CS225847B2 - Způsob výroby nových 4-{polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů - Google Patents
Způsob výroby nových 4-{polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS225847B2 CS225847B2 CS824554A CS455482A CS225847B2 CS 225847 B2 CS225847 B2 CS 225847B2 CS 824554 A CS824554 A CS 824554A CS 455482 A CS455482 A CS 455482A CS 225847 B2 CS225847 B2 CS 225847B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- aryl
- formula
- pyrrolidone
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 chlorosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1C1=CC=CC=C1 JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNRKFSJWVCILHE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1CC(=O)NC1 JNRKFSJWVCILHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylidenepropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1 VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFSAOPUPHLNEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2OC(=O)CC(=O)O2)=C1 FCFSAOPUPHLNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTAOXNYQGASTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenepropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 KXTAOXNYQGASTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KJEYEDTXTAUVBL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1CC(=O)N(C(N)=O)C1 KJEYEDTXTAUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMNFANXKTHFF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1CC(=O)N(C(O)=O)C1 NBEMNFANXKTHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRPDYOZYMCTAK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC(=O)NC1 OVRPDYOZYMCTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGWJDGEPZNBKZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC(C)C VUGWJDGEPZNBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- VQKSJEVJSPWVIE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 VQKSJEVJSPWVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNWYWCUAKQMRM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(3-acetyloxy-4-methoxyphenyl)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=C(OC)C(OC(C)=O)=C1 GZNWYWCUAKQMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELRTFPNCMRZFR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(OC)C(O)=C1 UELRTFPNCMRZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Je znám způsob výroby racemických a opticky aktivních 4-(polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů obecného vzorce i'
ď) kde
R, a Rg jsou stejné nebo rozdílné a znamenají uhlovodíkové skupiny s až 18 atomy uhlíku, které jsou substituovány alespoň jedním atomem halasenu, hydroxyskupinemi, karboxylovými skupinami, alkoxylovými skupinami, karboxyamidoskupinami nebo popřípadě substi tuovanými aminoskupinami, nebo
R, a Rg dohromady značí alkylenovou skupinu s až 3 et.omy uhlíku,
R3 značí atom vodíku nebo metoxylovou skupinu,
X značí atom kyslíku nebo síry, a
Rl značí atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo ecylovou skupinu.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce i' jsou hodnotné neuropsychotropní látky.
Nyní byly objeveny nové 4-(polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidony, které jsou podobné výše zmíněným sloučeninám obecného vzorce i'.
Vynález se týká způsobu výroby takových nových 4-(polyelkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů obecného vzorce I
kde
R, ε Rg· které mohou být stejné nebo rozdílné značí alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny s 5 nebo 6 atomy uhlíku a
Rj značí eminoskupinu, NH-alkyl, NH-aryl, NH-aralkyl, N-alkylg, N-arylg a alkyl /
N , přičemž alkylová skupina mé až 5 atomů uhlíku a arylové skupina má až, aryl atomů uhlíku.
Tyto sloučeniny jsou buS v racemické nebo opticky aktivní formě.
Nyní bylo zjištěno, že nové 4-lpolyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidony obecného vzorce I, kde Sj značí NHg-, NH-alkyl, NH-aryl, NH-aralkyl, N-alkylg, N-arylg a eryl
N , mají při stejném fermakologicky účinném spektru ještě výrazný protreljovený účialkyl nek, ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce I*.
Sloučeniny obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku, a proto se mohou vyskytovat jako raceméty a rovněž jeko optické antipody.
Jako uhlovodíkové skupiny R, a Rg přicházejí v úvahu nasycené nebo nenasycené, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a déle cykloalkylové skupiny s 5 nebo 6 atomy uhlíku.
Vhodné alkylové skupiny jsou například metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, 2-metyl-butyl a 2,2-dimetylpropyl. Alkylové skupiny mohou být také nenasycené a mohou znamenat například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-propinyl, 3-metyl-2-propenyl a podobně.
V případě, že R, a/nebo Rj ve sloučenině obecného vzorce I představují cykloalkylové skupiny, obsahují tyto skupiny 5 nebo 6 atomů uhlíku. Výhodně jde například o cyklopentylové skupiny a cyklohexylové skupiny.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých Rg představuje metylovou skupinu.
