JPS6113472B2

JPS6113472B2 -

Info

Publication number: JPS6113472B2
Application number: JP51010781A
Authority: JP
Inventors: Zoiberuto Yurugen
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-02-01
Filing date: 1976-02-02
Publication date: 1986-04-14
Also published as: NL7600985A; FR2299032B1; GB1511463A; FI62832C; HU171491B; LU74272A1; CA1085401A; ES444804A1; DE2504250A1; BE838079A; US4362875A; SE7600954L; AT361927B; ATA66576A; IE42945L; FI62832B; JPS51101986A; YU24176A; IE42945B1; CS188267B2

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、テトラヒドロイソキノリン誘導
体、特に一般式：〔式中、R¹は１乃至６個の炭素原子を有するアル
キル基、環構成員として４乃至７個の炭素原子を
各々有するシクロアルキル基若しくはシクロアル
ケニル基あるいはフエニル基、あるいはアミノ、
ハロゲン若しくはニトロによりモノ置換されてい
るフエニル基あるいはテトラヒドロピラニル基で
あり、R²、R³及びR⁴は各々水素原子又はメチル
基であり、R⁵及びR⁶は各々６−および７−位置
に存在する水素原子又はメトキシ基であり、R⁷
は水素原子又は基−CO−CH₂−Ｘであり、Ｘは
塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。但し
R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の少なくとも一つがＨ
以外の基である場合にのみ、R¹はフエニル基で
あることができる〕で表わされるテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体およびその化合物の酸付加塩に
関する。

以下の明細書において、記載を簡潔にするため
に、「TIS」という表現は、「−１・２・３・４−
テトラヒドロイソキノリン」を意味するものとし
て使用される。従つて、例えば、化合物「１−シ
クロヘキシルカルボキサミドメチル−１・２・
３・４−テトラヒドロイソキノリン」は、「１−
シクロヘキシルカルボキサミドメチル−TIS」と
示すこができる。

西独特許出願第P2362539.0号（特開昭50−
93999号）およびP2441261.1号（特開昭51−68595
号）明細書には、１−アシルアミノメチル−２−
ハロアセチル−１・２・３・４−テトラヒドロイ
ソキノリンから２−アシル−４−オキソ−１・
２・３・６・７・11b−ヘキサヒドロ−4H−ピラ
ジノ〔２・１−ａ〕イソキノリンを製造する方法
が記載されている。前記の原料化合物は、それ自
体既知の１−シアノ−２−アシル−１・２−ジヒ
ドロ−または−１・２・３・４−テトラヒドロ−
イソキノリンをラネーニツケルの存在下に水素添
加し次いでハロアセチルハライドと反応させるこ
とにより得ることができる。

この反応系路の出発物質、すなわち１−シアノ
−２−アシル−１・２−ジヒドロ−または−１・
２・３・４−テトラヒドロ−イソキノリンでさえ
も、技術的にはとても満足し得ない収率でしか得
ることができない場合がしばしばあることが見出
された。すなわち、重要な１−シアノ−２−シク
ロヘキシルカルボニル−１・２−ジヒドロイソキ
ノリンは、イソキノリン、シクロヘキサンカルボ
ン酸クロライドおよびシアニドから少量でしか生
成されるにすぎない。

前記の１−シアノ−２−アシル−１・２−ジヒ
ドロ−または−１・２・３・４−テトラヒドロ−
イソキノリンのラネーニツケルの存在下での水素
添加もまた満足し得る程にはほとんど進行しな
い。すなわち、１−シアノ−２−ベンゾイル−
１・２−ジヒドロイソキノリンを水素添加した場
合に生じる反応混合物からは高々50％の１−ベン
ズアミドメチル−TISを単離できるに過ぎない。

従つて、本発明の目的の一つは、１−アシルア
ミノメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリン、特に式の化合物を製造するための新
規かつ有利な方法を見出すことにある。

一般式の化合物は、著しい駆虫活性を有する
２−アシル−４−オキソ−１・２・３・６・７・
11b−ヘキサヒドロ−4H−ピラジノ〔２・１−
ａ〕イソキノリン誘導体、特に、一般式：〔式中R²、R³及びR⁴は各々水素原子またはメチル
基であり、R⁵及びR⁶は各々水素原子、メチル基
又はメトキシ基であり、R⁸はシクロアルキル
基、シクロアルケニル基、メチルシクロアルキル
基、ヒドロキシシクロアルキル基又はオキソシク
ロアルキル基（いずれの場合にも、それぞれの環
構成員として４〜７個の炭素原子を有する）、ア
ミノ、４個までの炭素原子を有するアシルアミ
ノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシあるいはニ
トロによつてモノ置換もしくはジ置換されている
フエニル基、チエニル基、ピリジル基、テトラヒ
ドロピラニル基またはテトラヒドロチオピラニル
基である〕で表わされる４−オキソ−ヘキサヒド
ロピラジノイソキノリンを製造するための中間体
として有用である。

本発明に従い、２−位未置換の相当する１−ア
ミノメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリン類、特に一般式：（式中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶は前述の意味を有す
る）で表わされる化合物のモノ酸付加塩をカルボ
ン酸の反応性誘導体、特に一般式： R¹−CO−Ｙ（）（式中Ｙは塩素原子、臭素原子または沃素原子あ
るいは基−Ｏ−CO−R¹であり、R¹は前記の意味
を有する）で表わされる化合物でアシル化して第
１アミノ基を選択的にアシル化することにより１
−アシルアミノメチル−１・２・３・４−テトラ
ヒドロイソキノリン、特に式（R⁷＝Ｈ）の化
合物を高収率で製造することができる。

文献に記載された条件下では、１−アミノメチ
ル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリン
のアシル化によつては、これまでジアシル誘導体
しか得ることができなかつた。すなわち、１−ア
ミノメチル−TISと酢酸無水物との反応からは、
例えば１−アセトアミドメチル−２−アセチル−
TISが得られる（Helv.Chim.Acta.22、676
（1939）参照）。補助塩基としてトリエチルアミン
を用いる場合には、２−モノアシル誘導体とジア
シル誘導体との混合物が得られる。

