DK157919B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 2-pyrrolidonderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 2-pyrrolidonderivater Download PDF

Info

Publication number
DK157919B
DK157919B DK408676A DK408676A DK157919B DK 157919 B DK157919 B DK 157919B DK 408676 A DK408676 A DK 408676A DK 408676 A DK408676 A DK 408676A DK 157919 B DK157919 B DK 157919B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
general formula
compounds
benzyl
phenyl
Prior art date
Application number
DK408676A
Other languages
English (en)
Other versions
DK408676A (da
DK157919C (da
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Wolfgang Kehr
Dieter Palenschat
Gert Paschelke
Helmut Wachtel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK408676A publication Critical patent/DK408676A/da
Publication of DK157919B publication Critical patent/DK157919B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157919C publication Critical patent/DK157919C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

X
DK 157919B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremsgangsmSde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive
2-pyrrolidonderivater med den almene formel I
- OR1 "Ah 1° .
CO
E5 hvor Ri er Cj-Cs-alkyl eller en eventuelt med Cj_4-alkyl sub-15 stitueret C3_7-cykloalkylgruppe, R5 er O-alkyl, 0-phe-nyl, 0-benzyl, NH2-, NH-alkyl{_4), NH-phenyl, NH-benzyl, benzyl / N , N(alkyl(Cj_4)>2 eller N(phenyl)2 \ 20 alkyl(C1_4), I DK patent nr. 139.965 er beskrevet racemiske og optisk aktive 4-(4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidoner med den almene formel
25 OR
'Ah 30 Nr ^0
H
hvor R er alkyl med indtil 5 C-atomer, en eventuelt med C1-C4-alkyl substitueret cykloalkylgruppe med 3-7 C-atomer eller 3-35 tetrahydrofurylgruppen samt en fremgangsmåde til deres frem stilling. Disse forbindelser har værdifuld neuropsykotrop virkning.
2
DK 157919 B
Det har nu vist sig, at 2-pyrrolidonder ivaterne med formlen I med samme farmakologiske virkningsspektrum udviser en udpræget protraheret virkning.
5 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af
forbindelserne med den almene formel I er ejendommelig ved, at man acylerer 2-pyrrolidonderivater med den almene formel II
OR1 10 CH,0
Tyk-.
kNA0
H
15 hvor Ri har den ovennævnte betydning, med et acylhalogenid HalCO-R5, hvor R5 har den ovennævnte betydning og Hal betyder halogen, hvorpå man, såfremt R5 i den således fremstillede 20 forbindelse med den almene formel I betyder NH-alkyl(C1-C4), eventuelt aralkylerer til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori R*> betyder benzyl /
25 M
\ alkyl {(^.4), og hvis der opstår racemater af optisk aktive forbindelser, eventuelt underkaster disse en racematspaltning.
30
Forbindelserne med den almene formel I har et asymmetrisk car-bonatom og kan derfor eksistere både som racemater og som optiske antipoder.
35 Hvis Ri i forbindelserne med den almene formel I er cykloal-kyl med 3-7 carbonatomer, foretrækkes cyklopropyl-, cyklopen-tyl- og cyklohexylgruppen.
3
DK 157919B
De racemiske og optisk aktive forbindelser med den almene formel I er værdifulde neuropsykotrope lægemidler. De hidtil ukendte forbindelser udviser centraldepressive, apomorfinan-tagonistiske og antinociceptive virkninger og udviser derfor 5 en vis lighed med chlorpromazin (litteratur: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, bind 5, side 33-44; P.A.Y. Janssen, "Chemical and Pharmalogical Classification og Neuroleptics", redigeret af D.P. Bobon m.fl., S. Karger Verlag, Basel, Mun-chen, Paris, New York (1970)). På den anden side adskiller 10 forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sig fra chlorpromazin ved mindre udpræget refleksbeskadigelse, mindre udpræget sederende og narkotiske egenskaber og en anden påvirkning af de biogene aminer.
15 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udmærker sig ved en hurtig indtræden af virkningen og en ringe akut toksicitet.