Racemické a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou hodnotná neuropsychotropní léčiva. Nové sloučeniny mají centrálně depresivní, apomorfinově antagonistický e entinociceptivní účinek a tím jsou určitým způsobem podobné chlorpromazinu (Modern Probléme of Pharmacopsychiatry, sv. 5, str. 33 až 44: P. A. Y. Jansen, Chemical and Pharmacologiol Classification of Neuroleptics, vyd. D. P. Bobon a spol., S. Karger Verlag Basel,
Munchen, Paris, New York /1970/). Naproti tomu se však sloučeniny podle vynálezu liší od chlorpromazinu méně vyhraněným zkrácením reflexu, méně vyhraněnými sedativními a narkotickýtni vlastnostmi e jiným druhem ovlivňování biogenních aminů. Tak například 4~(3,4-dimetexyfenyl)-2-pyrro!idon má proti chlorpromazinu asi dvacetinásobně slabší barbitélní účinek prodloužení doby spánku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou ne atomu dusíku heterocyklického kruhu substituovány karbonylovou skupinou substituovanou na atomu kyslíku nebo dusíku se zvláště vyznačují výrazným protahovaným účinkem, při stejném spektru působení.
Příznivé vlastnosti nových sloučenin podle tohoto vynálezu jsou neočekávané, pretože - jak vlastní pokusy ukazují - odpovídající pera-substituované nebo metasubstituované fenyl-2-pyrrolidony mají jiné spektrum působení, nebo mají jen nepatrný účinek.
V japonském patentu č. 70 16 692 popsaný 4-(4-chlorfenyl)-2-pyrrolidon má například účinek proti křečím. Nesubstituovaná fenyl-2-pyrrolidony jsou pouze velmi slabě účinné.
Na základě výše popsaných účinků se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu používat ve formě farmaceutických přípravků k ošetřování různých neurologických a psychických poruch. Farmaceutické preparáty se připravují za použití nosných látek, běžných pro enterální nebo parenterélní aplikaci, jako je například voda, alkohol, želatina, arabská gumo, mléčný cukr, Škrob, stearét hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyetylénglykol o podobně. Preparáty se mohou připravovat v pevné formě jako tablety, kapsle, dražé nebo čípky, nebo v kapalné formě jako roztoky, suspenze nebo emulze.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu vyrábějí tak, že se 4-polyalkoxyfenyl-2-pyrrolidon obecného vzorce II
kde
Rj a Rg značí bu3 R1 a Rg nebo atomy vodíku, o sobě známým .způsobem acyluje působením isokyanátu obecného vzorce
RNCO kde
R znamená chlorsulfonylovou skupinu, alkyl až s 5 atomy uhlíku, aryl nebo aralkyl až s 8 atomy uhlíku, při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi a· popřípadě se volné eminoskupina alkyluje, aralkyluje nebo aryluje působením alkylhelogenidu až s 5 atomy uhlíku, aralkylhalogenidu až s 8 atomy uhlíku nebo arylhalogenidu až s 8 atomy uhlíku za přítomnosti hydridu sodného při teplotě mezi -10 °C e teplotou místnosti.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu, ve kterých značí R,’ nebo Rg atom vodíku, se musí nakonec O-alkylací převést na konečné produkty obecného vzorce I. Alkylace se s výhodou provádí s odpovídajícím R,-halogen!dem, popřípadě Rg-helogenidem nebo -tosylétem o so bě známým způsobem. Jako halogenidy jsouvhodné chloridy, bromidy nebo jodidy. Při alkylaci se rozpustí výchozí sloučenina například v polárním rozpouštědle a v přítomnosti báze se zahřívá s elkylačním činidlem bž ne teplotu v rozmezí 30 až ,50 °C. Jako báze jsou vhodné například hydroxid sodný, uhličitan draselný, alkoxid alkalického kovu, jako ja etoxid sodný, butoxid draselný a terc.butoxid draselný. Jako polární rozpouštědla přicházejí v úvahu dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako je například aceton a metylisobutylketon, stejně jako alkoholy, jako je etanol, butanol a terč.butanol»
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může vyrobit pomocí o sobě známých metod, nnpříkled tak, že se výchozí benzaldehyd substituovaný skupinami R( a Rg působí alkylesterem kyseliny malonové za vzniku odpovídajícího dialkylesteru kyseliny benzalmalonová. Substituovaný dialkylester kyseliny benzalmalonová se reakcí s nitrometanea převede- za přítomnosti tetrametylguenidinu přes dialkylester kyseliny ,-(substituovaný fenyl)-2-nitroetyl malonové a potom tlakovou hydrogenací za použití Raneyove niklu na elkylestar kyseliny 4-(substituovaný fenyl)-2-pyrrolidon-3-karboxylové obecného vzorce II.