本発明の方法に従つて、２−位未置換の１−ア
ミノメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリンのモノ酸付加塩、特に式の化合物のモ
ノ酸付加塩から出発しそして目的物よりも弱い塩
基性の弱塩基を添加することにより、所望のモノ
アシル化合物、特に式（R⁷＝Ｈ）の化合物を
明確な反応で高収率で得ることができる。

一般式の出発物質は、例えば１−シアノ−２
−アセチル−（または−２−プロピオニル、−２−
ベンゾイル−、−２−ｐ−メトキシベンゾイル
−、−２−シンナモイル−）−１・２−ジヒドロ−
（１・２・３・４−テトラヒドロ）イソキノリン
をラネーニツケル上で水素添加し、次いで加水分
解することにより高収率で得ることができる。

一方、後述の１−シアノ−２−アシルイソキノ
リンもまた容易に得ることができる。すなわち、
前記の水素添加の場合に得られる反応混合物を直
接、後処理せずに、それを加水分解および次に別
のアシル化を経て２段階で化合物（R⁷＝Ｈ）
に変えるのがより好ましい場合がしばしばある。

この２段階による反応系路は、水素添加反応混
合物の煩雑で損失の大きい後処理を避けることが
できかつ従来から用いられている方法によるより
も高収率が達成できるという長所を有する。すな
わち、例えば、本発明による方法を経る反応系路
により１−シアノ−２−ベンゾイル−１・２−ジ
ヒドロイソキノリンを反応させて２−ベンズアミ
ドメチル−TISを製造した場合、約74％の全収率
が得られる。それに対し従来方法による場合は
高々50％の収率が得られるにすぎなかつた。相当
する１−シアノ−２−シクロヘキシルカルボニル
−１・２−ジヒドロイソキノリンの反応の場合に
は、従来方法による２−シクロヘキシルカルボキ
サミド−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノ
リンの収率は一段と低いものであつた。

本発明の方法を経て進行する合成系路は更に、
容易に人手できかつ低廉である出発物質を用いて
操作できるという長所を有する。すなわち、式
の化合物は、例えば、既知の方法により高収率で
得ることのできる相当する１−シアノ−２−アセ
チル−（または−２−プロピオニル−、−２−ベン
ゾイル−、−２−ｐ−メトキシベンゾイル−、−２
−シンナモイル−）−１・２−ジヒドロイソキノ
リンから製造することができる。

本発明による方法の別の長所は、相当する１−
シアノ−２−アシル−１・２−ジヒドロイソキノ
リン（例えばシクロヘキシルカルボニル誘導体）
から得ることの困難な、または得ることのできな
い式の１−アシルアミノメチルテトラヒドロイ
ソキノリンを、この発明の反応系路により困難な
く得ることができることである。本発明の方法に
より、還元条件に対しアシル基（例えばシクロヘ
キセンカルボニルまたはニトロベンゾイル基）が
鋭敏であるため直接的な反応系路によつては得る
ことのできない式のアシル誘導体を容易に製造
することができる。

更にまた、式の４−オキソ−ヘキサヒドロピ
ラジノイソキノリンの製造に対して、本発明によ
る工程、および次のハロアシル化を、式（R⁷
＝Ｈ）の化合物を単離することなく相次いで行う
ことができることも重要である。他方、これら
は、反応系内で直接反応混合物中更に後処理して
式の（R₇＝−CO−CH₂−Ｘ）の化合物に変換
することができる。

式の化合物が良好な忍容性と共に価値ある寄
生虫病学的および薬理学的性質を有していること
が見出された。それらは特に、駆虫剤として有効
であり、そして特に条虫および吸虫に対し広範囲
の活性スペクトルを示す。更にまた、式の化合
物は心臓循環系に対し有効であり、また（例えば
犬での血管内疼痛モデルにおいて）特異的な鎮痛
作用を示す。この活性成分は、狭心症の場合に生
じる疼痛状態に対し重要である。更にまた向精神
作用および対血圧影響作用も発現し得る。従つ
て、式の化合物は、人間および（または）動物
の医療における医薬として、特に駆虫活性および
心臓−循環系作用を発揮させるための医薬として
用いることができる。

本発明により得ることのできる１−アシルアミ
ノメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキ
ノリン、特に式の化合物は、医薬、例えば駆虫
活性を有する２−アシル−４−オキソ−１・２・
３・６・７・11b−ヘキサヒドロ−4H−ピラジノ
〔２・１−ａ〕イソキノリン、特に式の駆虫剤
の製造用中間体として用いることができる。

本発明により、２位が未置換の−アミノメチ
ル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリン
のモノ酸付加塩を弱塩基の存在下カルボン酸の反
応性誘導体と反応させることを特徴とする１−ア
シルアミノメチル−１・２・３・４−テトラヒド
ロイソキノリンの製造方法が提供される。

本発明は、前記特徴を有する式（式中、
R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされる塩基のモノ酸付加塩を、
弱塩基の存在下に、前記の式（式中、Ｙは塩素
原子、臭素原子あるいは沃素原子または基−Ｏ−
CO−R¹であり、そしてR¹は式の場合と同じ意
味を有する）で表わされる化合物でアシル化する
ことにより、そして場合により、得られた生成物
において、基R¹を還元剤で処理することにより
他の基R¹に変え、そして（または）基R⁷＝Ｈを
一般式Ｙ−CO−CH₂−Ｘ（式中、ＸおよびＹは
前述の意味を有する）で表わされる化合物と反応
させることにより基R⁷＝−CO−CH₂−Ｘに変
え、そして（または）式の塩基を酸で処理する
ことによりその酸付加塩に変換し、そして（また
は）式の塩基をその酸付加塩から遊離し、そし
て（または）得られたラセミ体をその光学異性体
に分割することを特徴とする一般式の化合物の
製造方法を提供する。