Især udmærker forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, der er substitueret ved ringnitrogenet med en 0- eller N-sub-20 stitueret carbonylgruppe, sig ved en udpræget protraheret virkning.
De gunstige egenskaber af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I kunne ikke forventes, da det ved forsøg har vist 25 sig, at de tilsvarende p- eller m-monosubstituerede phenyl-2-pyrrolidoner har et andet virkningsspektrum eller kun en ringe virkning.
Den i japansk patent nr. 70 16 692 beskrevne 4-(4-chlorphe-30 nyl)-2-pyrrolidon har f.eks. antikonvulsiv virkning. De usub-stituerede phenyl-2-pyrrolidoner er kun svagt virksomme.
Udgangsforbindelserne til fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde
a) forsæber og decarboxylerer tilsvarende 4-(substitueret phenyl )-2-pyrrolidon-3-carbonsyrealkylestere med den almene formel III
35 4
DK 157919 B
1* ΟΈΓ
COOR* (HD
H
10 hvor R1' betyder enten R1 eller hydrogen, og R' er en fortrinsvis lavere alkylgruppe, eller
b) under, alkoholfraspaltning cykliserer 3-(substitueret phe-15 nyl)-4-aminosmørsyrealkylestere med den almene formel IV
ORl' CH30.
20 |C3T {IV) CH-CH2-C00R' ch2-nh2 25 hvor Ri* og R' har den ovennævnte betydning, eTler et syreadditionssalt deraf, eller
c) under vandfraspaltning cykliserer 3-(substitueret phenyl)-30 4-aminosmørsyre med den almene formel V
35
. DK 157919B
5 orI' ch3°Vn/A\ lOl
^\CH-CH2-COOH
ch2-nh2 10 hvor Ri' har den ovennævnte betydning, eller et syreadditionssalt deraf,
Forsæbningen ifølge fremgangsmåde a) udføres med vandig alkali hensigtsmæssigt i et med vand blandbart opløsningsmiddel, 15 f.eks. i en alkohol såsom ethanol, i tetrahydrofuran eller dioxan ved temperaturer mellem ca. 60 og 150*C, fortrinsvis ved kogetemperatur. Decarboxyleringen ifølge a) sker ved opvarmning af carbonsyren til ca. 160 til 280*C. Fortrinsvis opvarmes stoffet i vakuum. Man kan eventuelt også foretage 20 C02-fraspaltningen i nærværelse af et højtkogende, indifferent opløsningsmiddel, f.eks. i diphenylether eller quinolin.
Cykliseringen ifølge fremgangsmåde b) foretages under alkohol-fraspaltning i et organisk opløsningsmiddel som f.eks. dimeth-25 ylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, xylen, osv. under opvarmning til ca. 50 til 150eC. Hvis man går ud fra et salt, f.eks. hydrochloridet, af amino-syreesteren med den almene formel III, opvarmes i nærværelse af en tertiær base. Som tertiære baser egner sig trialkylami-30 ner, f.eks. triethylamin og tributylamin, men f.eks. også N-methylmorpholin, diethylcyklohexylamin, pyridin, osv.
Ifølge fremgangsmåde c) foretages cykliseringen under vandfra-spaltning ved temperaturer mellem ca. 160 og 280eC. Det er 35 gunstigt at arbejde i vakuum, således at det fraspaltede vand lettere kan fjernes og tilgang af luftens oxygen er forhindret. Hvis man går ud fra de tilsvarende syreadditionssalte, opvarmes som under b) i nærvrelse af en tertiær base.