Reakce vycházející ze substituovaného benzaldehydu a vedoucí ke sloučenině obecného vzorce II je objasněna tímto reakčním schémetem:
njo.
(II)
V souvislosti s příklady se podává toto bližěí vysvětlení.
Obvyklým zpracováním se rozumí extrakce uvedeným rozpouštědlem, promytí organické fáze nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuěení bezvodým síranem vápenatým a odpaření ve vakuu při teplotě lázně 40 až 45 °C. Zvláětě se poukazuje na dodatečné zpracování organické fáze, jako je promývéní kyselinou nebo s roztokem hydroxidu.
Uváděné výtěžky nepředstavují optimální hodnoty, protože optimalizační zkouěky nebyly prováděny.
Teploty se vždy udávají ve stupních Celsia.
Látky používané jako surové produkty se zkouši chromatografií ne tenké vrstvě, nejméně ve dvou systémech a pomočí IČ spekter, ne vyhovující čistotu. VSechny ostatní látky jsou analyticky čisté (stanovení uhlíku, vodíku, dusíku; spektra iC, UF, NMR; chroeatografie na tenké vrstvě; z části titrace e plynové chromatografie).
Ze teploty tání stanovené v Koflerově bloku jsou v závorkách uvedená rozpouštědla použitá k rekrystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou například vyrobit tímto způsobem:
A. Dietylester kyseliny benzalmalonové mol odpovídající způsobem substituovaného benzaidehydu se zahřívá se 1 60 g (1 mol) dietylesteru kyseliny melonové, 30 ml ledové kyseliny octové a 3 ml piperidinu v jednom litru benzenu až do odštěpení 1 mol vody na odlučovači vody. Benzenový roztok se zpracuje běžným způsobem.
V literatuře dosud nepopsaný 3-isobutoxymetoxybenzeldehyd se vyrobí tímto způsobem:
108 g (710 mol) 3-hydroxy-4-metoxybenzeldehydu se zahřívá se 40,5 g (723 mol) hydroxidu draselného a 120 g (675 mol) isobutylbromidu ve 250 ml etanolu, za míchání a po dobu 26 hodin k varu. Po oddestilovéní alkoholu ve vakuu se zbytek zpracuje obvyklým způsobem s etylacetétem, avšak dodatkově se promyje 2 N hydroxidem sodným. Z alkalického extraktu se získá okyselením 35 g výchozího materiálu. Výtěžek 3-isobutoxy-4-metoxybenzaldehydu činí 40 g. Teplota táni: 70 °C (hepten).
V následující tabulce jsou shrnuty výtěžky a teploty varu, popřípadě teploty tání některých sloučenin.
| ORi | ||||
| R2 = | ^,cooc2h5 C COOC2H5 | |||
| *í | R' | Výtěžek ($ teorie) | Teplote varu (°C/Pa) Teplota tání (rekrystalizační prostředek) | |
| a | -CHj | -ch3 | 70 | 188 až 189 °C/67 Pa |
| b | -CHj- | 53 | 172 °C/53 Pa | |
| c | -CHgCHg- | 88 | 227 až 289 °C/133 Pa | |
| d | -ch2ch(ch3)2 | -ch3 | 95 | 190 až 192 °C/13 Pe |
| e | -H | -ch3 | 78 | 213 až 215 °C/133 Pa t. t. 86 °C (diisopropyléter) |
| f | -ch3 | -H | 77 | t. t. 121 °C (diisopropyléter) |
B. Dietyléter kyseliny (-(substituovaný fenyl)-2-nitroetylmalonové
500 mmol odpovídajícího dietylesteru kyseliny benzalmalonové (viz A) se rozpustí ve 250 ml nitrometenu a za míchání se při teplotě 0 °C přidá 12,7 ml tetrametylguanidinu. Po odeznění exotermní reakce se nechá reakční směs míchat ještě 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se běžným způsobem zpracuje s etylacetétem, avšak dodatečně se promyje 2-normélní kyselinou chlorovodíkovou.