更にまた、本発明は、一般式の新規化合物、
およびその酸付加塩を提供する。

中間体としての用途においては、式（R⁷＝
−CO−CH₂−Ｘ）の化合物は一段階で、駆虫活
性を有する式の化合物に変えることができる。
その場合、HXを脱離する条件下に環化剤の存在
の下で反応が行われる。環化剤としては例えば、
強塩基、例えば好ましくは、ブチルリチウムまた
はカリウム第３級ブチラート、およびフエニルリ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ア
ルコラート例えばナトリウムメチラート、カリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム
エチラート、ナトリウムプロピラート、カリウム
プロピラート、ナトリウムイソプロピラート、カ
リウムイソプロピラート、ナトリウムｎ−ブチラ
ート、カリウムｎ−ブチラート、ナトリウム第３
級ブチラート、カリウム第３級ブチラート、アミ
ド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたは
相当するナトリウムまたはカリウムのアミド類が
挙げられる。一般に反応は不活性溶媒、例えばベ
ンゼン、ヘキサン、第３級ブタノール、テトラヒ
ドロフラン、ヘキサメチルりん酸トリアミド、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたは
アセトニトリル中、所望により窒素雰囲気下に行
われる。反応温度は約−20℃〜使用溶媒の沸点で
ある。反応は約15分〜約30時間、好ましくは２〜
10時間行われる。

式で表わされる化合物の中で、式に相当し
かつ基R¹〜R⁷が次の意味を有する式ａ〜ｅ
で表わされる化合物およびそれらの酸付加温は好
ましいものである。

ａ：R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は各々水素原子で
あり、 R⁷は水素原子又は−CO−CH₂−Clであり、
そして R¹はシクロヘキシルである。

ｂ：R²〜R⁶は各々水素原子であり、 R⁷は水素原子又は−CO−CH₂−Clであり、
そして R¹はオルト位が弗素により置換された、又
はメタ位若しくはパラ位がアミノ、弗素又はニ
トロにより置換されたフエニルである。

ｃ：R²〜R⁶は各々水素原子であり、 R⁷は水素原子又は−CO−CH₂−Clであり、
そして R¹はテトラヒドロピラニルである。

ｄ：R²およびR⁴〜R⁶は各々水素原子であり、 R³はメチルであり、 R⁷は水素原子又は−CO−CH₂−Clであり、
そして R¹はシクロヘキシル、フエニル、オルト位
が弗素により、又はメタ位若しくはパラ位がア
ミノ、弗素又はニトロにより置換されたフエニ
ル又はテトラヒドロピラニルである。

ｅ：R²、R³、R⁵およびR⁶は各々水素原子であ
り、 R⁴はメチルであり、 R⁷は水素原子又は−CO−CH₂−Clであり、
そして R¹はシクロヘキシル、フエニル、オルト位
が弗素により、又はメタ位若しくはパラ位がア
ミノ、弗素又はニトロにより置換されたフエニ
ル又はテトラヒドロピラニルである。

式で表わされるラセミ化合物と同じく、それ
らの可能な光学異性体も本発明化合物の範囲に含
まれる。これらには、特に、光学配置に関し、左
旋性の２−ベンゾイル−４−オキソ−１・２・
３・６・７・11b−ヘキサヒドロ−4H−ピラジノ
〔２・１−ａ〕イソキノリンが包含される。

一般式で表わされる化合物は前記のように環
化によつて式の駆虫剤の合成に用いることがで
きる。

基R¹がアルキル基を意味する場合それは６個
以下の炭素原子を含むことができ、そして例えば
次のような基、すなわちメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
２級ブチル、第３級ブチル、およびｎ−ペンチ
ル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−
ブチル、イソペンチル、１−エチル−プロピル、
１・１−ジメチル−ｎ−プロピル、第３級ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、１・１−ジメチル−ｎ−ブチ
ル、２・２−ジメチル−ｎ−ブチルまたはイソヘ
キシルなどを表わすことができる。基R¹がシク
ロアルキルである場合、それは、好ましくはシク
ロヘキシル、更にはシクロブチル、シクロペンチ
ル、またはシクロヘプチルを意味する。R¹がシ
クロアルケニル基を意味する場合は、シクロブテ
ニル−１または−２、シクロペンテニル−１、−
２または−３、シクロヘキセニル−１、−２また
は−３、またはシクロヘプテニル−１、−２、−３
または−４などを表わす。R¹が置換フエニル基
を表わす場合、それは好ましくは３−アミノフエ
ニルまたは４−アミノフエニル、２−、３−また
は４−フルオロフエニル、３−クロロフエニルま
たは３−ニトロフエニルまたは４−ニトロフエニ
ル、更には、２−アミノフエニル、２−クロロフ
エニルまたは４−クロロフエニル、２−、３−ま
たは４−ブロモフエニル、２−、３−または４−
ヨードフエニルまたは２−ニトロフエニルなどを
表わす。R¹はまた複素環式基を表わすこともで
きる。すなわちR¹は好ましくはテトラヒドロピ
ラニル−４またはテトラヒドロピラニル−２また
は−３を表わすことができる。

基R²、R⁵および（または）R⁶は好ましくはＨ
を表わし、基ＸおよびＹは好ましくは塩素を表わ
す。一般式Ｙ−CO−CH₂−Ｘで表わされる化合
物において、基ＸおよびＹは同一である場合が好
ましい。

しかしながら基R²〜R⁶の少くとも１つがＨで
ない場合にのみR¹は未置換フエニルを表わすこ
とができる。

出発化合物、特に式の化合物の製造および得
られた式の化合物の他の式の化合物への変換
は、それら自体既知の方法、例えば文献〔ホイベ
ン−ヴアイル著、メトーデン・デル・オルガニツ
シエン・ヘミー（Houben−Weyl：Methoden
der organischen Chemie.Georg Thieme
Verlag.Stuttgart）などの標準的著作）に記載の
方法により、すなわち個々の反応に対し適当であ
ることの知られる反応条件下に行われる。