DK 157919B
6
De ifølge a), b) eller c) fremstillede forbindelser, hvori Ri' betyder et hydrogenatom, må bagefter omdannes til udgangsforbindelserne med den almene formel II ved O-alkylering. Alky-leringen udføres fortrinsvis med det tilsvarende Rl-halogenid 5 eller -tosylat på i og for sig kendt måde. Som halogenider egner sig chloriderne, bromiderne og jodiderne. Med henblik på alkylering opløses hydroxyforbindelsen f.eks. i et polært opløsningsmiddel og opvarmes i nærværelse af en base med alky-leringsmidlet til temperaturer mellem 30 og 150°C. Som baser 10 egner sig f.eks. natriumhydrid, kaliumcarbonat, alkalialkoho-later, såsom natriumethylat, kaliumbutylat og kalium-tert.-bu-tylat. Som..polære opløsningsmidler kan der være tale om di-methylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketoner såsom acetone og methylisobutylketon, samt alkoholer 15 såsom ethanol, butanol og tert.-butanol.
Acylering af iminogruppen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sker ligeledes på kendte måder. F.eks. opløses iminofor-bindelsen i et polært opløsningsmiddel og opvarmes i nærværel-20 se af en saltdanner med et acylhalogenid til ca. 40-150*C. Som polære opløsningsmidler kan der anvendes dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketoner såsom acetone og methylisobutylketon, samt alkoholer såsom ethanol og butanol. Egnede saltdannere er f.eks. natriumhydrid, kaliumcarbo-25 nat, alkalialkoholater såsom natriumethylat, kalium-tert.-bu-tylat osv.
Ved omsætningen med en halogenkulsyreester, f.eks. chlorkulsy-realkyl- eller arylester, kan man undvære opløsningsmidlet og 30 lade reaktionen forløbe i længere tid ved forhøjet temperatur i nærværelse af et alkalicarbonat såsom natriumcarbonat.
Hvis man omsætter iminoforbindelsen med et isocyanat til car-baminsyrederivater, kan der anvendes indifferente opløsnings-35 midler, såsom halogenerede kulbrinter, f.eks. methylenchlorid eller chloroform.
Udgangsforbindelserne med formlerne III, IV og V kan ligeledes fremstilles på kendte måder, f.eks. på følgende måde.
DK 157919 B
7
Idet der gås ud fra det med. R1' substituerede benzaldehyd fremstilles med malonsyredialkylester den tilsvarende benzal-malonsyredialkylester. Den substituerede benzalmalonsyredial-kylester kan omdannes til 4-(substitueret phenyl)-2-pyrroli-5 don-3-carbonsyrealkylester med den almene formel III med ni-tromethan i nærværelse af tetramethylguanidin via l-(substitu-eret phenyl)-2-nitroethylmalonsyredialkylester og påfølgende trykhydrogenering under anvendelse af Raney-nikkel.
10 Til fremstilling af 3-(substitueret phenyl)-4-aminosmørsyreal-kylester med den almene formel IV tillejres der HCN til dobbeltbindingen i benzalmalonsyrediesteren med kaliumcyanid i vandig alkohol under opvarmning til 60°C under samtidig fra-spaltning af en carbalkoxygruppe, og cyanoforbindelsen hydro-15 generes under tryk i nærværelse af platindioxid. Hvis HCN til-lejringen udføres ved kogevarme, opstår den tilsvarende smørsyre med den almene formel V.
Omsætningerne af substitueret benzaldehyd til forbindelserne 2o ni, IV og V belyses af følgende reaktionsskema: OH-jI j®l CB3° CB3° \/\ f JI , * TO] /C00E1 ^όοοη' 30 35 8
DK 157919 B
^ HCN
5 φΊ/ i .
ογ. · CH3° \ JL CH3° ( ) >COOH' KJ! , ^Vi^CH-CH^ s^Y\cH-CH2C00a' 15 ^ 20 I ψ ivB» All$rl
III
V R1 = H 25 I det følgende beskrives fremgangsmåden nærmere.
Ved sædvanlig oparbejdning forstås ekstraktion med det anførte 30 opløsningsmiddel, vask af den organiske fase med mættet kogsaltopløsning, tørring over vandfri calciumsulfat og inddamp-ning i vakuum ved en badtemperatur på 40-45°C. Yderligere behandling af den organiske fase, såsom vask med syre eller lud, omtales specielt.
De angivne udbytter er ikke optimale værdier. Der er ikke foretaget nogen optimeringsforsøg.