-Ester kyseliny acetoxymetoxybenzelmalonové, potřebný pro příklady Bb) a Bc) se vyrobí takto:
150 g (510 mol) dietylesteru kyseliny (3-hydroxy-4-metoxybenzyl)malonové (viz Ae) se rozpustí ve 450 ml pyridinu a za chlazení ledem se přikape 57 ml (604 mmol) anhydridu kyseliny octové. Po 16 hodinách stáni při teplotě místnosti se ve vakuu odstraní pyridin. Obvyklým zpracováním s etylacetátem se získá 163 g (95 % teorie) dietylesteru kyseliny (3-acetoxy-4-metoxybenzal)malonové. T. t. 75 až 77 °C (diisopropyléter).
Analogicky se ecyluje (4-hydroxy-3-metoxybenzal)malonát (viz Af) ne odpovídající 4- ecetcxy-3-metoxylový derivát.. Výtěžek je 95 íS teorie, t. t. 5, °C (diisopropyléter-petroléter).
OFtj
2°-<0\-CHCH
CH,
I no2 /COOC2H5 ^COOCgHg
| Rí | S2 | Výtěžek (S5 teorie) | Teplota tání (rekrystalizační prostředek) | |
| B | -ch3 | -CH3 | 59 | 75 °C (metylénchlorid-diiso-, propyléter) |
| b | -coch3 | -ch3 | 95 | surový produkt (tenké vrstva, iC) |
| o | -CH3 | -COCH3 | 95 | surový produkt (tenká vrstva, ič) |
C. Et.ylester kyseliny 4-(substituovený fenyl)-2-pyrrolidon-3-karboxylové
300 mmol odpovídajícího dietylesteru kyseliny 1-fenyl-2-nitroetylmalonové se rozpustí v 700 ml metanolu a hydrogenuje se přibližně s 10 g Raneyova niklu při teplotě 60 °C a tlaku 9,5 MPb ež do pohlcení 3 mol vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří ve vekuu a olejovítý zbytek se překrystalizuje.
| Kí | R2 | Výtěžek (Jí teorie) | Teplote tání (rekrystalizační prostředek) | |
| a | -CH3 | -ch3 | 84 | 106 °C (etylaoetét) |
| b | -H | -CH3 | 70 | 125 °C (etylacetát-diisopropyléter). (odětěpení acetylové skupiny při acetyleci a zpraoování) |
| c | -ch3 | -coch3 | 62 | 172 °C (etylacetét) |
D. 4-(Substituovaný fenyl)-2-pyrrolidon
Tato sloučenina se získá o sobě známým způsobem tím, že se etylester kyseliny 4-(substi tuovaný fenyl)-2-pyrrolidon-3-kerboxylové v poloze 3 pyrrolidonového kruhu zmýdelní a de7 karboxyluje ze odštěpení skupiny COOCjHj. Vyrobené sloučenino se používé jako výchozí látka obecného vzotce II.
Vynález ilustrují, evšek žádným způsobem neomezují déle uvedené příklady.
Příklad 1
0,221 g 4-(3,4-dimetpxyfenyl)-2-pyrrolidonu se smísí se 3 ml chlorsulfonylisokyenétu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Déle se reakční směs zpracuje běžným metylénchloridem a čistí se chromatograficky na sloupci silikagelu ze použiti soustavy chlorof orm-aceton (1:1). Získá se 0,026 g amidu kyseliny 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrrolidon-1-kerboxylové o teplotě tání 125 až 127 °C (metylalkohol).
Příklad 2
Amidy, kyseliny 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pýrrolidon-1-karboxylové
2,21 g 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se smísí s přebytkem (asi desetinásobným množstvím) isokyenétu obecného vzorce R-NCO a reakční směs se zahřívá po dobu 2,5 hodiny k varu. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu.