この発明による方法を実施するための出発物質
はすべて、所望により、反応混合物から単離せず
に更に直接反応させるよう反応系内で形成するこ
ともできる。

この発明による出発化合物としては、２−位が
未置換の１−アミノメチル−１・２・３・４−テ
トラヒドロイソキノリン特に式の塩基の塩であ
つて、有機塩基１モルあたり１当量の酸を含有し
従つて１つのアミノ基が依然遊離しているもの
（モノ酸付加塩）が用いられる。すなわち、これ
らの出発物質において、環窒素、すなわち第２級
アミノ基として存在するＮ原子が結合塩様であ
る。前記モノ酸付加塩は例えば、反応系内でジ
塩、特に化合物のジ塩から、反応混合物に１モ
ルの塩基を添加することにより製造することがで
きる。その場合、該塩基は溶液例えば水性溶液と
して、あるいはまた固体の形（水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウム、例えばペレツト状で）で
添加することができる。一方、１−アミノメチル
テトラヒドロイソキノリン、例えば式の塩基か
ら出発してそれらを反応系内で、当量の酸の添加
によりモノ塩に変えることもできる。該酸の代り
に、この目的に対しては、前記１−アミノメチル
テトラヒドロイソキノリン、特に式の化合物の
環系の窒素原子よりも塩基性の弱い塩基を基礎と
する相当する量の塩を用いることもできる。この
目的には、例えばピリジン塩酸塩が適している。

モノ酸付加塩の陰イオン成分としては、例え
ば、好ましくは無機または有機の強酸の陰イオ
ン、好ましくはクロライドまたはサルフエート、
更には、フルオライド、ブロマイド、アイオダイ
ド、ホスフエート、パークロレート、あるいは有
機スルホン酸、例えばメタン−、ベンゼン−、ｐ
−トルエン−または１−または２−ナフタレンス
ルホン酸の残基などが挙げられる。

前記モノ酸付加塩、例えば塩基の塩、と化合
物との反応は弱塩基の存在下に行われる。この
弱塩基は、前記モノ酸付加塩を存続させそれによ
つて環窒素原子がアシル化から保護されるように
するために、目的生成物よりも塩基性が弱くなけ
ればならない。適当な塩基としては、特に有機塩
基、好ましくは第３級アミン、例えばピリジン、
更にはキノリン、イソキノリン、５−メチルキノ
リン、アクリジン、ジメチルアニリン、ｐ−アニ
シジン、ベンズイミダゾールまたはフエナントリ
ジンなどが挙げられる。前記弱塩基は約等モル量
または小過剰に用いるのが都合よい。この反応は
不活性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチ
ルホルムアミド、更にはジオキサン、テトラヒド
ロフランまたはスルホラン中で行うことができ
る。

好ましくは、前述の溶媒に溶解されたモノ酸付
加塩を１当量のピリジンおよび１当量の水性塩酸
と混合し、次いでそこに小過剰のカルボン酸の反
応性誘導体、特に式の化合物を添加する。しか
しながら、前述の溶媒中の遊離１−アミノメチル
−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリン、
特に遊酸塩基の溶液を１当量の塩酸ピリジンと
混合することにより、無水の状態で反応を行うこ
ともできる。いずれの場合にも、化学平衡を調節
することができるように、均一相で反応を行うの
が好ましい。この反応は０〜100℃の温度、好ま
しくは約室温で行われる。それに応じて反応時間
は約0.5〜24時間、好ましくは２〜４時間にわた
つて変化させることができる。

得られた式の化合物において、基R¹は、場
合により、文献に記載された方法により、還元剤
を用いて他の基R¹に変えることができる。

すなわち、基R¹のニトロ基をアミノ基に還元
することができるが、これは接触水素添加による
のが都合よいが、化学的方法によつて行うことも
できる。前記接触水素添加のための触媒として
は、文献から知られる通常の触媒、好ましくは貴
金属、更には銅−クロム酸化物、およびニツケル
およびコバルト触媒が挙げられる。前記貴金属触
媒は例えば担体に担持された触媒（例えば炭素上
のパラジウム）、酸化物触媒（例えば酸化白金）
または微粉砕金属触媒（例えば白金黒）などとし
て存在することができる。ニツケル触媒およびコ
バルト触媒は好都合にはラネー金属として用いら
れ、またはニツケルは、担体としての珪藻土また
は軽石に担持させて用いることもできる。前記水
素添加は約１〜200気圧の圧力および約０〜200℃
の温度、好都合には溶媒、好ましくはアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノールまたは第３級ブタノール、酢酸エチル、エ
ーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン、水および（または）アルカリ金属水酸化物
の水性溶液などの存在下に行うことができる。ニ
トロ基の還元には金属（例えば鉄、亜鉛）と酸
（例えばHCl、CH₃COOH）または塩類例えば塩
化錫（）または塩化チタニウム（）なども適
している。

基R¹のケト基は水素添加または化学的方法に
よりヒドロキシル基に変えることができる。この
水素添加には、前述の方法が好ましい例として挙
げられる。更に、このケト基は発生期水素を用い
て、例えば亜鉛／酸、または亜鉛／水性アルカリ
金属水酸化物溶液で処理することにより還元する
こともできる。酸としては、例えば酢酸が適して
いる。低級アルコール（例えばエタノール、イソ
プロパノール、イソアミルアルコール）中のナト
リウムまたは他のアルカリ金属を用いることもで
きる。前記ケト基はまた金属水素化物を用いて還
元することもできる。酸アミド基を攻撃しない錯
金属水素化物としては例えばほう水素化ナトリウ
ム、ほう水素化リチウム、トリ（第２級ブチル）
ほう水素化カリウム、トリメトキシほう水素化カ
リウムなどが好ましく、また不活性溶媒、例えば
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１・２−ジメトキシエタ
ンまたはジグライム（diglyme）を共存させるの
が都合よい。ほう水素化ナトリウムはまた水性ま
たは水性−アルコール性の溶液として用いること
もできる。この反応は約−80〜＋100℃、特に−
20℃〜使用溶媒の沸点で行われる。

更にまたケト基は、ヒドラジンと反応させ次い
で形成されたヒドラゾンをウオルフ−キシユナー
（Wolff−Kishner法）の方法により分解すること
によりメチレン基に変えることができる。

更にまた、前述の条件下において基R¹（＝シ
クロアルケニル）における二重結合を単結合に水
素添加することができる。これには、例えば
Pto₂、パラジウムまたはラネーニツケルを用いた
接触水素添加が好ましい。