35
DK 157919B
9
Temperaturerne angives i alle tilfalde i °C.
De som råprodukt nævnte stoffer blev undersøgt for tilstrækkelig renhed ved tyndtlagskromatografi i mindst to systemer og 5 ved hjælp af IR-spektre. Alle andre stoffer er analyserene (C-, H-, N-bestemmelser, IR-, UV- og NMR-spektre, tyndlagskromatografi, til dels titreringer og gaskromatografi).
Efter det på Koflerbænk bestemte smeltepunkt er anført i pa-10 rentes det til omkrystallisationen benyttede opløsningsmiddel.
For opløsningsmidler anvendes følgende forkortelser: DMF dimethylformamid EE eddikesyreethylester 15 DIP diisopropylether ACOH iseddike
Forbindelserne med den almene formel III kan f.eks. fremstilles som følger: 20 A) Benzalmalonsvrediethvlester 1 mol af det substituerede benzaldehyd opvarmes med vandud-skiller med 160 g malonsyrediethylester (1 mol), 30 ml ised-25 dike og 3 ml piperidin i 1 liter benzen, indtil der er fraspaltet 1 mol vand. Den benzeniske opløsning oparbejdes på sædvanlig måde.
Det i litteraturen endnu ikke beskrevne 3-isobutoxy-4-methoxy-30 benzaldehyd fremstilles som følger: 108 g 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (710 mmol) opvarmes til kogning med 40,5 g kaliumhydroxid (723 mmol) og 120 g isobut-ylbromid (875 mmol) i 250 ml ethanol under omrøring i 26 ti-35 mer. Efter afdestillering af alkoholen i vakuum oparbejdes remanensen på sædvanlig måde med EE, men vaskes desuden med 2n natronlud. Af den alkaliske ekstrakt genvindes 35 g udgangsmateriale ved syrning. Udbyttet af 3-isobutoxy-4-methoxybenzal-dehyd er 80 g. Smp. 70eC (heptan).
10
DK 157919 B
I følgende tabel er anført udbytterne og koge- eller smeltepunkterne af nogle forbindelser.
OR1' 5 \_ COOC2H5
A) CH30-(0VCH=CX
N J C00C2H5 20 Udbytte Kogepunkt, smelte- (% af punkt (omkrystalli- _r! '__teoretisk!__sationsmiddel 1_ a -CH3 70 K0,6 185-189° d -CH2CH{CH3)2 95 K0,1 190-192° 15 e -H 78 Kj 213-215°
Smp. 86° (DIP) B) l-(substitueret phenvl)-2-nitroethvlmalonsvrediethvlester 20 500 mmol af den tilsvarende benzalmalonsyrediethylester (se A) opløses i 250 ml nitromethan, og under omrøring ved 0°C tilsættes 12,7 ml tetramethylguanidin. Efter hendøen af den ekso-terme reaktion lader man omrøre ved stuetemperatur i endnu 18 25 timer. Reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde med EE, den vaskes desuden med 2n saltsyre.
30 35 11
DK 157919B
ORl‘ \ cooc2h5
B) CH3O · ^ (3/—CH-CH
5 I C00C2H5 CH2 ( no2
Udbytte Kogepunkt, smelte- {% af punkt (omkrystalli- __rIJ__teoretisk)__sationsmiddel)_ a “CH3 59 75° (methylen- chlorid-DIP) 15 C) 4-(substitueret phenyl)-2-pyrrol i don-3-carbonsvreethylester (III) 300 mmol af den tilsvarende 1-phenyl-2-nitro-ethyl-malonsyre-diethylester opløses i 700 ml methanol og hydrogeneres med ca.
2 0 10 g Raney-nikkel ved 60eC og 95 atmosfæres tryk indtil optagelse af 3 mol hydrogen. Derefter filtreres fra katalysatoren, inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens krystalliseres.
