CS225802B2 - The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone - Google Patents

The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone Download PDF

Info

Publication number
CS225802B2
CS225802B2 CS766054A CS605476A CS225802B2 CS 225802 B2 CS225802 B2 CS 225802B2 CS 766054 A CS766054 A CS 766054A CS 605476 A CS605476 A CS 605476A CS 225802 B2 CS225802 B2 CS 225802B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyrrolidone
alkyl
formula
carbon atoms
ester
Prior art date
Application number
CS766054A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Wachtel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS824554A priority Critical patent/CS225847B2/cs
Publication of CS225802B2 publication Critical patent/CS225802B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Uvedené sloučeniny obecného vzorce 1* jsou hodnotné neuropsychotropní látky· Nyní byly objeveny nové 4-(ptlyalktxyfenyУ)-2-pyrrtlidtnyl které jsou podobné výše zmíněným sloučeninám obecného vzorce I*. .
Vynález se týká způsobu výroby nových 4-(ptlyalktxyfenyУ)-2-pyrrtli0onύ obecného vzorce -
Б kde
R, a K2, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny s 5 nebo 6 atomy uhlíku a zi^ai^^L 0-alkyl, 0-aryl nebo 0-araekyl, kde alkyl· má až 5 atomů uhlíku a aryl a aralkyl až 8 atomů uhlíku·
Tyto sloučeniny jsou bu3 v racemické nebo opticky aktivní formě·
Nyní bylo zjištěno, že nové 4-(ptlyalktxyfennУ)-2-pyгrtlidony obecného vzorce I, kde Rtj značí 0-alkylovou, 0-aryl ovou, 0-aralkylovou skupinu, mají při stejném farmakologicky účinném spektru ještě·výrazný protrιhlovjný účinek, ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce · i'·
Sloučeniny obecného vzorce I maaí asymeetický atom uhlíku, a proto se mohou vyskytovat jako racemáty a rovněž jako optické antipody·
Jako uhlovodíkové skupiny R, a Rg přicházeú! v úvahu nasycené nebo nenasycené, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a - dále · cykloalkylové skupiny s 5 nebo 6 atomy uhlíku·
Vhodné alkylové skupiny jsou například meetl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter^^ty!, peenyl, 2-mUyl-butyl a 2,2-dieettlprtpyl· Alkylové skupiny mohou být také nenasycené a mohou znamenat například vinyl, 1-propennl, 2-propenyl, 2-proppnny, 3-mtyy-2-propenyl a podobně·
V případě, že Ri a/nebo Rg ve sloučenině obecného vzorce 1 představuj cykloalkylové skupiny, obsluhu! tyto skupiny 5 nebo 6 atomů uhlíku· Výhodně jde nappiklad o cyklopentylové skupiny a cyklohexylové skupiny·
Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých Rg představuje m^eylovou skupinu·
Racemické a opticky Octivní sloučeniny · obecného vzorce 1 · jsou hodnotné neuTops^hotropní léčiva· Nové sloučeniny mál centrálně deppeesvní, jpometriyovt aitagoonstický a лtiyocicuppivyí účinek a tm jsou určitým způsobem podobné chlorproijziyu·(Modern Probléme of Pharmiaoopy<lciaary, sv· 5, str· 33 až 44: P· A· Y· Jansen, CheTmcal and PharτneaoOotical ClassSflcjtioy of Nauuroeepica, vyd· D· P· Bobon a sppo., S· Karger Verlag Bassse, Munchen, Paais, New York /1970/)· Naaproi tomu se však sloučeniny podle vynálezu liší od chlorpromazánu méně vyhraněným zkrácením reflexu, méně . vyhraněnými sedajivyíei a yjrkotickýii vlastnostmi a jnzým druhem ovlivňování biogenních aminů· Tak například 4-(3,4-diietoxyl'unyl)-2, 3 225802
-pyrrolidon má proti chlorpromazinu asi dvacetinásobně slabší barbitální účinek prodloužení doby spánku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou'na atomu dusíku heterocyklického kruhu substituovány karbonylovou skupinou substituovenou na atomu kyslíku nebo dusíku 1 se zvláště vyznaíčijí výrazným orottahovιnýu účinkem, při stejném spektru působení.