得られた式の生成物において、基R⁷（＝
Ｈ）は自体既知の方法により一般式Ｙ−CO−
CH₂−Ｘの化合物と反応させることにより基R⁷
（＝−CO−CH₂X）に変えることができる。この
反応は不活性溶媒中無機または有機塩基の存在下
に行うのが都合よい。不活性溶媒としては例えば
メチレンクロライドまたはアセトニトリルが好ま
しく、また更に芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、置換芳香族炭化水素、例えばキシレン、トル
エン、クロロベンゼンまたはニトロベンゼン、ま
たは塩素化アルカン、例えばクロロホルム、四塩
化炭素またはテトラクロロエタンなどが挙げられ
る。塩基としては例えば無機塩基、例えばトリエ
チルアミンまたはピリジンなどが好ましい。しか
しながら例えばキノリン、イソキノリン、または
無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水性水
酸化ナトリウム溶液または水性水酸化カリウム溶
液なども適している。この反応は約０〜150℃、
好ましくは約20〜50℃の温度で行われる。それに
応じて、反応は５〜24時間、好ましくは約２〜４
時間後に終了する。

塩基性置換分を含む式の化合物は酸で処理す
ることによりその酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、くえん酸塩またはメタン−スルホン酸塩に変
えることができる。

式の化合物は少くとも１個の不整中心を含
み、従つてラセミ型または光学活性型として存在
することができる。すでに光学活性な出発物質
またはを用いることにより光学活性な式の化
合物を得るのが好都合である。しかしながら、得
られた式（R⁷＝Ｈ）のラセミ体をその光学対
掌体に分割することも可能である。それには化学
的分割方法が好ましい。すなわち、常法により、
例えば式（R⁷＝Ｈ）の化合物を光学活性酸を
用いて分割することができる。このような酸とし
ては例えば（＋）および（−）型の酒石酸、ジベ
ンゾイル−酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンフア
ー酸、β−カンフアースルホン酸、マンデル酸、
りんご酸、２−フエニル酪酸、ジニトロジフエン
酸、乳酸またはキニン酸などが適当な例として挙
げられる。

式およびの出発化合物は既知であるかまた
は、既知化合物と同様にして、標準的方法により
製造することができる。すなわち、例えば、R²
〜R⁶がＨとは異なる式の化合物は、相当する
置換１−シアノ−２−アシル−１・２−ジヒドロ
−または−１・２・３・４−テトラヒドロイソキ
ノリンの１−位をメチル化し、ラネーニツケルの
下で水素添加し次いで加水分解することにより得
ることができる。

以下の実施例において〔α〕は〔α〕^２０ _Ｄ（クロ
ロホルム中）を表わす。

実施例１ 48.6ｇの１−アミノメチル−TIS（１−アミノ
メチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノ
リン）のアセトニトリル600ml中の溶液に26ｇの
ピリジンおよび151mlのHClを添加する。アセト
ニトリル200ml中の48.4ｇのシクロヘキサンカル
ボン酸クロライドを次に滴加し、それを20℃で２
時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジエチルエ
ーテルで希釈しそして1N塩酸で抽出する。その
抽出液を水性水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、前記クロロホルムを蒸発させた後１−
シクロヘキシルカルボキサミドメチル−TISを得
る。m.p.107〜108℃（アセトン／石油エーテル
から）。

実施例２〜38 実施例１と同様にして、１−アミノメチル−
TISモノ塩酸塩および相当するカルボン酸クロラ
イドから次の化合物を得ることができる。

実施例２１−アセトアミドメチル−TIS、m.p.87℃ 実施例３１−プロピオンアミドメチル−TIS 実施例４１−ｎ−ブチルアミドメチル−TIS 実施例５１−イソブチルアミドメチル−TIS 実施例６１−ｎ−ペンタノイルアミノメチル−TIS 実施例７１−トリメチルアセトアミドメチル−TIS 実施例８１−ｎ−ヘキサノイルアミノメチル−TIS 実施例９１−シクロブチルカルボキサミドメチル−TIS 実施例 10 １−シクロペンチルカルボキサミドメチル−
TIS 実施例 11 １−シクロヘプチルカルボキサミドメチル−
TIS 実施例 12 １−（３−シクロヘキセニルカルボキサミドメ
チル）−TIS、m.p.98℃ 実施例 13 １−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−１
−メチル−TIS、m.p.105℃ 実施例 14 １−シクロヘキシカルボキサミドメチル−３−
シス−メチル−TIS 実施例 15 １−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−３
−トランス−メチル−TIS 実施例 16 １−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−４
−メチル−TIS 実施例 17 １−ベンズアミドメチル−TIS、m.p.127℃ 実施例 18 １−ベンズアミドメチル−１−メチル−TIS 実施例 19 １−ベンズアミドメチル−３−シス−メチル−
TIS、m.p.129℃ 実施例 20 １−ベンズアミドメチル−３−トランス−メチ
ル−TIS 実施例 21 １−ベンズアミドメチル−４−メチル−TIS 実施例 22 １−ベンズアミドメチル−６−メトキシ−TIS 実施例 23 １−ベンズアミドメチル−７−メトキシ−TIS 実施例 24 １−ベンズアミドメチル−６・７−ジメトキシ
−TIS、m.p.122℃ 実施例 25 １−（２−フルオロベンズアミドメチル）−TIS 実施例 26 １−（３−フルオロベンズアミドメチル）−TIS 実施例 27 １−（４−フルオロベンズアミドメチル）−
TIS、m.p.122℃ 実施例 28 １−（２−クロロベンズアミドメチル）−TIS 実施例 29 １−（３−クロロベンズアミドメチル）−TIS 実施例 30 １−（４−クロロベンズアミドメチル）−TIS 実施例 31 １−（４−ブロモベンズアミドメチル）−TIS 実施例 32 １−（４−ヨードベンズアミドメチル）−TIS 実施例 33 １−（２−ニトロベンズアミドメチル）−TIS 実施例 34 １−（３−ニトロベンズアミドメチル）−TIS 実施例 35 １−（４−ニトロベンズアミドメチル）−TIS、
m.p.150〜151℃ 実施例 36 １−（テトラヒドロピラニル−２−カルボキサ
ミドメチル）−TIS 実施例 37 １−（テトラヒドロピラニル−３−カルボキサ
ミドメチル）−TIS 実施例 38 １−（テトラヒドロピラニル−４−カルボキサ
ミドメチル）−TIS、m.p.130〜131℃ 実施例 39 157mlの2N水性水酸化ナトリウム溶液および
29.8ｇのピリジンを、600mlのアセトニトリルに
懸濁された73.8ｇの１−アミノメチル−TIS2塩
酸塩に添加する。