25 30 35
Olt
DK 157919 B
12
1 T
. /^coocæ c) CH3°—(Cj)—-S 2 5
5 I
Π
Udbytte Kogepunkt, smelte- (% af punkt (omkrystalli- __Ri'__teoretisk)__sationsmiddel)_ 10 a -CH3 84 106° (EE) b -H 70 125° (EE-DIP) (fraspaltning af acetylgruppen ved hydrering og oparbejdning) 15
Forbindelserne med den almene formel III kan f.eks. fremstilles på følgende måde: D) 3-(substitueret phenyl)-3-cyano-propionsyreethvlester
Til 100 mmol af en tilsvarende benzalmalonester (se A) sættes i 180 ml ethanol en opløsning af 6,3 g kaliumcyanid (100 mmol) i 25 ml vand, og der opvarmes i 7 timer til 60eC. Efter 18 ti-25 mers henstand ved stuetemperatur aftrækkes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen oparbejdes på sædvanlig måde med EE, herunder ekstraktion med ln natronlud. Af natronludekstrakten kan eventuelt ved syrning fås den tilsvarende 3-phenyl-3-cya-nopropionsyre.
30 35
DK 157919 B
13
ORl* S
D) CH30 CH-CH2-COOC2H5
CN
5
Udbytte Kogepunkt, smelte- (¾ af punkt (omkrystalli- __Rl_!__teoretisk)__sationsmiddel)_ a -CH3 85 K0/i 177-182° 10 d -CH2CH(CH3)2 83 Råprodukt (DC,IR) E) 3-(substitueret phenyl)-4-amino-smørsvreethvlesterhvdro-chlorid (III) 15 50 mmol af en 3-phenyl-3-cyanopropionsyreethylester hydrogeneres i 60 ml iseddike over 1 g platinoxid ved stuetemperatur og 100 atmosfærer indtil optagelse af 2 mol hydrogen, der frasu-ges fra katalysatoren, og efter tilsætning af 25 ml 2n metha-2Q nolisk saltsyre inddampes i vakuum til et lille rumfang.
ORl' E) CH30 ——-CH-CH2-COOC2H5 25 CH2-NH2.HC1
Udbytte Kogepunkt, smelte- (% af punkt (omkrystalli- __RlJ_;__teoretisk)__sat i onsmiddel)_ 3Q a -CH3 90 Smp. 185° (AC0H) d -CH2CH(CH3)2 63 Smp. 124° (EE)
Forbindelserne med den almene formel IV kan fremstilles som 35 følger: 14
DK 157919 B
F) 3-(substitueret phenvl)-3-cvanopropionsvre
Ved omsætning af en tilsvarende substitueret benzalmolonester (se under A) med kaliumcyanid i samme mængdeforhold og samme 5 reaktionstider som beskrevet under D, men i kogevarme, fås 3-(substitueret phenyl)-3-cyanopropionsyrer. De isoleres efter afdampning af opløsningsmidlet, optagning af remanensen i vand, vask med EE og syrning af den vandige fase og renses ved krystal 1 isation.
10 ORl'
F) CH30 -\C)/— CH-CHZ-C00H
'-' CN
15
Udbytte Kogepunkt, smelte- (% af punkt (omkrystalli- ____teoretisk)__sationsmiddel)_ a -CH3 54 Smp. 133-135 (ethanol) 20 ---- G) 3-(substitueret phenvl)-4-amino-smørsvrehvdrochlorid (IV) 100 mmol 3-(substitueret phenyl)-3-cyanopropionsyre (se F) hy-25 drogeneres i 200 ml iseddike under tilsætning af 9,5 ml koncentreret saltsyre over 3 g platindioxid ved stuetemperatur og 100 atmosfærer indtil optagelse af 2 mol hydrogen. Der filtreres fra katalysatoren og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af den for det meste olieagtige remanens fås 3-(substitu-30 eret phenyl)-4-amino-smørsyrehydrochlorider.
35
DK 157919B
IS i»
R O
C
g) ch3o-\Cy)— ch~ch2-cooh ch2-nh2.hci 5
Udbytte Kogepunkt, smelte- {% af punkt (omkrystalli- __R*_]__teoretisk)__sationsmiddel)_ a -CH3 50 Snip. 220* (Z.) (ACOH) 10 -----— Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen .
15 Eksempel 1 2,21 g 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon (10 mmol) omrøres med 1 g vandfrit natriumcarbonat og 30 ml chlorkulsyreethyles-ter i 16 timer ved 100°C, og derefter filtreres og inddampes i 20 vakuum. Man får 1,09 g 4-(3,4-dimethoxypheny1)-2-pyrrolidon-1-carbonsyreethylester, smp. 88-90°C. (EE/petroleumsether).
Eksempel 2 25 2,21 g 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon omsættes analogt med eksempel 1 med chlorkulsyrebenzylester og renses ved kromatografi på kiselgel med benzen/EE (1:1). Man får 1,24 g 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrroli don-1-carbonsyrebenzylester, smp. B6-87°C (EE/petroleumsether).
30
Analogt fremstilles 4-(3-isobutyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrro-1idon-l-carbonsyrebenzylester af 4-(3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon (smp. 76-78°C af EE/petroleumsether).
35 DK 157919 Β 16 ί
Eksempel 3
Til 0,221 g 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon i 10 ml me-thylenchlorid sættes 3 ml chlorsulfonylisocyanat, og der omrø-5 res i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Materialet oparbejdes på sædvanlig måde med methylenchlorid og renses ved søjlekromatografi på kiselgel med chloroforra/acetone (1:1). Man får 0,026 g 4-{3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsyreamid, smp.
125-127°C (methanol).
10
Eksempel 4 4-(3,4-dimethoxvphenvl)-2-pvrrolidon-l-carbonsvreamid 15 2,21 g 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon opvarmes til kogning i 2 1/2 time med et isocyanat med den almene formel RM-NC0 i overskud (ca. tidobbelt mængde) og derefter inddampes i vakuum.
20 Afhængende af det anvendte isocyanat fås følgende 1-carbonsy-reamider:
Smeltepunkt R” Udbytte (omkrvsta11 i sat i onsmiddel 1 25 -CH3 1,47 g 95-98° (EE-DIP) CH3 / 30 -CH 1,53 g 105-107° (EE-petroleumsether) \ CH3 —υ \ 2,62 g 110-112° (EE-petroleumsether) 35 \=/
DK 157919B
17
Eksempel 5
Til 2,78 g 4-(3,4-dimethoxypheny 1)-2-pyrrolidon-l-carbonsyre-methylamid (10 mmol) i 20 ml dimethyl formamid sættes ved 0*C 5 under omrøring 0,5 g 50% natriumhydrid. Efter endt hydrogenudvikling tildryppes 1,27 g benzylchlorid, og der omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Man afdamper opløsningsmidlet i vakuum og oparbejder på sædvanlig måde med EE. Man får 1,58 g 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsyre-N-benzyl -10 methylamid, smp. 76-78°C (EE-DIP).
Virkningen af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev undersøgt og sammenlignet med de kendte forbindelser ved måling af phosphordiesterase-hæmningen (PDE) på følgende måde: 15
Hjernen uden cerebellum fra Wistar-rotter med en vægt på 180-220 g blev samlet og i forholdet 1:100 homogeniseret i trisstødpude (20 mM tris-HCl, 2 mM MgCl2, pH 7,5). Homogenatet blev centrifugeret i 30 min. ved 50.000 g. Den ovenstående 20 væske tjener som råt phosphordiesterase - enzympræparat. Lige store dele af hjerneekstrakten inkuberes i 5 min. ved 30°C i nærværelse af prøvestofferne i en koncentration på 62,5-250 μ mol og af radioaktivt mærket cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) i 3 parallelforsøg. Efter standsning af inkubationen 25 ved opvarmning til 100°C fraskilles reaktionsproduktet 5ΆΜΡ, og den procentiske hæmning af phosphordiesterase måles.
I tabellen er indeholdt resultaterne for den kendte forbindelse, hvor R^CHø og for forbindelserne fremstillet ifølge dansk 30 patent nr. 139.965,
Me hvor Ri = -CH2-CH og —^ , og R* = H, samt for forbin- 35 Me delser fremstillet ifølge opfindelsen. Det fremgår heraf, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er de kendte forbindelser overlegne.