Příznivé vlastnosti nových sloučenin podle tohoto.vynálezu jsou neočekávané, protože - jak vlastní pokusy ukazuj - oddovíídjjcí pajra-substiuo^^^emé ' nebo meea-substiluované feny!-2-pyrrolídony maaí jiné spektrum působení nebo maaí jen nepatrný účinek.
V japonském patentu č. 70 16 692 popsaný 4-(4-chlvrfnnyl)-2-oyrrvlidvn má nappíklad účinek prot-i křečím. NesuUbtituvvané feny!-2-oyrrvlidony jsou pouze velmi slabě účinné.
Na základě výše popsaných účinků se mohou sloučeniny podle 'tohoto vynálezu používat ve foímě farmaceutických přípravků k ošetřování různých neurologických a psychických poruch. Farmaccntické preparáty se připravují za'poi^ítí nosných látek, běžných pro - enterální nebo parenterální appikaci, jako je například voda, alkohol, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, maatek, rost^nné oleje, polyetyléns^^l a podobně. Preparáty se mohou připravovat v pevné 'foímě jako ' tablety, kapsle, dražé nebo čípky, . nebo v kapalné formě jako roztoky,- suspenze nebo ernuuze.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu vyrábějí tak, že se 4~ -OólytlkvχpfeInl-2-oyrrvlidvt obecného vzorce II
(ID kde
Rj* a Rg značí buá R, a Rg nebo atomy vodíku, o sobě známým způsobem acyluje působením derivátu kyseliny obecného vzorce
R^-COC1kde'
R^- má shora uvedený význam, při . teplotě v rozmezí mezi teplotou místrcos! a teplotou varu reakční sm^s.' ‘У '
Sloučeni^ získal , z^so^m pOdle v^ález^ ve kterých značí R^ neto Rg atom vodíku , se musí nakonec O-aLk^^Lací převést na konečné produkty obecného vzorce I, Alkylace se s výhodou provádí s Odpovídatícíu R1-halogetidem, popřípadě IR-halogenidem nebo -tosyláeem o sobě znáním způsobem. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy nebo jodidy. Při al- . kylaci se rozpustí výchozí sloučenina - například v polárním rozpouštědle a v o^řítou'lovti báze se zahřívá - s eltylačním č^id^m až na v rozmezí 30 až 150 °C. Jako báze jsou vhodné například hydroxid sodný, uh^ičitan draselný, alkalického . kovu, jako je etoxid sodiný, butoxid draselný a teri.ittvχid draselný. Jako polární rozpouštědla p^icházeeí v úvahu diue.tylVomιtuidl dimetylacetamid, tetrthyirv:ftrtt, dioxan, ketony, jako je například aceton a ueeylisvbutylkntvt, stejně jako alkoholy, jako je etanl, butanol a terc.iutttol.
íi
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může vyrobit pomoci o sobě známých metod, například tak, že se na výchozí benzaldehyd substituovaný skupinami R[ a R^ Působí alkylesterem kyseliny malonové ze vzniku odpovídajícího dialkylesteru kyseliny benzálmalonové, substituovaný dialkylester kyseliny benzálmalonové se reakcí s nitrometanem převede za přítomnosti tetramětylguanidinu přes dialkylester kyseliny 1-(substituovaný fenyl)-2-nitroetylmalonové a potom tlakovou hydrogenací za použití Raneyova niklu na alkylester kyseliny
4-(substituovaný fenyl)-2-pyrrolidon-3-karboxylové obecného vzorce II.
Reakce vycházející ze substituovaného benzaldehydu a vedoucí ke sloučenině obecného vzorce II Je objasněna tímto reakčním schématem.
V souvislosti 8 příklady se podává toto bližší vysvětlení.
Obvyklým zpracováním se rozumí extrakce uvedeným rozpouštědlem, promytí organické fáze nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení bezvodým síranem vápenatým a odpaření ve vakuu při teplotě lázně 40 až 45 °C. Zvláště se poukazuje na dodatečné zpracování organické fáze, Jako Je promývání kyselinou nebo roztokem hydroxidu.
Uváděné výtěžky nepředstavují optimální hodnoty, protože optimalizační zkoušky nebyly prováděny.
Teploty se vždy udávají ve stupních Celsia.
Látky používané Jako surové produkty ee zkouší chromatografií na tenké vrstvě, nejméně ve dvou systémech a pomocí IČ spekter, na vyhovující čistotu. Všechny ostatní látky Jsou analyticky čisté (stanovení uhlíku, vodíku, dusíku; spektra IČ, UF, NMR; chromatografie na tenké vrstvě; z části titrace a plynová chromatografie).
Za teploty tání stanovenými v Koflerově bloku Jsou v závorkách uvedena rozpouštědla použitá к rekrystalizaci.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou například vyrobit títmo způsobem:
A. Dietylester kyseliny benzalmalonové mol odpovídajícím způsobem subsituovaného benzaldehydu se zahřívá se 160 g (1 mol) dietylesteru kyseliny malonové, 30 ml ledové kyseliny octové a 3 ml piperidinu v jednom litru benzenu až do odštěpení 1 mol vody na odlučovači vody. Benzenový roztok se zpracuje běžným způsobem.
V literatuře dosud nepopsaný 3-isobutoxymetoxybenzaldehyd se vyrobí tímto způsobem:
108 g (7Ю mol) 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu se zahřívá se 40,5 g (723 mol) hydroxidu draselného a 120 g (875 mol) isobutylbromidu ve 250 ml etanolu, za míchání a po dobu 26 hodin к varu. Po oddestilování alkoholu ve vakuu se zbytek zpracuje obvyklým způsobem s etylacetátem, avšak dodatkově se promyje 2 N hydroxidem sodným. Z alkalického extraktu se získá okyselením 35 g výchozího materiálu. Výtěžek 3-isobutoxy-4-metoxybenzaldehydu činí 40 g.
Teplota tání: 70 °C (heptan).
V následující tabulce jsou shrnuty výtěžky a teploty varu, popřípadě teploty tání některých sloučenin.
^zCOOCj^
CH-C ^COOCjHj
«2 Výtěžek (% teorie) Teplota varu (°C/Pa) Teplota tání (rekrystalizační prostředek)
a -CH3 -ch3 70 188 až 189 °C/67 Pa
b -CH2- 53 172/53 Pa
c -CH2CH2- 88 227 až 289 °C/133 Pa
d -CH2Cfí(CH3)2 CH3 95 190 až 192 °C/13 Pa
e -H “CH3 78 213 až 215 °C/133 Paj t. t. 86 °C (diisopropylester)
f *GH3 -H 77 t. t. 121 °C (diisopropyléter)
B. Dietyléter kyseliny 1-(substituovaný fenyl)-2-nitroetylmalonové
500 mmol odpovídajícího dietylesteru kyseliny benzalmalonové (viz A) se rozpustí ve 250 ml nitrometanu a za míchání se při teplotě 0 °C přidá 12,7 ml tetramětylguanidinu. Po odeznění exotermní reakce se nechá reakční směs míchat ještě 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se běžným způsobem zpracuje s etylacetátem, avšak dodatečně se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou.
Ester kyseliny асеtoxymetoxybenzalmalonové, potřebný pro příklady Bb) a Bc) se vyrobí takto;
150 g (510 mmol) dietylesteru kyseliny (3-hydroxy-4-metoxybenzel)malonové (viz Ae) s· rozpustí ve 450 ml pyridinu a za chlazení ledem se přikape 57 ml (604 mmol) anhydridu kyseliny octové. Po 16 hodinách stání při teplotě místnosti se ve vakuu odstraní pyridin. Obvyklým zpracováním s etylacetátem se získá 163 g (95 % teorie) dietylesteru kyseliny (3-aceioxy-4-metoxybenzal)malonové.
Teplota tání: 75 až 77 °C (diisopropyléter).
Analogicky se acetyluje (4-hydroxy-3-metoxybenzal)malonát (viz Af) na odpovídající 4-acetoxy-3-metoxylový derivát.
Výtěžek: 95 % teorie
Teplota tání: 51 °C (diisopropyléter-petroléter)·
,COOC2H5
С00С2НБ
Rí . K2 . Výtěžek (% teorie) Teplota tání (rekrystalizační prostředek)
a -CH3 -CH3 59 75 °C (metylénchlorid-diisopropyléter)
b -COCH3 CH3 95 surový produkt (tenká vrstva, ič)
c CH3 -COCH3 95- surový produkt (tenká vrstva, lč)
C. Etylester kyseliny 4-(substituovaný fenyl)-2-pyrrolidon-3-karboxylové
300 mmol odpovídajícího dietylesteru kyseliny 1-fenyl-2-nitroetylmalonové se rozpustí v 700 ml metanolu a hydrogenuje se přibližně s 10 g Raneyova niklu při teplotě 60 °C a tlaku 9,5 MPa až do pohlcení 3 mol vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se překrystalizuje.
Rí B2 Výtěžek (% teorie) Teplota tání (rekrystalizační prostředek)
a -CH3 -CH3 84 106 °C (etylacetát)
b -H -CH3 70 125 °C (etylacetátdiisopropyléter) (odštěpení acetylové skupiny při acetylaci a zpracování)
c -CH3 -COCH3 62 172 °C (etylacetát)
D. 4-(Substituovaný fenyl)-2-pyrrolidon
Tato sloučenina se získá o sobě známým způsobem tím, že se etylester kyseliny 4-(substituovaný fenyl)-2-pyrrolidon-3-karboxylové v poloze 3 pyrrolidonového kruhu zmýdelní a dekarboxyluje za odštěpení skupiny COC^H^. Vyrobená sloučenina se používá jako výchozí látka obecného vzorce II·
Vynález ilustrují, avšak žádným způsobem neomezují dále uvedené příklady.
Příklad 1
2,21 g (10 mmol) 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidonu se míchá s 1 g bezvodého uhličitanu vápenatého a 30 ml etylesteru kyseliny chloruhličité po dobu 16 hodin při teplotě 100 °C. Potom se reakční směs zfiltruje a ve vakuu se ocpaří filtrát. Získá se .1,09 g etylesteru kyseliny 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrrolidon-1-karboxylové o teplotě tání 88 až 90 °C (etylacetát-petroléter).
Příklad 2
2,21 g 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se nechá reagovat analc-gicky jako v příkladě 1 s benzylesterem kyseliny chloruhličité. Reakční produkt se čistí chroraatograficky na silikagelu za použití soustavy benzen-etylacetát (1:1). Získá se 1,24 g benzylesteru kyseliny 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrrolidon-1-karboxylové o teplotě tání 86 až 87 ' 8 (etylacetát-petroléter)·
Analogicky se připraví z 4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidor.u olejovitý benzylester kyseliny 4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidon-1-karboxylové a z 4-(3-isobutyloxy-4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se připraví benzylester kyseliny 4-(3-isobutyloxy-4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidon-1-karboxylové o teplotě tání 76 až 78 °C (octan etylnatý-petroléter).
Rovněž se analogicky získá z 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrrolidor.u a 2-metoxykarbonylfenylesteru kyselfhy chloruhličité olejovitý 2-metoxykarbonylfenylester kyseliny 4-(3,4dimetoxyfenyl)-2-pyrrolidon-1-karboxylové.

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových 4-(polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů obecného vzorce kde
    R1 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí alkylové skupiny β uhlíku nebo cykloalkylové skupiny s 5 nebo 6 atomy uhlíku a značí 0-alkyl, 0-aryl nebo 0-aralkyl, kde alkyl má až 5 atomů uhlíku kyl až 8 atomů uhlíku, vyznačený tím, že se 4-(polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidon се II
    1 až 5 atomy a aryl a aralobecného vzor- (II) kde a Rg značí bu3 R1 a Rg nebo atomy vodíku, acyluje působením derivátu kyseliny obecného vzorce r5-coci kde
    R^ má shora uvedený význam, při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi·
    Severografia, n. p., MOST
    Cena 2,40 Kčs
CS766054A 1975-09-18 1976-09-17 The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone CS225802B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS824554A CS225847B2 (cs) 1975-09-18 1982-06-18 Způsob výroby nových 4-{polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752541855 DE2541855A1 (de) 1975-09-18 1975-09-18 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS225802B2 true CS225802B2 (en) 1984-02-13

Family

ID=5956927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766054A CS225802B2 (en) 1975-09-18 1976-09-17 The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4153713A (cs)
JP (1) JPS5236659A (cs)
AT (1) AT349459B (cs)
BE (1) BE846335R (cs)
CA (1) CA1077496A (cs)
CH (1) CH623571A5 (cs)
CS (1) CS225802B2 (cs)
DD (1) DD126894A6 (cs)
DE (1) DE2541855A1 (cs)
DK (1) DK157919C (cs)
ES (1) ES451518A2 (cs)
FR (1) FR2324299A2 (cs)
GB (1) GB1563398A (cs)
HU (1) HU173117B (cs)
IE (1) IE43723B1 (cs)
NL (1) NL7610300A (cs)
SE (1) SE407799B (cs)
SU (1) SU795465A3 (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1131959B (it) * 1979-08-09 1986-06-25 Hoffmann La Roche Derivati pirrolidinici
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US5459145A (en) * 1988-01-19 1995-10-17 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
JP2578001B2 (ja) * 1989-12-11 1997-02-05 明治製菓株式会社 抗痴呆薬
ATE161720T1 (de) * 1990-08-03 1998-01-15 Smithkline Beecham Corp Tnf-inhibitoren
DE4032055A1 (de) * 1990-10-05 1992-04-09 Schering Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen
CA2078790C (en) * 1991-01-21 1998-10-06 Susumu Kamata 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone analogues
US5514678A (en) * 1992-03-26 1996-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal 1,2,4-triazinyl amides
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US5672622A (en) * 1994-04-21 1997-09-30 Berlex Laboratories, Inc. Treatment of multiple sclerosis
US6060501A (en) * 1994-06-02 2000-05-09 Schering Aktiengesellschaft Combined treatment of multiple sclerosis
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
HUP9702408A3 (en) * 1995-02-10 2000-08-28 Schering Ag Use of 5-phenyloxazolidin-2-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating diseases requiring tumour necrosis factor (tnf) inhibition
DE19540475A1 (de) * 1995-10-20 1997-04-24 Schering Ag Chirale Methylphenyloxazolidinone
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2449118A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA709405A (en) * 1965-05-11 Parke, Davis And Company Methods for producing pyrrolidine compounds
US2975193A (en) * 1959-06-18 1961-03-14 Parke Davis & Co Organic amine compounds and method of obtaining the same
FR1516776A (fr) * 1966-07-21 1968-03-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du pyrrole et leur préparation
US3647790A (en) * 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines
US3644398A (en) * 1969-04-11 1972-02-22 Robins Co Inc A H 1-carbamoyl-3-phenylpyrrolidines
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone
US3956314A (en) * 1970-07-24 1976-05-11 U.C.B., Societe Anonyme Derivatives of 2-pyrrolidinone
JPS5232064B2 (cs) * 1972-06-14 1977-08-19
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone

Also Published As

Publication number Publication date
DE2541855A1 (de) 1977-03-31
AT349459B (de) 1979-04-10
DK408676A (da) 1977-03-19
DK157919B (da) 1990-03-05
HU173117B (hu) 1979-02-28
DD126894A6 (cs) 1977-08-17
FR2324299A2 (fr) 1977-04-15
US4153713A (en) 1979-05-08
SE407799B (sv) 1979-04-23
IE43723B1 (en) 1981-05-06
ATA690776A (de) 1978-09-15
CA1077496A (en) 1980-05-13
CH623571A5 (cs) 1981-06-15
JPS612660B2 (cs) 1986-01-27
FR2324299B2 (cs) 1980-02-01
IE43723L (en) 1977-03-18
SU795465A3 (ru) 1981-01-07
ES451518A2 (es) 1977-10-01
JPS5236659A (en) 1977-03-22
NL7610300A (nl) 1977-03-22
BE846335R (fr) 1977-03-17
GB1563398A (en) 1980-03-26
SE7610275L (sv) 1977-03-19
DK157919C (da) 1990-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS225802B2 (en) The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone
CH665417A5 (fr) Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives.
FR2696453A1 (fr) Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0005689B1 (fr) Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0980362B1 (de) Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
EP0110781A1 (fr) (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant
US4124593A (en) Aromatic dicarboximides
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4198514A (en) Lactam compounds
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
US4822895A (en) 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis
US4336192A (en) 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones
Ding et al. 5-(Aminomethyl)-3-aryldihydrofuran-2 (3H)-ones, a new class of monoamine oxidase-B inactivators
FR2486942A1 (fr) Derives condenses d&#39;as-triazine, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
EP0027412B1 (fr) Dérivés de la pyridine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
NO830877L (no) Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling
FR2901554A1 (fr) 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FI62531B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav
FR2901556A1 (fr) Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
EP0502110A1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US3027408A (en) 2-(benzylcarbamyl)-ethyl substituted oxalic acid hydrazide
NO855210L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte aziridin-2-carboxylsyrederivater.