V závislosti ne použitém isokyenátu se získají následující amidy kyseliny 1-karboxylové
| R | Výtěžek | Teplota tání °C | (rekrystali začni prostředek) |
| -CHj | 1,47 g | 95 až 98 | (etylacetét-diisopropyléter) |
| cn3 | |||
| -CH | 1,53 g | 105 až 107 | (etylecetét-petroléter) |
| ch3 | |||
| -<2> | 2,62 g | 110 až 112 | (etylecetét-petroléter) |
| -ch2 -<@> | 2,8 g | olej ovitý produkt |
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (1)
- Způsob výroby nových 4-(polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů obecného vzorce I (I)225647 kdeRj a R2, které nohou být stejné něho rozdílné, značí elkylové skupiny s 1 βϊ 5 atomy uhlíku nebo cykloelkylové skupiny s 5 nebo 6 atomy uhlíku eR^ značí aminoskupinu, NH-alkyl, NH-eryl, NH-eralkyl, N-alkylj, N-erylj a alkylN , přičemž elkylové skupina mé až 5 atomů uhlíku a arylové skupina mé až sryl8 atomů uhlíku, » vyznačený tím, že se 4-(polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidon obecného vzorce XI kdeR[ a Rj značí buč R,a Rj nebo atomy vodíku, scyluje působením isokyanétu obecného vzorceRNCO kdeR znamená chlorsulfcnylovou skupinu, alkyl až s 5 etomy uhlíku, aryl nebo eralkyl ež s 8 etomy uhlíku, při teplotě v rozmezí mezi teplptou místnosti a teplotou varu reakční směsi a popřípadě se volné aminoskupina alkyluje, aralkyluje nebo aryluje působením alkylhalogenidu ež s 5 atomy uhlíku, eralkylhalogenidu až s 8 atomy uhlíku nebo arylhalogenidu až s 8 atomy uhlíku za přítomnosti hydridu sodného při teplotě mezi -10 °C a teplotou místnosti.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS824554A CS225847B2 (cs) | 1975-09-18 | 1982-06-18 | Způsob výroby nových 4-{polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752541855 DE2541855A1 (de) | 1975-09-18 | 1975-09-18 | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| CS766054A CS225802B2 (en) | 1975-09-18 | 1976-09-17 | The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone |
| CS824554A CS225847B2 (cs) | 1975-09-18 | 1982-06-18 | Způsob výroby nových 4-{polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225847B2 true CS225847B2 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=25746300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824554A CS225847B2 (cs) | 1975-09-18 | 1982-06-18 | Způsob výroby nových 4-{polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225847B2 (cs) |
-
1982
- 1982-06-18 CS CS824554A patent/CS225847B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS225802B2 (en) | The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone | |
| SU826954A3 (ru) | Способ получения производных индола | |
| CA2166203C (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| DE69305276T2 (de) | Arylglycinamidderivate, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung zur Therapie der Dysurie | |
| DE3803620A1 (de) | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69128477T2 (de) | Benzopyranderivat | |
| DE68910451T2 (de) | 1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE69427283T2 (de) | Propenon-derivate | |
| WO2006069807A1 (en) | Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments | |
| BG64559B1 (bg) | Метод за получаване на 5-{4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион | |
| CZ2003697A3 (cs) | Způsob přípravy mesylátů piperazinových derivátů a sloučeniny tímto způsobem připravené | |
| WO2006111346A1 (de) | Substituierte zyklische harnstoff-derivate und deren verwendung als vanilloid-rezeptor 1 modulatoren | |
| DE2230426A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| US2852525A (en) | Novel chemical compounds | |
| US4075409A (en) | Benzophenone derivatives | |
| DE69702419T2 (de) | Substituierte Guanidin Derivate und ihre Verwendung als Na+/H+ Austausch Inhibitoren | |
| DE69115138T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ergolinderivaten. | |
| CS225847B2 (cs) | Způsob výroby nových 4-{polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1053679A (fr) | N-(trifluoromethyl-3-phenyl)-1-propyl-2 glycinate de aminoalkyle | |
| US2586844A (en) | Preparation of delta2-1, 3-diazacycloalkenes | |
| CH662354A5 (fr) | Derives de l'hydantoine, procede pour leur preparation et medicament contenant ces derives. | |
| SU569280A3 (ru) | Способ получени аралкиловых эфиров аминокислот или их солей |