saadussa tuotteessa R^ haluttaessa muutetaan toiseksi radikaaliksi R^ sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä pelkistimellä ja/tai R^:n ollessa vety R^ haluttaessa muutetaan radikaaliksi -CO-CH -X sinänsä tunnetulla tavalla saatta- „ . . 71 maila kaavan I mukainen yhdiste, jossa R “H, reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaisen yhdisteen Y-CO-C^-X kanssa, jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että kaavan I mukainen emäs haluttaessa vapautetaan happoaddi-tiosuolastaan sinänsä tunnetulla tavalla ja/tai saatu rasemaatti haluttaessa erotetaan optisiksi isomeereikseen sinänsä tunnetulla tavalla.