これに、１時間の間に、250mlのアセトニトリ
ル中の55.3ｇのシクロヘキサン−カルボン酸クロ
ライドを滴加し（発熱反応）、そして３時間撹拌
する。そのアセトニトリルを実質的に蒸発させ、
１の水と混合し、そしてその溶液を25％塩酸を
用いて弱酸性とする。精製のために、その水性溶
液をトルエンで抽出し、水性水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にし、そしてメチレンクロライド
で抽出する。そのメチレンクロライド抽出液を硫
酸マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発させ
る。１−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−
TISが得られる。m.p.107〜108℃（アセトンか
ら）。

実施例２〜38の化合物はアシル化によつても同
様に得ることができる。例えば１−シクロヘキシ
ルカルボキサミドメチル−１−メチル−TIS（m.
p.105℃）は１−アミノメチル−１−メチル−
TIS2塩酸塩（m.p.290℃、これは１−メチル−２
−ベンゾイル−１・２−ジヒドロイソキノリン−
１−シアニドをラネーニツケルの存在下に水素添
加し次いで塩酸で加水分解することにより得るこ
とができる）をシクロヘキサン−カルボン酸クロ
ライドと反応させることにより得られる。

実施例 40 ジメチルホルムアミド1000ml中の48.6ｇの１−
アミノメチル−TISおよび35ｇのピリジン塩酸塩
に、ジメチルホルムアミド200ml中の44ｇのシク
ロヘキサン−カルボン酸クロライドを添加する。
20℃で２時間撹拌し、ジエチルエーテルと混合
し、そして希塩酸で抽出する。その水相を水性水
酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にしそし
てクロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムを
用いて乾燥しそして溶媒を蒸発させた後に１−シ
クロヘキシルカルボキサミドメチル−TISが得ら
れる。m.p.107〜108℃（アセトン／石油エーテ
ルから）。

同様にして（＋）−１−アミノメチル−TIS
〔塩酸塩、m.p.212℃、〔α〕^２０ _４０５＝＋10.9°（
水
中）、この化合物はラセミ型１−アミノメチル−
TISから、酒石酸を用いたラセミ体分離により製
造される〕から、（＋）−１−シクロヘキシルカル
ボキサミドメチル−TISが得られる。m.p.107
℃、〔α〕＝＋5.3゜（エタノール中）。これに対応
して、（−）−１−アミノメチル−TISからは
（−）−１−シクロヘキシルカルボキサミドメチル
−TISが得られる。m.p.107℃、〔α〕＝−5.2゜
（エタノール中）。

実施例 41 メタノール300ml中の21.7ｇの１−シクロヘキ
シルカルボキサミドメチル−TIS（実施例１と同
様に製造）に、メタノール300ml中の16.5ｇのＬ
（＋）−酒石酸の溶液を添加する。溶媒を留去し、
残留物をm.p.が約207℃に上がるまでエタノール
から再結晶する。その塩を水に溶解し、アルカリ
性にしそしてクロロホルムで抽出する。硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去後、（＋）−
１−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−TIS
が得られる。m.p.107℃（アセトン／石油エーテ
ルから）、〔α〕＝＋5.3゜（エタノール中）。

Ｄ（−）−酒石酸を用いれば同様にして（−）−
１−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−TIS
が得られる。m.p.107゜、〔α〕＝−5.2゜同様にして１−ベンズアミドメチル−TISおよ
びＬ（＋）−酒石酸から（−）−１−ベンズアミド
メチル−TIS（m.p.129℃、〔α〕＝−25.8゜）が
得られ、また同じ出発物質およびＤ（−）−酒石
酸からは（＋）−１−ベンズアミドメチル−TIS
（m.p.129℃、〔α〕＝＋27.0゜）が得られる。

実施例 42 メタノール200ml中の27ｇの１−（３−シクロヘ
キセニル−カルボキサミドメチル）−TISを0.5ｇ
のPtO₂の存在下20℃および常圧で水素添加す
る。溶媒を蒸発後１−シクロヘキシルカルボキサ
ミドメチル−TISが得られる。m.p.107〜108℃
（ジエチルエーテルから）。

実施例 43 メタノール1500ml中の67ｇの１−（４−ニトロ
ベンズアミドメチル）−TISの溶液を12ｇの５％
Pd／Ｃを用いて20℃および常圧で水素添加す
る。触媒を別しそして液を蒸発させる。その
残留物から１−（４−アミノベンズアミド）−TIS
（m.p.163〜164℃）が得られる。塩酸塩のm.
p.185〜196℃（分解）。

実施例 44〜48 実施例43と同様にして、相当するニトロ化合物
から次の化合物が得られる。

実施例 44 １−（２−アミノベンズアミドメチル）−TIS 実施例 45 １−（３−アミノベンズアミドメチル）−TIS 実施例 46 １−（２−アミノベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 47 １−（３−アミノベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 48 １−（４−アミノベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 49 メチレンクロライド1500ml中の136ｇの１−シ
クロヘキシルカルボキサミドメチル−TISおよび
60.6ｇのトリエチルアミンの溶液に、メチレンク
ロライド1500ml中の62.5ｇのクロロアセチルクロ
ライドを添加する。３時間沸騰させ、その混合物
を希塩酸および水と共に振盪しそして硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥する。溶媒を蒸発後１−シク
ロヘキシルカルボキサミドメチル−２−クロロア
セチル−TIS（m.p.151〜152℃（エタノール／ジ
エチルエーテルから））が得られる。

