FI68222B - Foerfarande foer o-metylering av hydroxiaporfiner - Google Patents

Description

1,^71 rBl _ KUULUTUSjULKAISU CO ry ry ry

•fSri* ^ 11) UTLÄGGN,NGSSKRIFT ooZZZ

• ^ (45) Patentti myönnetty 12 08 1935

Patent ceddelat ' * ^ (51) Kv.ik.«/lnt.a.« C 07 D 221/18, C 07 B *»1/04 ^Uqi^ii FINLAND (21) Patenttihakemus — Patenttnsökning 783951 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 21 .12.78 (F0 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 21 .12.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 23.06.79

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—

Patent-oeh registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad 30.04.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prioritet 22.12.77

Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2757335 (71) Warner-Lambert Co., 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey, USA(US) (72) Johannes Hartenstein, Stegen-Witte n tai , Gerhard Satzinger, Denzlingen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä hydroksiaporfiinien 0-metyloimiseksi - Förfarande för 0-mety-lering av hydroxiaporfiner Tämä keksintö koskee uutta ja parannettua menetelmää hydroksiaporfiinien O-metyloitujen johdannaisten valmistamiseksi, joista johdannaisista osa on uusia.

Aporfiinit ovat alkaloideja, joita on tunnettu jo kauan ja jotka ovat seuraavan rengassysteemin johdannaisia: 2rTi5

I * N-alkyl C

II dT| 10 8 (vrt. Chem. Reviews, 6j+, 59-79/1964).

68222

Useimpia niistä saadaan joko kasveista tai osittaisten synteesien avulla, ja joillakin niistä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, ja siksi onkin yritetty, erityisesti luonnosta eristettävien tuotteiden ollessa kysymyksessä, muuttaa kemiallisesti aporfiinirungon substituentteja. Aporfiinisarjan yhdisteissä useimmiten esiintyviä substituentteja ovat hydroksyyli- ja metoksi-ryhmät, joten erityisesti renkaissa A ja D esiintyvien fenolis-ten hydroksyylirynmien muuntaminen metoksiryhmiksi on erikoisen kiinnostavaa, sillä tällä tavoin voidaan saada farmakologisesti vaikuttavia aporfiinijohdannaisia, joista eräät ovat uusia, tai helposti saatavissa olevia alkaloideja voidaan, niiden saannin yksinkertaisuuden takia, muuttaa johdannaisiksi, joita on tähän asti ollut vaikea saada. Lisäksi DE-patenttijulkaisun 2 337 507 mukaan on aporfiinien kokonaissyftteesin kannalta edullista, jos ratkaisevassa bentsyylitetrahydroisokinoliinin renkaan sulkemisvaihees-sa on 7-asemassa läsnä vapaa hydroksyyliryhmä, joten fenolisten hydroksyyliryhmien entistä parempi metylointi täydentää arvokkaalla tavalla kokonaissynteesiä valmistettaessa vastaavia 1-metoksiapor-f iinij ohdannaisia.

Tunnetuissa aporfiinirakenteen fenolisten hydroksyyliryhmien metylointimenetelmissä, kuten esimerkiksi kysymyksessä olevien alka-limetallifenolaattien emäksisessä reaktiossa metyloivien aineiden, kuten esimerkiksi metyylijodidin tai dimetyylisulfaatm kanssa, eivät saannot kuitenkaan ole tyydyttäviä (ks. Arch. Pharm., 2ä9, 693 et seq./1011), sillä, kuten tunnettua, aporfiinit muuttuvat asy-loivien aineiden vaikutuksesta hyvin helposti (ks. Synthesis, s. 299/1975) tetrahydropyridiinirenkaan (B) aukeamisen kautta avoket-juisiksi "metiineiksi". Jotta vältettäisiin tämä ei-toivottu sivu-reaktio, on alkylointi yritetty suorittaa diatsometaanin avulla niin neutraaleissa reaktio-olosuhteissa kuin mahdollista. Kuitenkin on onnistettu vain osittain. Lisäksi tässä alkylointimenetelmässä on erityisenä haittana se, että diatsometaani on erittäin myrkyllistä ja erityisesti, että se on tunnetusti syöpää synnyttävä aine, jolla lisäksi on suuri taipumus räjähtää, mikä kaikki turvallisuussyistä estää diatsometaanin käytön suuressa mittakaavassa tapahtuvissa valmistusprosesseissa. Lisäksi tätä alkylointimenetelmää suoritettaessa on välttämätöntä ottaa huomioon jopa 29 päivän pituiset reaktioajat, tl 3 68222 joten metyiointia diatsometaanin avulla ei voida ajatella sovellettavan suuressa mittakaavassa myöskään taloudellisista syistä (ks. DE-patenttijulkaisu 2 337 507, esimerkki 13).

Koska tähän asti ei ole tunnettu metylointlaineita, joita voitaisiin käyttää neutraalissa väliaineessa, ja joita voitaisiin myös käyttää suuressa mittakaavassa, ei ole ollut mahdollista saada vastaavasti metyloituja aporfiineja taloudellisesti tyydyttävinä saantoina.

Yllättäen on nyt havaittu, että trimetyylifenyyliammo-niumemäkset ovat aporfiinien O-alkylointiin erinomaisesti soveltuvia aineita, eivätkä ne vahvasti emäksisestä luonteestaan huolimatta aiheuta aporfiinirakenteen hajoamista. Niiden avulla saadaan, ilman merkittäviä sivureaktioita, vastaavia O-metyloituja aporfiinijohdannaisia suurella saannolla.

On tunnettua, että trimetyylifenyyliammoniumetylaattia voidaan käyttää morfiinin metylointiin (Bull. Soc. Chim., 39, 305/1926). Kuitenkin morfiini- ja aporfiinirengasrakenteiden erilainen käyttäytyminen, erityisesti emäksisissä olosuhteissa, on osoitettu monta kertaa kirjallisuudessa. Koska morfiinirengas-rakenteen ollessa kysymyksessä pelkkä heksahydropyrimidiiniren-kaan pilkkoutuminen ei aiheuta välitöntä muuttumista täysin aromaattiseksi fenantreenirengasrakenteeksi, näillä yhdisteillä ei ole vahvaa taipumusta renkaan aukeamisreaktioon, joka taipumus on ominaista aporfiineille. Tästä syystä morfiinialkaloidit, päinvastoin kuin aporfiinit, eivät ole herkkiä emäksisille metyloin-tiolosuhteille.

Siten olisi ollut odotettavissa, että trimetyylifenyyliam-moniumemäkset muuttaisivat vahvasti emäksisen luonteensa vuoksi aporfiinirengasrakenteen tetrahydropyridiinirenkaan aukeamisen kautta energian kannalta edullisemmaksi, tasomaiseksi ja täysin aromaattiseksi fenantreenirengasrakenteeksi. Siten näiden yhdisteiden olisi olettanut olevan täysin sopimattomia aporfiinijohdannaisten O-metylointlaineiksi. Tämä ennakkoluulo on epäilemättä myös syynä siihen, että tähän asti on mieluummin käytetty epäedullista diatsometaania (vrt. DE-patenttijulkaisu 2337 507).

" 68222

Keksintö koskee hydroksiaporfiinien O-metylointimenetel-mää, jolle on tunnusomaista, että fenoliset hydroksyyliryhmät yhdisteessä, jonka kaava on m ^Rs

R

R7 R6 jossa vähintään yksi symboleista R^-Ry on hydroksyyliryhmä ja muut symbolit ovat vetyatomeja tai substituentteja, jotka ovat inerttejä käytettävissä reaktio-olosuhteissa, ja Rg on alempi alkyyliryhmä, O-metyloidaan inertissä liuottimessa yhdisteellä, jonka kaava on f3 -N^-CHg.X0 (II) “ CH3 jossa X® on hydroksyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, minkä jälkeen reaktiotuote eristetään ja haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan fenoliset hydroksyyliryhmät yhdisteessä, jonka kaava on jl Nv (I') R' \ R» 3 I 8 R* 6 5 68222 jossa Rg' on alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 5, edullisesti enintään 3 hiiliatomia, ja vähintään yksi symboleista R0', R_',

Rg’ ja/tai Rg' on hydroksyyliryhmä ja muut symbolit ovat vety-atomeja tai substituentteja, jotka ovat inerttejä käytettävissä reaktio-olosuhteissa, erityisesti metoksiryhmiä, tai jossa kaksi symboleista, Rg', ja Rg f tai Rg' ja Rg' yhdessä muodostavat me-tyleenidioksiryhmän, O-metyloidaan kaavan (II) mukaisella yhdisteellä, minkä jälkeen reaktiotuote eristetään ja haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Tämän keksinnön mukainen O-metylointimenetelmä on spesifinen happamille, so. fenolisille, hydroksyyliryhmille. Ei-aro-maattisten renkaiden hydroksyyliryhmät eivät metyloidu. Muiden mahdollisesti läsnä olevien substituenttien luonteella ei tällöin ole mitään merkitystä, tai on korkeintaan vain vähäinen merkitys, vaikka luonnollisesti steeriset seikat ja erityisesti ryhmien konsentraatiot täytyy tietyissä olosuhteissa ottaa huomioon, ja niillä voi olla negatiivinen vaikutus reaktioaikaan ja saantoon.

Inertit substituentit voivat olla esimerkiksi alkoksiryh-miä, joissa on enintään 5, edullisesti enintään 3 hiiliatomia, aryylioksiryhmiä, esimerkiksi fenoksiryhmiä, joissa voi olla substituentteina alempi alkyyli- tai alkoksiryhmiä, tai aralkoksi-ryhmiä, esimerkiksi bentsyylioksiryhmiä. Yksittäisissä asemissa voi myös olla substituentteina halogeeniatomeja, kuten bromi-tai klooriatomeja. Lisäksi kahteen vierekkäiseen asemaan voi myös olla liittynyt metyleenidioksiryhmä. Useimmin esiintyviä substituentteja ovat metoksi- ja metyleenidioksiryhmät ja kloo-riatomit. Typpiatomissa on tavallisesti substituenttina metyyli (Rg), mutta siinä voi myös olla substituenttina suoraketjuisia tai haarautuneen ketjun omaavia korkeampia homologeja, esimerkiksi etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai n-pentyyliryh-mä, edullisesti alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 3 hiiliatomia .

Seuraavassa taulukossa I on esitetty valikoima tunnettuja aporfiinijohdannaisia, joiden fenoliset hydroksyyliryhmät voidaan metyloida tämän keksinnön mukaisen menetelmän avulla: 6 68222 1. l-hydroksi-2,9,10-trimetoksiaporfiini (taliporfiini) 2. 1,9-dihydroksi-2,10-dimetoksiaporfiini (isoboldiini) 3. l-hydroksi-2,10,ll-trimetok3iaporfiini (korydiini) 1,ll-dihydroksi-2,10-dimetoksiaporfiini (korytuberiini) 3· l-hydroksi-2,11-dimetoksiaporfiini (isotebaiini) 6. l-hydroksi-2-metoksi-9,10-metyleenididksiaporfiini 7. 1,10-dihydroksi-2,9-dimetoksiaporfiini 8. l-hydroksi-2-metoksiaporfiini (O-demetyylinusiferiini) 9. 1,10-dihydroksi-2-metok.siaporfiini (apoglatsioviini) 10. l-hydroksi-2,10 -dimetoksi-9-(3',41-dimetoksi)-fenoksiaporfiini (vrt. DE-patenttijulkaisu 2 337 507; hernandaliinin edeltäjä-yhdiste) 11. 1,10-dimetoksi-ll-hydroksi-2,3-metyleenidioksiaporfiini (oko-kryptiini) 12. 10,11-dihydroksiaporfiini (apomorfiini) 13. 2,9-dihydroksi-l,10-dimetoksiaporfiini (boldiini) 14. 2-hydroksi-l,9,10-trimetoksiaporfiini (O-metyyliboldiini) 15. ll-hydroksi-10-metoksi-1,2-metyleenidioksiaporfiini (bulbokap-niini) 16. 9-hydroksi-l,2,10-trimetoksiaporfiini (N-metyylilaurotetaniini) 17. 11-hydroksi-l,2,10-trimetoksiaporfiini (isokorydiini) 18. 1,10-dimetoksi-2,11-dihydroksiaporfiini 19. 10-hydroksi-l,2-metyleenidioksiaporfiini (mekambroliini) 20. 9-bromi-2,10-dimetoksi-1-hydroksiaporf iini 21. 1,2-metyleenidioksi-8-hydroksiaporf iini (desmetyylistefaniini) 22. 1,2 ,10-trimetoksi-3 ,9-dihydroks iaporf iini (The Alkaloids, 3_, 135/1973).

7

Taulukko I 68222 R, R-, R_ R. Rr- R, R_ R_

Asema 1 2 3 4 = 6 7 3 3 2 1 11 10 ? 3 6

Yhdiste n'° -H "0CH3 -OH -H -OCH3 -OCH3 -H -CH3 2 -H -OCH3 -OH -H -OCH3 -OH -H -CH3 3 -H -OCH3 -OH _cch3 -CCH3 -H -H -CH3 4 -H -OCH-, -OH -OH -OCH, -H -H -CH-, ____l__I__:____i_ 5 -H _OCH3 _oh -OOH3 -H -H -H -CH3 6 -H -OCH3 -OH -H -C-CH2-0- -K -CH3 7 -H -OCH3 -OH -H -OH -CCH3 -H -CH3 8 -H -OCH3 -OH -H -H -H -H -CH3 9 -H -OCH3 -OH -H -OH -H -H -CH3 10 -H -OCH3 -OH -H -°CH3 j ~ÄT -CH3 -------1--J- 11 -O-CH--O- -OGHt -OH -OCH-, -H -H -OH-, 2 3 3 j 12 -H -H -H -CH -OK -H j -H -CH3

13 -H -OH -OCH3 -H -OCH3 -OF -H -CH

14 -H -OH -OCH- -H -OCH0 -OCH- -H -CH_ 3 Jo 3 15 -H -O-CH-,-0- -OH -OCH^ -H -H -CH- 2 3 j 16 -H -OCH- -OCH3 -H -OCH3 -OH -H -CE3 ___________ 17 -H -OCH-, -OCH-, -OH -OCH^ -H -H -CH-, 3 3 r 3 3 ___U_!_________ 8 68222 18 -H -OH -QCH3 "OH -OCH3 -H -H -CH3 19 -H -0-CH2-0- -H -OH -H -H -CH3 20 -H -°ch3 ~oh "H "0CH3 _Br _H ~CH3 21 -H -0-CH2-0- -H -H -H -OH -CHg 22 -OH -OCH3 -OCH3 -H -OCH3 "OH "H "CH3 x) 3 ’ ,4 ’ -dimetoksi-f enoksi

Yllä olevassa taulukossa I esitetyistä yhdisteistä n:o 1, 2, 7, 13, 14 ja 16 saadaan kaikista sama lopputuote, nimittäin 1,2,9,10-tetrametoksiaporfiini, kun taas yhdisteistä n:o 3, 4, 17 ja 18 saadaan isomeerinen 1,2,10,11-tetrametoksiaporfiini .

Yllä mainittuja hydroksiaporfiineja esiintyy luonnossa ja/tai ne voidaan syntetisoida menetelmillä, jotka ovat tunnettuja kirjallisuudesta (vrt. esimerkiksi M. Shamma, Isoquinoline Alkaloids, julk. Academic Press, 1972, s. 194 et seq.). Ne voivat olla rasemaatteja, jotka O-metyloinnin jälkeen voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi D- tai L-viinihapon tai D- tai L-dibentsoyyliviinihapon avulla, tai ne voivat olla mainittuja enantiomeerejä.

Metyloidut tuotteet ovat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia omaavia yhdisteitä, tai ne ovat - kuten 1,2 ,10-trimetoksi- 9-(3',4'-dimetoksi)-fenoksi-aporfiini, joka kasvaintenvastaisen talikarpiinxn kokonaissynteesissä käytettävän avainyhdisteen, hernandaliinin, prekursori (vrt. DE-patenttijulkaisut 2 337 507 ja 2 161 187) - tärkeitä välituotteita fysiologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistuksessa.

Emäksisiä fenyylitrimetyyliammoniumyhdisteitä (II) voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa metylointireaktiossa joko hydroksideina tai alkoholaatteina, jotka sisältävät enintään 5 hiiliatomia alkoholaattiryhmästä. Metylaatti on kuitenkin edullinen. Yhdisteiden (II) liuoksia voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä vastaavista suoloista, kuten fenyylitrimetyyliammo- li 9 68222 niumkloridistä, -bromidista tai -bentseenisulfonaatista, antamalla suolan reagoida alkalimetallihydroksidin tai -alkoholaatin kanssa alkoholiliuoksessa ja tämän jälkeen erottamalla kysymyksessä oleva alkalimetallisuola.

Yleisen kaavan (I) mukaisten hydroksiaporfiinien O-mety-lointi voidaan suorittaa käyttäen ekvimolaarista määrää tai ylimäärää metylointlainetta (II) inertissä liuottimessa lämpötilassa 100-150°C, edullisesti 110-135°C. On edullista käyttää metylointiainetta (II) moolisuhteessa 1,25-2 kutakin metyloita-vaa fenolista hydroksyyliryhmää kohden. Liuottimena käytetään edullisesti aromaattista hiilivetyä, esimerkiksi tolueenia, ksy-leeniä tai monokloori- tai diklooribentseeniä tai niiden seosta.

Eräässä tämän keksinnön mukaisen menetelmän erityisen edullisessa sovellutusmuodossa käytetään reaktioväliaineena hiilivedyn, esimerkiksi tolueenin tai ksyleenin, ja polaarisen liuottimen, esimerkiksi etanolin, mutta erityisesti dimetyyliformami-din, dimetyylisulfoksidin tai heksametyylifosforitriamidin seosta. Sekoitussuhdetta voidaan tällöin vaihdella laajalla alueella. Seokset, joissa on tolueenia ja/tai ksyleeniä 10-20 tilavuus-%:n kanssa dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai heksametyyli-fosforitriamidia, ovat osoittautuneet erityisen edullisiksi, koska ne lyhentävät huomattavasti reaktioaikaa.

Metylointi suoritetaan edullisesti lisäämällä ensin fenyyli-trimetyyliammoniumsuolan (II) alkoholiliuosta liuokseen tai suspensioon, jossa on hydroksiaporfiinia (I) liuottimessa, kysymyksessä olevan liuotin/alkoholi-aseotrooppisen seoksen kiehumisläm-pötilassa ja antamalla liuotin/alkoholi-aseotrooppisen seoksen tislautua jatkuvasti pois. Kun fenyylitrimetyyliammoniumsuolaliuok-sen lisääminen on suoritettu loppuun, reaktioseos kuumennetaan yllä mainittuun lämpötilaan ja sen annetaan sitten refluksoitua ja reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografiän avulla. Yleensä metylointi on päättynyt 30-90 minuutin kuluttua refluksoinnin alkamisesta. Kun on kysymys polyhydroksiaporfiineista, joita on vaikea metyloida, voi olla edullista lisätä jälleen 15-30 minuutin kuluttua refluksoinnin alkamisesta metyloivaa ainetta yllä kuvatuissa olosuhteissa ja sitten jatkaa vastaavasti.

10 68222

Reaktioseoksen jatkokäsittelyä varten suodatetaan saostunut ylimäärä fenyylitrimetyyliammoniumhydroksidia pois ja liuotin haihdutetaan suodoksesta. Sivutuotteena muodostumat dimetyylianiliini voidaan poistaa höyry- tai vakuumitislauksen avulla.

Jäännös otetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi dietyylieetteriin, metyleenikloridiin, kloroformiin tai edullisesti bentseeniin tai tolueeniin, ja fenolisten aineiden jäännösten poistamiseksi pestään lievästi alkalisella vesiliuoksella. Fenolifraktio, joka voidaan saada aikalisistä pesuliuoksista näiden neutraloinnin jälkeen, voidaan käyttää jälleen metylointireak-tiossa.

Puhdistettu orgaaninen faasi haihdutetaan kuivaamisen jälkeen vakuumissa. Metyloitu tuote eristetään jäännöksestä joko suoraan tai mahdollisesti ensin suoritetun kromatografoinnin jälkeen, kiteyttämällä tai, sen jälkeen, kun se on muutettu sopivaksi suolaksi, esimerkiksi hydrokloridiksi.

O-metyloitujen hydroksiaporfiinien farmakologiseen käyttöön soveltuvia suoloja voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi neutraloimalla vapaat emäkset farmakologiseen käyttöön soveltuvilla epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoilla, esimerkiksi kloorivetyhapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, bromivetyhapol-la, etikkahapolla, viinihapolla, maitohapolla, sitruunahapolla, omenahapolla, salisyylihapolla, malonihapolla, maleiinihapolla tai meripihkahapolla.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 1,2,9,10-tetrametoksiaporfiini

Muunnelma A: (+)-2,9-dihydroksi-l,10-dimetoksiaporfiinin O-metylointi 327 mg (+)-2,9-dihydroksi-l,10-dimetoksiaporfiinia liuotetaan seokseen, jossa on 2 ml dimetyyliformamidia ja 20 ml tolueenia. Täten saatu kellertävä liuos kuumennetaan 90-95°C:seen ja siihen lisätään 3,5 ml IN fenyylitrimetyyliammoniumhydroksidin metanoliliuosta tipoittain noin 10-15 minuutin kuluessa sekoittaen voimakkaasti ja tislaten samanaikaisesti pois metanoli/tolueeni aseotrooppista seosta. Kun lisääminen on suoritettu loppuun, reaktioseosta kuumennetaan, 11 68222 kunnes poistuvan tisleen lämpötila on noin 111°C. Lämmittämistä jatketaan sitten palautustislaten vielä 15-30 minuuttia. Ohutkerros-kromatogrammin perusteella ei tämän reaktioajan lopussa enää ole läsnä käytännöllisesti katsoen ollenkaan lähtöainetta. Reaktioseok-sen annetaan jäähtyä, saostunut fenyylitrimetyyliammoniumhydroksidi suodatetaan pois ja suodosta haihdutetaan vesipumpun avulla saatavassa vakuumissa. Reaktiossa muodostunut dimetyylianiliini poistetaan niin hyvin kuin mahdollista pyöröhaihduttajan avulla käyttäen olosuhteita 70°C/0,1 mm Hg.

Jäännös otetaan tolueeniin ja sitä pestään kaksi kertaa laimealla kaliumhydroksidin vesiliuoksella ja tämän jälkeen vedellä. Orgaanisen faasin kuivaamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saadaan kellertävä öljyjäännös, joka otetaan pieneen määrään etanolia ja sekoitetaan hiukan laskettua suuremman määrän kanssa bromivetyä, joka on 48 % vesiliuoksena. Seisotettaessa huoneen lämpötilassa (+)-1,2,9,10-tetrametoksiaporfiinin hydrobromidi kiteytyy; sp. 221-224°C. Saanto on 366 mg. (84 % teoreettisesta saannosta); = +86,9° (0,2 % (0,2 % etanolissa).

Analyysi: C21H26BrN04 laskettu: C 57,81 H 6,01 N 3,21 % saatu: C 57,61 H 5,88 N 3,31 %

Yhdistetyt vesifaasit tehdään kloorivetyhapon avulla juuri happamiksi ja sekoitetaan tämän jälkeen ammoniakin kanssa. Sen jälkeen, kun on uutettu kloroformilla, kuivattu ja poistettu orgaaninen faasi, saadaan 43 mg kahden isomeerisen monometyloidun tuotteen, so. 2-hydroksi-1,9,1O-trimetoksiaporfiinin ja 9-hydroksi-1 ,2 ,10-trimetoksiaporfiiniseosta, joka voidaan palauttaa jälleen metylcin-tiprosessiin.

Käytettäessä dimetyylisulfoksidia tai heksametyylifosforitri-amidia dimetyyliformamidin asemesta muuten samoissa olosuhteissa, saadaan saannot, jotka ovat 70 ja 85 % teoreettisesta saannosta, mainitussa järjestyksessä.

Muunnelma B: (+)-2-hydroksi-1,9,1O-trimetoksiaporfiinin O-metylointi 6,5 g (+)-2-hydroksi-1,9,10-trimetoksiaporfiinia liuotetaan lämmittäen 300 ml:aan tolueeni/etanoli-seosta (8:2 til./til.). Hau- 68222 12 teen lämpötilassa 90-95°C lisätään 40 ml 1N fenyylitrimetyyliammo-niumhydroksidin metanoliliuosta tipoittain noin 10 minuutin aikana sekoittaen voimakkaasti ja tislaten samanaikaisesti pois tolueeni/ etanoli-aseotrooppista seosta. Sen jälkeen, kun lisääminen on suoritettu loppuun, hauteen lämpötilaa nostetaan, kunnes saavutetaan kie-humislämpötila 111°C. Palautustislausta jatketaan tunnin ajan, minkä jälkeen voidaan ohutkerroskromatografiän avulla havaita, että lähtöainetta ei enää ole läsnä.

Reaktioseoksen loppuunkäsittely suoritetaan samoin kuin on kuvattu yllä muunnelmassa A, jolloin saadaan 6,1 g (70 % teoreettisesta saannosta) (+)-1,2,9,1O-tetrametoksiaporfiinihydrobromidia; sp.

2 21-22 3°C.

Muunnelma C: (-)-1,9-dihydroksi-2,1O-dimetoksiaporfiinin O-metylointi

Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu yllä muunnelmassa A annetaan 327 mg:n (-)-1,9-dihydroksi-2,1O-dimetoksiaporfiinia, joka on tolueeni/dimetyyliformamidissa, reagoida 4 ml:n kanssa 1N fenyyli-trimetyyliammoniumhydroksidin metanoliliuosta. Suoritettaessa käsittely jälleen loppuun asiaan kuuluvasti ja kiteyttämällä jäännös dietyylieetteristä saadaan puhdasta (-)-1,2,9,1O-tetrametoksiapor-fiinia saanto, joka on enemmän kuin 75 % teoreettisesta saannosta; sp. 1 3 8-1 3 9°C.

Esimerkki 2 N-n-propyyli-1,2,9,1O-tetrametoksi-N-noraporfiinitartraatti (-)-1-hydroksi-N-n-propyyli-2,9,1O-trimetoksi-N-noraporfiinin 0-metylointi

Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1, muunnelmassa A, annetaan 2 g:n (-)-1-hydroksi-N-n-propyyli-2,9,1O-trimetoksi-N-noraporf iinia reagoida seoksessa, jossa on 15 ml dimetyyli-formamidia ja 200 ml tolueenia, 16,5 ml:n kanssa 1N fenyylitrimetyy-liammoniumhydroksidin metanoliliuosta. Kun käsittely on suoritettu loppuun, saadaan 2,1 g keltaista siirappia, joka ohutkerroskroma-togrammin mukaan muodostuu miltei yhdenmukaisesta O-metyloidusta tuotteesta. Sekoitettaessa se viinihapon etanoliliuokseen, saadaan raseeminen N-n-propyyli-1,2,9,1O-tetrametoksi-N-noraporfiinitart-raatti; sp. 188-189°C.

1 3 68222

Ei ainoastaan lähtöaine, so. (-)-1-hydroksi-n-n-propyyli-2,9,10-trimetoksi-N-noraporfiini, vaan myös siitä tämän keksinnön mukaisesti saatu metyloitu aporfiinijohdannainen ovat uusia ja farmakologisesti mielenkiintoisia yhdisteitä.

Lähtöaineena käytetty (-)-1-hydroksi-N-n-propyyli-2,9,10-trimetoksi-N-noraporfiini valmistetaan seuraavasti: 1 -(3 T,4 ’-dimetoksibentsyyli)-6-metoksi-7-bentsyloksi-3,4-dihydroisokinoliini (ks. Tetrahedron, 2_3, 2563/1 967 ), joka on saatu 27 g:sta vastaavaa hydrokloridia, sekoitetaan 100 ml:aan 1-jodi-propaania. Reaktioseos lämmitetään hitaasti 80-85°C:seen sekoittaen ja poissa valosta, jolloin ensin saadaan liuos, josta propjodidi sitten saostuu erilleen. Kolmen tunnin pituisen reaktioajan kuluttua tuote suodatetaan erilleen käyttäen imua ja pestään asetonilla.

27 g täten saatua 1-(3’,4'-dimetoksibentsyyli)-2-n-propyyli- 6-metoksi-7-bentsyloksi-3,4-dihydroisokinoliinijodidia suspendoi-daan 500 ml:aan metanolia ja siihen sekoitetaan annoksittain noin 10°C:ssa yhteensä 6 g natriumboorihydridiä, jolloin yhdiste liukenee. Tämän jälkeen suurin osa liuottimesta tislataan pois vakuumis-sa ja suoritetaan kiteytys metanolista 0°C:ssa. Kiteet suodatetaan erilleen käyttäen imua ja pestään sitten isopropanolilla. Saadaan 17.4 g (-)-1-(3’,4'-dimetoksibentsyyli)-2-n-propyyli-6-metoksi-7-bentsyloksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä; sp. 71-73°C.

15 g näin saatua tetrahydroisokinoliinia liuotetaan 75 ml:aan jääetikkaa. Sen jälkeen, kun liuos on jäädytetty jäähauteessa, siihen lisätään 30 ml konsentroitua typpihappoa 6 ml:n erinä noin 5°C:ssa viiden minuutin aikana. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan jään päälle, tehdään emäksiseksi konsentroidun ammoniakin vesiliuoksen avulla ja uutetaan kloroformilla. Kuivaamisen, kloroformifaasin poistamisen ja jäännöksen metanolista kiteyttämisen jälkeen saadaan 10.5 g (-)-1-(3',4f-dimetoksi-6 *-nitrobentsyyli)-2-n-propyyli-S-metoksi-7-bentsyloksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia; sp. 119- 120°C.

10 g näin saatua nitroyhdistettä liuotetaan 300 ml:aan 80-%:ista etanolin vesiliuosta ja liuos tehdään happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Saatu vaalean ruskea liuos hydrataan huoneen lämpötilassa 5 g:n palladioitua hiiltä läsnäollessa, vedyn sitoutumisen 14 68222 loppuessa 30 minuutin kuluttua. Reaktioseos suodatetaan ja suodosta haihdutetaan vakuumissa. Jäännös tehdään emäksiseksi ammoniakin avulla ja sitä uutetaan sitten kloroformilla. Kun tavanomainen käsittely on suoritettu loppuun, saadaan (-)-1-(31,4’-dimetoksi-6'-aminobents-yyli)-2-n-propyyli-6-metoksi-7-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroisokino-liinia siirappina, jonka annetaan edelleen reagoida puhdistamatta sitä. Raakatuote otetaan 150 ml:aan 20-%:ista rikkihappoa ja siihen lisätään jäähdyttäen jään avulla ja sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 3,16 g natriumnitriittiä 15 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan ja siihen lisätään sitten 25 g kuparijauhetta annoksittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se suodatetaan ja suodos tehdään emäksiseksi ammoniakin avulla. Sitä uutetaan kloroformilla. Kuivauksen ja orgaanisen faasin poistamisen jälkeen jäännös kroma-tografoidaan käyttäen silikageeliä ja eluoivana aineena kloroformia. Saadaan 2,1 g ohutkerroskromatogrammin perusteella yhdenmukaista (-)-1-hydroksi-b-n-propyyli-2,9,1O-trimetoksi-N-noraporfiinia kellertävänä vaahtona: NMR CDCl^ , ippmrnä: 8,01, 5,80, 6,54 (kukin '1 H, s), 3,95 (3 x OCHg). 2,2 - 3,2 (m), 1,6 (m, CH2) , 0,99 (m, ch3).

Esimerkki 3 (-)-10,11 -dimetoks iaporfiini (-)-10,11-dihydroksiaporfiinin (apomorfiinin) O-metylointi 1,7 g (-)-10,11-dihydroksiaporfiinia liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia. Sen jälkeen, kun on lisätty 130 ml tolueenia, seos kuumennetaan 110°C:seen (hauteen lämpötila), ja siihen lisätään 30 minuutin aikana 25,6 ml 1N fenyylitrimetyyliammoniumhydrok-sidin metanoliliuosta tipoittain, sekoittaen voimakkaasti ja tislaten samanaikaisesti pois tolueeni/alkohoii-aseotrooppista seosta.

Kun lisääminen on suoritettu loppuun, hauteen lämpötila nostetaan vähitellen 130°C:seen. Niin pian kuin poistuva tisle on saavuttanut o lämpötilan "110-111 C, lisätään vielä 12,5 ml yllä kuvattua metylom-tiliuosta. Reaktioseosta kuumennetaan tämän jälkeen palautustisla-ten tunnin ajan ja se käsitellään sitten valmiiksi vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1, muunnelmassa A, jolloin saadaan (-)-10,11-dimetoksiaporfiinia kellertävänä siirappina, joka puh di. s Le taan kromatograf isest i emäksisen alumiinioksidin avulla li 16 68222 (aktiivisuus aste III) käyttäen eluoivana liuoksena metyieenikloridi/ petrolieetteriä (1:1 til./til.), jolloin saanto on 1,555 g (83 % teoreettisesta saannosta); NMR-spektri (CDCl^) ^2,5 (3H, s, N-CH^), 3,65 (3H, s, 0-CH3), 3,83 (3H, s, O-CHg), 6,63 - 7,27 (UH, m), 8,1 (1H, dd, C-1-H) ppm.

Claims (9)

16 68222 Patenttxvaatimukset

1. Menetelmä hydroksiaporfiinien O-metyloimiseksi, tunnettu siitä, että fenoliset hydroksyyliryhmät yhdisteessä, jonka kaava on -rAXc"

1. I ^ H R N 3. i Xrs 1 H H r5 t^r7 R6 jossa vähintään yksi symboleista R^-R^ on hydroksyyliryhmä, ja muut symbolit ovat vetyatomeja tai substituentteja, jotka ovat inerttejä käytettävissä reaktio-olosuhteissa, ja Rg on alempi alkyyliryhmä, O-metyloidaan inertissä liuottimessa yhdisteellä, jonka kaava on CH3 — N ^- CHg . X Θ II CH3 jossa on hydroksyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, minkä jälkeen reaktiotuote eristetään ja haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävä alkylointiaine on fenyylitrimetyyliammonium-metylaatti tai fenyylitrimetyyliammoniummetylaatti.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että O-metylointi suoritetaan lämpötilassa 100-150°C. H. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että O-metylointi suoritetaan lämpötilassa 110-135°C.

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävä liuotin on hiilivedyn ja polaarisen liuottimen seos. li 68222 17

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytettävä liuotin on seos, jossa on tolueenia ja/tai ksyleeniä yhdessä dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin ja/tai heksametyylifosforitriamidin kanssa.

7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarisen liuottimen määrä liuotinseok-sessa on noin 10-20 tilavuus-%.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 1,25 - 2 moolia O-metylointiainetta metyloitavaa fenolista hydroksyyliryhmää kohden . 18 Patentkrav: 68222