Claims (2)

15 H 14 10 <10 25 10 23 10 <10 COCH3 10 S c02Et 37 21 Γ5 C02Bz 40 30 30 35 CONHCH3 27 13 <10 ✓ Me 2Q C0NH-CH^ 55 40 30 25 45 Me C0NH-C6H5 30 20 20 20 Gennemsnit af forbindelserne fremsti 1 let ifølge opfindelsen 39,7 28,8 20 25 33,3 25 ____ De mere højmolekulære substituenters indflydelse på de undersøgte forbindelsers opløselighed er så stor, at der ved koncentrationer større end 62,5 μ mol ikke kan opnås en fuldstæn-30 dig opløsning af prøvestoffet. Patentkrav. Analogifremsgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte race-miske eller optisk aktive 2-pyrrolidonderivater med den almene formel I 3 5 DK 157919 B "ti 5 sA, CO i R5 10 hvor R1 er Cj-Cs-alkyl eller en eventuelt med Ci-4-alkyl substitueret C3_7-cykloalkylgruppe, R5 er O-alkyl(Cj_4), 0-phe-nyl, 0-benzyl, NH2-, NH-alkyl(C1-4)f NH-phenyl, NH-benzyl, benzyl / N , N(alkyl(C1-4))2 eller N(phenyl)2 15 \ alkyl(C1-4) kendetegnet ved, at man acylerer 2-pyrrolidinderi-vater med den almene formel II 20 OR1 194-1
25 A « O S hvor Ri har den ovennævnte betydning, med et acylhalogenid 30 HalCO-R®, hvor R5 har den ovennævnte betydning og Hal betyder halogen, hvorpå man, såfremt R^ i den således fremstillede forbindelse med den almene formel I betyder NH-alkyl(-C4), eventuelt aralkylerer til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori R5 betyder 35 ^benzyl N , og hvis der opstår racemater af optisk aktive Nsalkyl(C1-4) DK 157919B forbindelser, eventuelt underkaster disse racematspaltning. 5 10 15 25 30 35
DK408676A 1975-09-18 1976-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 2-pyrrolidonderivater DK157919C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2541855 1975-09-18
DE19752541855 DE2541855A1 (de) 1975-09-18 1975-09-18 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK408676A DK408676A (da) 1977-03-19
DK157919B true DK157919B (da) 1990-03-05
DK157919C DK157919C (da) 1990-08-06

Family

ID=5956927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK408676A DK157919C (da) 1975-09-18 1976-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 2-pyrrolidonderivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4153713A (da)
JP (1) JPS5236659A (da)
AT (1) AT349459B (da)
BE (1) BE846335R (da)
CA (1) CA1077496A (da)
CH (1) CH623571A5 (da)
CS (1) CS225802B2 (da)
DD (1) DD126894A6 (da)
DE (1) DE2541855A1 (da)
DK (1) DK157919C (da)
ES (1) ES451518A2 (da)
FR (1) FR2324299A2 (da)
GB (1) GB1563398A (da)
HU (1) HU173117B (da)
IE (1) IE43723B1 (da)
NL (1) NL7610300A (da)
SE (1) SE407799B (da)
SU (1) SU795465A3 (da)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8004025A (nl) * 1979-08-09 1981-02-11 Hoffmann La Roche Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel.