実施例 50〜88 実施例49と同様にして、実施例１〜38に記載さ
れたアシル化された１−アミノメチル−テトラヒ
ドロイソキノリンをクロロアセチルクロライドと
反応させることにより次の化合物が得られる。

実施例 50 （＋）−１−シクロヘキシルカルボキサミドメ
チル−２−クロロアセチル−TIS、m.p.142℃、
〔α〕＝＋89.5゜（この化合物は（−）−１−シク
ロヘキシルカルボキサミドメチル−TISから得ら
れる）。

実施例 51 （−）−１−シクロヘキシルカルボキサミドメ
チル−２−クロロアセチル−TIS、m.p.142℃、
〔α〕＝−89.3゜（この化合物は（＋）−１−シク
ロヘキシルカルボキサミドメチル−TISから得ら
れる）。

実施例 52 １−アセトアミドメチル−２−クロロアセチル
−TIS、m.p.159〜161℃ 実施例 53 １−プロピオンアミドメチル−２−クロロアセ
チル−TIS 実施例 54 １−ｎ−ブチラミドメチル−２−クロロアセチ
ル−TIS 実施例 55 １−イソブチラミドメチル−２−クロロアセチ
ル−TIS 実施例 56 １−ｎ−ペンタノイルアミノメチル−２−クロ
ロアセチル−TIS 実施例 57 １−トリメチルアセトアミドメチル−２−クロ
ロアセチル−TIS 実施例 58 １−ｎ−ヘキサノイルアミノメチル−２−クロ
ロアセチル−TIS 実施例 59 １−シクロブチルカルボキサミドメチル−２−
クロロアセチル−TIS 実施例 60 １−シクロペンチルカルボキサミドメチル−２
−クロロアセチル−TIS 実施例 61 １−シクロヘプチルカルボキサミドメチル−２
−クロロアセチル−TIS 実施例 62 １−（３−シクロヘキセニル−カルボキサミド
メチル）−２−クロロアセチル−TIS、m.p.144〜
145℃〔これは１−（３−シクロヘキセニル−カル
ボキサミドメチル）−TISから得られる〕。

実施例 63 １−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−１
−メチル−２−クロロアセチル−TIS、m.p.120
〜121℃ 実施例 64 １−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−２
−クロロアセチル−３−シス−メチル−TIS 実施例 65 １−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−２
−クロロアセチル−３−トランス−メチル−TIS 実施例 66 １−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−２
−クロロアセチル−４−メチル−TIS 実施例 67 １−ベンズアミドメチル−２−クロロアセチル
−TIS、m.p.175℃ 実施例 68 １−ベンズアミドメチル−１−メチル−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 69 １−ベンズアミドメチル−２−クロロアセチル
−３−シス−メチル−TIS、m.p.140℃ 実施例 70 １−ベンズアミドメチル−２−クロロアセチル
−３−トランス−メチル−TIS 実施例 71 １−ベンズアミドメチル−２−クロロアセチル
−４−メチル−TIS、m.p.185〜186℃ 実施例 72 １−ベンズアミドメチル−２−クロロアセチル
−６−メトキシ−TIS 実施例 73 １−ベンズアミドメチル−２−クロロアセチル
−７−メトキシ−TIS 実施例 74 １−ベンズアミドメチル−２−クロロアセチル
−６・７−ジメトキシ−TIS、m.p.176℃ 実施例 75 １−（２−フルオロベンズアミドメチル）−２−
クロロアセチル−TIS 実施例 76 １−（３−フルオロベンズアミドメチル）−２−
クロロアセチル−TIS 実施例 77 １−（４−フルオロベンズアミドメチル）−２−
クロロアセチル−TIS 実施例 78 １−（２−クロロベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 79 １−（３−クロロベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 80 １−（４−クロロベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 81 １−（４−ブロモベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 82 １−（４−ヨードベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 83 １−（２−ニトロベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 84 １−（３−ニトロベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 85 １−（４−ニトロベンズアミドメチル）−２−ク
ロロアセチル−TIS 実施例 86 １−（テトラヒドロピラニル−２−カルボキサ
ミドメチル）−２−クロロアセチル−TIS 実施例 87 １−（テトラヒドロピラニル−３−カルボキサ
ミドメチル）−２−クロロアセチル−TIS 実施例 88 １−（テトラヒドロピラニル−４−カルボキサ
ミドメチル）−２−クロロアセチル−TIS 実施例 89 39.6ｇの１−シアノ−２−アセチル−１・２−
ジヒドロイソキノリンを600mlの酢酸エチル中30
ｇのラネーニツケルの存在下に260atsおよび85℃
で16時間水素添加する。溶媒を留去しそして残留
物を300mlの25％塩酸中で12時間沸騰する。次い
でアルカリ性にし、メチレンクロライドで抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、
そして溶媒を留去する。粗製１−アミノメチル−
TIS2塩酸塩から成る残留物を400mlのアセトニト
リルに溶解し、次いでアセトニトリル150ml中の
17.4ｇのピリジン、100.4mlの2N塩酸および32.3
ｇのシクロヘキサン−カルボン酸クロライドと混
合する。２時間後溶媒を留去し、希塩酸で酸性化
し、ジエチルエーテルで抽出し、水性相をアルカ
リ性にし、そしてメチレンクロライドを用いて振
盪抽出する。硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、
メチレンクロライドを留去し、１−シクロヘキシ
ルカルボキサミドメチル−TISを得る。m.p.107
〜108℃（ジエチルエーテルから）。

実施例 90 実施例１と同様にして、20mlのアセトニトリル
中の1.62ｇの１−アミノメチル−TISを、0.87ｇ
のピリジンおよび５mlの2N HClの存在下に1.62
ｇのシクロヘキサン−カルボン酸クロライドと反
応させる。４時間後、この、１−シクロヘキシル
カルボキサミドメチル−TISを含有する溶液を
4.8ｇの47％KOHと混合し、次いでそれにアセト
ニトリル10ml中の2.5ｇのクロロアセチルクロラ
イドを添加する。20℃で４時間撹拌し、溶媒を留
去し、メチレンクロライドにとり、希塩酸希水性
水酸化ナトリウム溶液および水と共に振盪し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発させ
る。１−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−
２−クロロアセチル−TISが得られる。m.p.151
〜152℃。

参考例１アセトニトリル250ml中の14ｇのカリウム第３
級ブチラートに、15分間の間に、アセトニトリル
250ml中の34.9ｇの１−シクロヘキシルカルボキ
サミドメチル−２−クロロアセチル−TISの溶液
を添加し、３時間撹拌する。水と混合し、溶媒を
蒸発し、メチレンクロライドにとりそして水洗す
る。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥しそ
して溶媒を蒸発後２−シクロヘキシルカルボニル
−４−オキソ−１・２・３・６・７・11b−ヘキ
サヒドロ−4H−ピラジノ〔２・１−ａ〕イソキ
ノリンを得る。m.p.137〜138℃（アセトン／ジ
エチルエーテルから）。

同様にして、（−）−２−シクロヘキシルカルボ
ニル−４−オキソ−１・２・３・６・７・11b−
ヘキサヒドロ−4H−ピラジノ〔２・１−ａ〕−イ
ソキノリン〔m.p.107〜108℃、〔α〕＝−149.4
゜、この化合物は（−）−１−シクロヘキシルカ
ルボキサミドメチル−２−クロロアセチル−TIS
から得られる〕、（＋）−２−シクロヘキシルカルボニル−４−
オキソ−１・２・３・６・７・11b−ヘキサヒド
ロ−4H−ピラジノ〔２・１−ａ〕イソキノリン
〔m.p.107〜108℃、〔α〕＝＋148.2゜、この化合物
は（＋）−１−シクロヘキシルカルボキサミドメ
チル−２−クロロアセチル−TISから得られ
る〕、２−（３−シクロヘキセニル−カルボニル）−４
−オキソ−１・２・３・６・７・11b−ヘキサヒ
ドロ−4H−ピラジノ〔２・１−ａ〕イソキノリ
ン〔m.p.126℃、この化合物は１−（３−シクロ
ヘキセニル−カルボキサミドメチル）−２−クロ
ロアセチル−TISから得られる〕、が得られる。

参考例２無水テトラヒドロフラン50ml中の１ｇの（−）
−１−シクロヘキシルカルボキサミドメチル−２
−クロロアセチル−TISに、ヘキサン中の20％ブ
チルリチウム溶液1.5mlを20℃で添加する。20℃
で２時間撹拌し、６時間沸騰し、水で加水分解
し、そして溶媒を蒸発させる。残留物をクロロホ
ルムにとり、そして水洗する。硫酸マグネシウム
を用いて乾燥し溶媒を蒸発後、（−）−２−シクロ
ヘキシルカルボニル−４−オキソ−１・２・３・
６・７・11b−ヘキサヒドロ−4H−ピラジノ
〔２・１−ａ〕イソキノリンが得られる。m.
p.107〜108℃（アセトン／ジエチルエーテルか
ら）、〔α〕＝−149.4゜。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：〔式中、R¹は１乃至６個の炭素原子を有するアル
キル基、環構成員として４乃至７個の炭素原子を
各々有するシクロアルキル基またはシクロアルケ
ニル基、あるいはフエニル基、あるいはアミノ、
ハロゲンまたはニトロによりモノ置換されている
フエニル基あるいはテトラヒドロピラニル基であ
り、R²、R³及びR⁴は各々水素原子又はメチル基
であり、R⁵及びR⁶は各々６−および７−位置に
存在する水素原子又はメトキシ基であり、R⁷は
水素原子又は基−CO−CH₂−Ｘであり、そして
Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。但
しR²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の少なくとも一つが
水素原子以外の基である場合にのみ、R¹はフエ
ニル基であることができる〕で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体およ
びそれらの酸付加塩。２前記テトラヒドロイソキノリン誘導体が１−
シクロヘキシルカルボキサミドメチル−１・２・
３・４−テトラヒドロイソキノリンである特許請
求の範囲第１項記載の誘導体およびその酸付加
温。３前記のテトラヒドロイソキノリン誘導体が１
−シクロヘキシカルボキサミドメチル−２−クロ
ロアセチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソ
キノリンである特許請求の範囲第１項記載の誘導
体およびその酸付加塩。４一般式：〔式中、R¹は１乃至６個の炭素原子を有するアル
キル基、環構成員として４乃至７個の炭素原子を
各々有するシクロアルキル基またはシクロアルケ
ニル基、あるいはフエニル基、あるいはアミノ、
ハロゲンまたはニトロによりモノ置換されている
フエニル基あるいは、テトラヒドロピラニル基で
あり、R²、R³及びR⁴は各々水素原子又はメチル
基であり、R⁵及びR⁶は６−および７−位置に存
在する各々水素原子又はメトキシ基であり、R⁷
は水素原子又は基−CO−CH₂−Ｘであり、そし
てＸは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である、
但し．R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の少なくとも一
つが水素原子以外の基である場合にのみ、R¹は
フエニル基であることができる〕で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体およ
びそれらの酸付加塩の製造方法であつて、一般式（式中R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記と同じ意味
を有する）で示される塩基化合物のモノ酸付加塩
を一般式： R¹−CO−Ｙ（）（式中Ｙは塩素原子、臭素原子または沃素原子で
あるかあるいは、基−Ｏ−CO−R¹を表わし、そ
してR¹は前記と同じ意味を有する）で示される
化合物を用いて弱塩基の存在下でアシル化し、場
合により得られた生成物の基R¹を、還元剤で処
理することにより他の基R¹に変え、そして（ま
たは）基R⁷（＝Ｈ）を、一般式Ｙ−CO−CH₂−
Ｘ（式中、Ｘ及びＹは前記の意味を有する）で表
わされる化合物と反応させることにより基R⁷
（＝−CO−CH₂−Ｘ）に変え、そして（または）
式で表わされる塩基を酸で処理することにより
その酸付加塩の一種に変換し、そして（または）
式の塩基をその酸付加塩の一種から遊離させ、
そして（または）得られたラセミ体をその光学異
性体に分割することを特徴とする前記一般式で
表わされるテトラヒドロイソキノリン誘導体およ
びそれらの酸付加塩の製造方法。