US5459145A (en) * 1988-01-19 1995-10-17 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
HU215433B (hu) * 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
JP2578001B2 (ja) * 1989-12-11 1997-02-05 明治製菓株式会社 抗痴呆薬
ATE161720T1 (de) * 1990-08-03 1998-01-15 Smithkline Beecham Corp Tnf-inhibitoren
DE4032055A1 (de) * 1990-10-05 1992-04-09 Schering Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen
JP3108097B2 (ja) * 1991-01-21 2000-11-13 塩野義製薬株式会社 ３−ベンジリデン−１−カルバモイル−２−ピロリドン類縁体
US5514678A (en) * 1992-03-26 1996-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal 1,2,4-triazinyl amides
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
US5672622A (en) * 1994-04-21 1997-09-30 Berlex Laboratories, Inc. Treatment of multiple sclerosis
US6060501A (en) * 1994-06-02 2000-05-09 Schering Aktiengesellschaft Combined treatment of multiple sclerosis
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
CN1173818A (zh) * 1995-02-10 1998-02-18 舍林股份公司 用于tnf抑制的药物制剂
DE19540475A1 (de) * 1995-10-20 1997-04-24 Schering Ag Chirale Methylphenyloxazolidinone
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA709405A (en) * 1965-05-11 Parke, Davis And Company Methods for producing pyrrolidine compounds
US2975193A (en) * 1959-06-18 1961-03-14 Parke Davis & Co Organic amine compounds and method of obtaining the same
FR1516776A (fr) * 1966-07-21 1968-03-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du pyrrole et leur préparation
US3635982A (en) * 1969-04-08 1972-01-18 American Home Prod Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
US3644398A (en) * 1969-04-11 1972-02-22 Robins Co Inc A H 1-carbamoyl-3-phenylpyrrolidines
US3956314A (en) * 1970-07-24 1976-05-11 U.C.B., Societe Anonyme Derivatives of 2-pyrrolidinone
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone
JPS5232064B2 (da) * 1972-06-14 1977-08-19
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone

Also Published As

Publication number Publication date
DD126894A6 (da) 1977-08-17
HU173117B (hu) 1979-02-28
DK408676A (da) 1977-03-19
DK157919C (da) 1990-08-06
IE43723L (en) 1977-03-18
AT349459B (de) 1979-04-10
FR2324299A2 (fr) 1977-04-15
SE407799B (sv) 1979-04-23
US4153713A (en) 1979-05-08
CH623571A5 (da) 1981-06-15
GB1563398A (en) 1980-03-26
SE7610275L (sv) 1977-03-19
BE846335R (fr) 1977-03-17
IE43723B1 (en) 1981-05-06
ATA690776A (de) 1978-09-15
ES451518A2 (es) 1977-10-01
JPS612660B2 (da) 1986-01-27
CS225802B2 (en) 1984-02-13
SU795465A3 (ru) 1981-01-07
DE2541855A1 (de) 1977-03-31
JPS5236659A (en) 1977-03-22
FR2324299B2 (da) 1980-02-01
CA1077496A (en) 1980-05-13
NL7610300A (nl) 1977-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157919B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 2-pyrrolidonderivater
DK169730B1 (da) Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater
US4243807A (en) 4-Phenoxymethyl-piperidines
US4152326A (en) Cyclic sulphonyloxyimides
US4155909A (en) 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
SU510999A3 (ru) Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов
NO141800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
NO840893L (no) Imidazoliner og beslektede forbindelser samt fremgangsmaate for deres fremstilling
FI62832C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner
CA1240325A (en) 4-amino-2-piperidinoquinazolines
FI68222B (fi) Foerfarande foer o-metylering av hydroxiaporfiner
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
NO167286B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-derivater.
JPS60139669A (ja) インドールの製造方法及び化合物
FI63750C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-oxo-pyrrolidin-n-alkylamider
Demopoulos et al. Synthesis of 6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐N, N‐di‐n‐propyl‐1H‐benz [g] indol‐7‐amine, a potential dopamine receptor agonist
US3025294A (en) New quaternary nu-(substituted-aminoalkyl)-tetrachloroisoindolines
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
US5578728A (en) Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative
CN112574087B (zh) 一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法
US4051127A (en) Preparation of benzodiazepine derivatives
CH687764A5 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
US4031101A (en) Cis-2,6-dimethyl-α,α-diphenyl-1-piperidinebutanol compounds
DK173902B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
Dickerman et al. THE SCHMIDT REACTION WITH 2, 2, 6-TRIMETHYL-AND 1, 3-DIMETHYL-4-PIPERIDONES1

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed