JP2011513197A - ポリヒドロキシスチルベン化合物の合成方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
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Abstract
本発明は、Ａが水素またはＯＲ‘１基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、アルキル基またはアラルキル基を表す、式（ＩＩ）−（Ｅ）または（ＩＩ）−（Ｚ）の化合物の、アルミニウムハライドおよび三級アミンの存在下での脱保護により、Ｒが水素またはＯＨ基を表す、式（Ｉ）−（Ｅ）または（Ｉ）−（Ｚ）のスチルベン誘導体を合成するための方法に関する。
Description
本発明の主題は、ポリヒドロキシスチルベン化合物の合成の新規な方法である。
本発明は、より特定すると、レスベラトロールおよびピセタノールの合成方法に関する。
ポリヒドロキシスチルベンは、種々の植物中に見出され、非常に多様な治療特性を示すために特に注目を集めている化合物である。
これらの誘導体としては、次式のレスベラトロール（Ｅ−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン）およびピセタノール（Ｅ−３，５，３’，４’−テトラヒドロキシスチルベン）がある。
レスベラトロールおよびピセタノールは、酸化的なストレスの有害な効果を抑制したり、遅らせたりすることができる抗酸化作用を示すことで知られているポリフェノールの部類に属する化合物である。
治療の分野では、レスベラトロールは、血小板抗凝集剤、抗炎症薬もしくは血管拡張剤として、または細胞増殖阻害薬として挙げられている。
ポリヒドロキシスチルベンの製造に用いる大部分の経路においては、エーテル誘導体の形態でフェノール官能基の保護が必要である。保護は、最も一般にメチル、メチレン、イソプロピルまたはベンジル基で行われる。ポリヒドロキシスチルベンの合成は、フェノール官能基を脱離させるために最後に脱保護のステップを必要とする。フェノールエーテルの脱保護のステップは、一般にアニソールのような簡単な誘導体の場合は、J. Chem. Soc. (1944年)、330頁（非特許文献１）にあるように、塩化アルミニウムで容易に実施できる。しかし、この反応は、特にスチルベン誘導体の場合は二重結合の存在のために、さらに具体的には分子がエーテル基のような活性化基（いわば、電子供与基）を分子の芳香環上に有する場合は困難である。ルイス酸の最も普通で安価な、臭素水素酸または塩化アルミニウムなどの強い酸を使用すると、こうした脱保護反応の間に分子の分解を顕著に引き起こす。ベンジルエーテルのより特定の場合は水素分解により脱保護が実施されるが、スチルベン誘導体の特定の場合には二重結合の水素化が起こる。
こうした欠点を克服するために、これらのスチルベン誘導体の場合、Ｏ−脱メチル化またはＯ−脱ベンジル化反応において、国際公開第２００３／０８６４１４号（特許文献１）におけるように三臭化ボロンの使用が一般になされ、またはTetrahedron Lett.、第44巻１号、(2003年)、193-98頁（非特許文献２）におけるように、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で三塩化ボロンを、イソプロピル基の特定の場合、Tetrahedron、第59巻、(2003年)、3315-21頁（非特許文献３）におけるように三塩化ボロンが単独で使用される。しかし、ＢＣｌ３は、ＢＢｒ３と同様、工業的に使用するには危険な、高価な試薬である。
J. Org. Chem.、第62巻、2号(1997年)、417-21頁（非特許文献４）におけるヨウ化メチルマグネシウム、またはJ. Agric. Food Chem.、第47巻、10号(1999年)、3974-77頁（非特許文献５）におけるピリジニウム塩酸塩などの他の試薬は、一般にあまり良くない収率のために大量の試薬、および厳しい反応条件（高温）を使用する。
ある著者は、カナダ国特許第１６６３９３９号（特許文献２）におけるように、１６５〜１７０℃の温度でレスベラトロールを得るためにピリジン中の塩化アルミニウムを試薬および溶媒として用いる。しかし、非常に特別な反応条件に加えて、この溶媒には毒性であり、工業用途では回避される。Ｏ−脱ベンジル反応に特定しているが、Akiyamaらの反応においても状況は同じである。この反応では、特にレスベラトロールおよびピセタノールを合成するために、塩化アルミニウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを試薬として用いており、例えば、J. Med. Chem.、(2003年)、第46巻(16号)、3547頁（非特許文献６）に報告されている。しかし、芳香族アミンは高価であり、毒性が高く、除去が困難であり、工業的にはこの方法を魅力のないものにしている。
J. Chem. Soc. (1944年)、330頁
Tetrahedron Lett.、第44巻、１号(2003年)、193-98頁
Tetrahedron、第59巻、(2003年)、 3315-21頁
J. Org. Chem.、第62巻、2号(1997年)、417-21頁
J. Agric. Food Chem.、第47巻、10号(1999年)、3974-77頁
J. Med. Chem.、(2003年)、第46巻(16号)、3547頁
工業的な観点からみて、上記の解決策はいずれも真に満足できるものではないことを考慮して、出願人である法人は、アルコキシまたはアラルコキシスチルベン誘導体の脱保護に、より特定すると、レスベラトロールおよびピセタノールの合成目的に対して、より適切な方法を探索した。
したがって、本発明の主題は、式（Ｉ）−（Ｅ）の（Ｅ）−スチルベン誘導体または式（Ｉ）−（Ｚ）の（Ｚ）−スチルベン誘導体を
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、または
−ハロゲン、
−ニトロ基、
−直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、
−直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、
−Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、
−シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、
−単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基、
−Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０基、
（式中、Ｒ１０は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基、Ｒ１１が、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基またはＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基を表すＯＲ１１基、またはＲ１２およびＲ１３が、独立に、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基またはＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基を表すＮＲ１２Ｒ１３を表す）
から選択される置換基であり、
上記のすべてのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキル基は、置換または非置換であり）、
式（ＩＩ）−（Ｅ）または（ＩＩ）−（Ｚ）の化合物の脱保護により合成するための方法であって、
前記脱保護が、アルミニウムハライドおよび式ＮＲａＲｂＲｃの三級アミン（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す）の使用により実施されることを特徴とする方法である。
好ましい態様によれば、本発明はまた、式（Ｉ）の（Ｅ）−スチルベン誘導体を
式（ＩＩ）の化合物の脱保護により合成するための方法であって、
前記脱保護が、アルミニウムハライドおよび式ＮＲａＲｂＲｃの三級アミン（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す）の使用により実施されることを特徴とする方法に関する。
本明細書では、「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味すると理解される。
ハロゲン基は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを意味する。
「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味すると理解される。
「直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ６のアルケニル基」という用語は、例えば、エテニルもしくはビニル、プロペニルもしくはアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニルまたはヘキセニル基を意味すると理解される。
「Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基を指す。
「Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味すると理解される。
「シクロアルキルアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチルまたはシクロヘキシルエチル基を意味すると理解される。
「単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基」という用語は、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、またはアントラセニル基を意味すると理解される。
「Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基」という用語は、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、ナフタレニルメチルまたは１−ナフタレニルエチル基を指すと理解される。
本発明の方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、またはフェニル部位上で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で場合により置換されているベンジル基を表す式（ＩＩ）−（Ｅ）または（ＩＩ）−（Ｚ）の化合物の使用、さらに特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、メチル基またはベンジル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記定義の通りである、式（ＩＩ）−（Ｅ）または（ＩＩ）−（Ｚ）の化合物の使用に特に適用される。
好ましい態様によれば、本発明の方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、またはフェニル部位上で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で場合により置換されているベンジル基を表す、式（ＩＩ）の化合物の使用、さらに特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、メチル基またはベンジル基を表す、式（ＩＩ）の化合物の使用に適用される。
本発明においては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムおよびヨウ化アルミニウムから選択され得る、好ましくは塩化アルミニウムである、アルミニウムハライドを使用する。
本発明の好ましい態様によれば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、およびＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミンから選択され得る、好ましくはトリエチルアミンである、三級アミンを使用する。
本発明の方法に使用される、アルミニウムハライド：三級アミンの試薬のモル比は、１：１〜１：４の間、好ましくは、１：１〜１：２の間、さらに特に、１：１．５〜１：１．６の間を変化し得る。
一般に、式（ＩＩ）−（Ｅ）、（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物中の脱保護されるエーテル基当り、アルミニウムハライドが、１〜１０モル当量の間、三級アミンが、１〜２０モル当量の間、好ましくは、脱保護されるエーテル基当り、アルミニウムハライドが、１〜４モル当量の間、三級アミンが、１〜６モル当量の間、さらに特定すると、脱保護されるエーテル基当り、アルミニウムハライドが、２〜２．２モル当量の間、三級アミンが、３〜３．５モル当量の間で使用される。
本発明によれば、本発明の方法は、溶媒なしでまたは水酸基を含まないおよび酸素原子を含まない溶媒を使用して用いられ得る。好ましくは、溶媒または溶媒混合物が使用される。より特定すると、本発明に適した溶媒の例として、ハロゲン化脂肪族炭化水素またはハロゲン化もしくは非ハロゲン化芳香族炭化水素を挙げることができる。より特定すると、ハロゲン化脂肪族炭化水素の例として、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンを挙げることができる。
さらに特定すると、ハロゲン化もしくは非ハロゲン化芳香族炭化水素の例として、トルエンまたはクロロベンゼンを挙げることができる。
好ましい溶媒は、トルエンおよびクロロベンゼンであり、特にクロロベンゼンである。
本発明の最初の別の形態によれば、アルミニウムハライドおよび三級アミンの使用に関してなんらの制限もない。アルミニウムハライドおよび三級アミンはいかなる順序で導入してもよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、アルミニウムハライドが三級アミンに添加され、次いで式（ＩＩ）−（Ｅ）、（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物が導入される。
本発明の好ましい他の実施形態によれば、式（ＩＩ）−（Ｅ）、（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物が三級アミンに添加され、次いでアルミニウムハライドが導入される。
本発明の第２の別の形態によれば、アルミニウムハライド／三級アミン錯体が前もって形成され、式（ＩＩ）−（Ｅ）、（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物の導入前に場合により単離される。好ましくは、アルミニウムハライドおよび三級アミンは、５０〜６０℃の間の温度で、１〜４時間、場合によっては、上述したような溶媒中で反応させる。
本発明の方法が実施される温度は、一般には、５０〜１２０℃の間である。好ましくは、８０〜１００℃の間の温度の範囲が使用される。
反応時間は反応条件に依存して、特に、温度および成分において変化し得る。反応媒体のＨＰＬＣによる分析は、式（ＩＩ）−（Ｅ）、（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物の消失の確認を可能とする。
式（ＩＩ）−（Ｅ）、（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物は、既存の技術、例えば、欧州特許第１４６６８８４号明細書（特許文献３）、国際公開特許第２００３／０８６４１４号（特許文献１）、および米国特許第２００４／００１５０２０号明細書（特許文献４）などの公知の方法により入手し得る。
以下の例は、制限を加えることなく本発明を例示する。
例１
三口丸底フラスコ中の２０ｍｌのクロロベンゼン中へ、５６．２ｇ（５５５．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを導入する。窒素雰囲気を適用し、反応媒体を０〜５℃に冷却し、４５ｇ（３３７．５ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを、３０分かけて少量ずつ添加する。媒体を撹拌しながら３０分間室温に保ち、次いで６０℃にし、この温度を１時間保つ。続いて、２０ｍｌのクロロベンゼンに溶解した１０ｇ（３７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベンを、１時間で加える。混合物を撹拌しながら、６０℃に４時間、次いで、８０℃に４時間保つ。室温に戻し、静置して分離させ、上層のクロロベンゼン相を回収する。下相に５０／５０の氷／水混合物１００ｇを徐々に加える。媒体を１時間撹拌を続け、酢酸エチルで数回抽出する。
三口丸底フラスコ中の２０ｍｌのクロロベンゼン中へ、５６．２ｇ（５５５．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを導入する。窒素雰囲気を適用し、反応媒体を０〜５℃に冷却し、４５ｇ（３３７．５ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを、３０分かけて少量ずつ添加する。媒体を撹拌しながら３０分間室温に保ち、次いで６０℃にし、この温度を１時間保つ。続いて、２０ｍｌのクロロベンゼンに溶解した１０ｇ（３７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベンを、１時間で加える。混合物を撹拌しながら、６０℃に４時間、次いで、８０℃に４時間保つ。室温に戻し、静置して分離させ、上層のクロロベンゼン相を回収する。下相に５０／５０の氷／水混合物１００ｇを徐々に加える。媒体を１時間撹拌を続け、酢酸エチルで数回抽出する。
合一した有機相を水で洗浄し、濃縮して７．６ｇ、すなわち、粗収率９０％で（Ｅ）−レスベラトロールを得る。粗生成物を６０℃でエタノールに溶解し、、水を加えてレスベラトロールを沈殿させ、融点２６２〜２６４℃を示す沈殿物６ｇを得た。
プロトンおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、（Ｅ）−レスベラトロールの構造と一致した。
例２
三口丸底フラスコ中の１０．３７ｇ（５６ｍｍｏｌ）のトリブチルアミン中へ、４．５ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを、窒素雰囲気下で、室温で、撹拌しながら導入する。媒体を６０℃にし、４時間この値に保つ。次いで、１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベンを導入し、反応媒体を８０℃にして２時間、１００℃にして２時間とする。室温に戻し、次いで、５０／５０の水／氷混合物１０ｇを加える。撹拌しながら０〜５℃に３時間保ち、１０ｍｌのメチルエチルケトンで４〜５回抽出する。合一した有機相を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで１０ｍｌの水で洗浄する。有機相を濃縮した後、ＨＰＬＣ定量分析（外部標準）により、（Ｅ）−レスベラトロールの収率７５％を得た。
三口丸底フラスコ中の１０．３７ｇ（５６ｍｍｏｌ）のトリブチルアミン中へ、４．５ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを、窒素雰囲気下で、室温で、撹拌しながら導入する。媒体を６０℃にし、４時間この値に保つ。次いで、１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベンを導入し、反応媒体を８０℃にして２時間、１００℃にして２時間とする。室温に戻し、次いで、５０／５０の水／氷混合物１０ｇを加える。撹拌しながら０〜５℃に３時間保ち、１０ｍｌのメチルエチルケトンで４〜５回抽出する。合一した有機相を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで１０ｍｌの水で洗浄する。有機相を濃縮した後、ＨＰＬＣ定量分析（外部標準）により、（Ｅ）−レスベラトロールの収率７５％を得た。
例３
三口丸底フラスコ中に４ｍｌのクロロベンゼンと６ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを導入する。窒素雰囲気を適用し、混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で、４．９ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを少量ずつ導入する。媒体を５０℃にし、この温度に１時間保つ。次いで、５ｍｌのクロロベンゼンに溶解した２ｇ（４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリベンジルオキシスチルベンを、この温度で１時間で添加する。４時間、この温度を保ち、次いで、温度を８０℃で４時間保つ。混合物を室温に戻し、静置して分離させ、重い相を回収して、２０ｍｌの５０／５０の氷／水混合物上へ注ぐ。媒体を２時間撹拌し続け、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し、次いで、濃縮して、０．９３ｇの粗（Ｅ）−レスベラトロールを得る、すなわち、出発物質のトリベンジルレスベラトロールに対して実際的には定量的収率である。
三口丸底フラスコ中に４ｍｌのクロロベンゼンと６ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを導入する。窒素雰囲気を適用し、混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で、４．９ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを少量ずつ導入する。媒体を５０℃にし、この温度に１時間保つ。次いで、５ｍｌのクロロベンゼンに溶解した２ｇ（４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリベンジルオキシスチルベンを、この温度で１時間で添加する。４時間、この温度を保ち、次いで、温度を８０℃で４時間保つ。混合物を室温に戻し、静置して分離させ、重い相を回収して、２０ｍｌの５０／５０の氷／水混合物上へ注ぐ。媒体を２時間撹拌し続け、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し、次いで、濃縮して、０．９３ｇの粗（Ｅ）−レスベラトロールを得る、すなわち、出発物質のトリベンジルレスベラトロールに対して実際的には定量的収率である。
例４
三口丸底フラスコ中に４．５ｍｌのクロロベンゼンと１５．７ｇ（１５５．１ｍｍｏｌ；２１ｍｏｌ当量）のトリエチルアミンを導入する。窒素雰囲気を適用し、混合物を０〜５℃に冷却し、１２．８ｇ（９５ｍｍｏｌ；１３ｍｏｌ当量）の無水塩化アルミニウムを、３０分間で添加する。媒体を１時間６０℃にする。４．５ｍｌのクロロベンゼンに溶解した２．２ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のテトラメチルピセタノールを、この温度で１時間で添加する。反応媒体を４時間、この温度に保ち、次いで、８０℃で４時間保つ。室温に戻し、静置して分離させ、重い相を回収して、４０ｇの５０／５０の水／氷混合物上へ連続して滴下し、加水分解させる。混合物をこの温度で、１時間３０分、撹拌し続ける。媒体を２５ｍｌのメチルエチルケトンで４回抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄する。１．６２ｇの粗（Ｅ）−ピセタノールが、茶色固体の形態で回収される。
三口丸底フラスコ中に４．５ｍｌのクロロベンゼンと１５．７ｇ（１５５．１ｍｍｏｌ；２１ｍｏｌ当量）のトリエチルアミンを導入する。窒素雰囲気を適用し、混合物を０〜５℃に冷却し、１２．８ｇ（９５ｍｍｏｌ；１３ｍｏｌ当量）の無水塩化アルミニウムを、３０分間で添加する。媒体を１時間６０℃にする。４．５ｍｌのクロロベンゼンに溶解した２．２ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のテトラメチルピセタノールを、この温度で１時間で添加する。反応媒体を４時間、この温度に保ち、次いで、８０℃で４時間保つ。室温に戻し、静置して分離させ、重い相を回収して、４０ｇの５０／５０の水／氷混合物上へ連続して滴下し、加水分解させる。混合物をこの温度で、１時間３０分、撹拌し続ける。媒体を２５ｍｌのメチルエチルケトンで４回抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄する。１．６２ｇの粗（Ｅ）−ピセタノールが、茶色固体の形態で回収される。
生成物を、メタノール／水の５／９５混合物から精製し、２３３〜３４℃の融点を示すピセタノールを得る。
プロトンおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、（Ｅ）−ピセタノールの構造と一致する。
例５
１００ｍｌの三口丸底フラスコ中の２０ｇ（１９７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中へ、５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベンを導入する。窒素雰囲気下で、混合物を５０℃に加熱し、この温度で、１６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを、少量ずつ３０分間で添加する。次いで、反応媒体を２時間８０℃にして、次いで、２時間１００℃にする。約７５℃に冷却し、１０ｍｌの無水エタノールを徐々に添加し、次いで、この７５℃の温度で、５０ｍｌの水を３０分間で加える。反応媒体を室温に冷却し、３時間保ち、３５ｍｌのメチルエチルケトンで１回、３０ｍｌのメチルエチルケトンで３回、媒体を抽出する。合一した有機相を３０ｍｌの水で洗浄し、次いで３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および３０ｍｌの水で洗浄する。有機相を濃縮した後、１５ｍｌの無水のエタノールを加え、混合物を加熱して還流させる。次いで、なお還流下で、４６ｇの水を約１時間で加える。混合物を室温に冷却し、３時間撹拌する。沈殿物をろ過し、ろ紙上で９ｇの水／メタノール混合物（重量比で８０／２０）で洗浄する。
１００ｍｌの三口丸底フラスコ中の２０ｇ（１９７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中へ、５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベンを導入する。窒素雰囲気下で、混合物を５０℃に加熱し、この温度で、１６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを、少量ずつ３０分間で添加する。次いで、反応媒体を２時間８０℃にして、次いで、２時間１００℃にする。約７５℃に冷却し、１０ｍｌの無水エタノールを徐々に添加し、次いで、この７５℃の温度で、５０ｍｌの水を３０分間で加える。反応媒体を室温に冷却し、３時間保ち、３５ｍｌのメチルエチルケトンで１回、３０ｍｌのメチルエチルケトンで３回、媒体を抽出する。合一した有機相を３０ｍｌの水で洗浄し、次いで３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および３０ｍｌの水で洗浄する。有機相を濃縮した後、１５ｍｌの無水のエタノールを加え、混合物を加熱して還流させる。次いで、なお還流下で、４６ｇの水を約１時間で加える。混合物を室温に冷却し、３時間撹拌する。沈殿物をろ過し、ろ紙上で９ｇの水／メタノール混合物（重量比で８０／２０）で洗浄する。
減圧下、４０℃で２４時間乾燥した後、３．１ｇ、すなわち、収率７３．４％で（Ｅ）−レスベラトロールが得られる。
ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析は、（Ｅ）−レスベラトロールの構造と一致している。
例６
５．６ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、４ｍｌの塩化メチレン中に導入する。媒体を０〜５℃に冷却し、４．５ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを１５分間で、少量ずつ、撹拌しながら、窒素雰囲気下で加える。続いて、反応媒体を４時間５０℃にする。冷却し、室温で、溶媒と過剰のアミンを濃縮し、形成されたやや発煙するピンクがかった固体、ＡｌＣｌ３／トリエチルアミン錯体約８．５ｇを得る
。固体に２ｍｌのクロロベンゼンを加え、混合物を６０℃にする。２ｍｌのクロロベンゼンに溶解した１ｇ（３．７ｍｍｍｏｌ）の３，５，４’−トリメトキシスチルベンをこの温度で、１時間で添加する。混合物を、６０℃に４時間、次いで、８０℃に２時間に保つ。反応媒体を室温に戻し、次いで、１０ｇの水／氷（５０／５０）混合物を加えて加水分解する。温度を０〜５℃に１時間保ち、媒体を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を濃縮した後、得られた沈殿物を６ｍｌのクロロベンゼンで洗浄し、減圧下で乾燥して、０．６ｇの粗（Ｅ）−レスベラトロールを得る。
５．６ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、４ｍｌの塩化メチレン中に導入する。媒体を０〜５℃に冷却し、４．５ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを１５分間で、少量ずつ、撹拌しながら、窒素雰囲気下で加える。続いて、反応媒体を４時間５０℃にする。冷却し、室温で、溶媒と過剰のアミンを濃縮し、形成されたやや発煙するピンクがかった固体、ＡｌＣｌ３／トリエチルアミン錯体約８．５ｇを得る
。固体に２ｍｌのクロロベンゼンを加え、混合物を６０℃にする。２ｍｌのクロロベンゼンに溶解した１ｇ（３．７ｍｍｍｏｌ）の３，５，４’−トリメトキシスチルベンをこの温度で、１時間で添加する。混合物を、６０℃に４時間、次いで、８０℃に２時間に保つ。反応媒体を室温に戻し、次いで、１０ｇの水／氷（５０／５０）混合物を加えて加水分解する。温度を０〜５℃に１時間保ち、媒体を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を濃縮した後、得られた沈殿物を６ｍｌのクロロベンゼンで洗浄し、減圧下で乾燥して、０．６ｇの粗（Ｅ）−レスベラトロールを得る。
Claims (17)
- 式（Ｉ）−（Ｅ）の（Ｅ）−スチルベン誘導体または式（Ｉ）−（Ｚ）の（Ｚ）−スチルベン誘導体を、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、または
−ハロゲン、
−ニトロ基、
−直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、
−直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、
−Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、
−シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、
−単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基、
−Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０基、
（式中、Ｒ１０は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基、Ｒ１１が、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基またはＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基を表すＯＲ１１基、または、Ｒ１２およびＲ１３が、独立に、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、シクロアルキルおよびアルキル基が上記定義の通りであるシクロアルキルアルキル基、単環、二環または三環のＣ６〜Ｃ１４のアリール基またはＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基を表すＮＲ１２Ｒ１３を表す）
から選択される置換基であり、
上記のすべてのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキル基は、置換または非置換であり）、
式（ＩＩ）−（Ｅ）または（ＩＩ）−（Ｚ）の化合物の脱保護により合成するための方法であって、
前記脱保護が、アルミニウムハライドおよび式ＮＲａＲｂＲｃの三級アミン（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す）の使用により実施されることを特徴とする方法。 - 式（Ｉ）の（Ｅ）−スチルベン誘導体を式（ＩＩ）の化合物の脱保護により、
調製するための請求項１に記載の方法であって、
前記脱保護が、アルミニウムハライドおよび式ＮＲａＲｂＲｃの三級アミン（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す）の使用により実施されることを特徴とする方法。 - 式（ＩＩ）−（Ｅ）または（ＩＩ）−（Ｚ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、またはフェニル部位上で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基またはハロゲン基で置換されているまたは非置換のベンジル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において定義の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、またはフェニル部位上で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基またはハロゲン基で置換されているまたは非置換のベンジル基を表すことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
- 式（ＩＩ）−（Ｅ）、（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’１が、独立に、メチル基またはベンジル基を表す、請求項３または４に記載の方法。
- アルミニウムハライドが、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、およびヨウ化アルミニウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法。
- アルミニウムハライドが、塩化アルミニウムであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
- 三級アミンが、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、およびＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミンから選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の方法。
- 三級アミンが、トリエチルアミンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
- 三級アミンに対するアルミニウムハライドのモル比が、１：１〜１：２の間で使用されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の方法。
- 三級アミンに対するアルミニウムハライドのモル比が、１：１．５〜１：１．６の間で使用されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
- 式（ＩＩ）−（Ｅ）もしくは（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物中の脱保護されるエーテル基当り、アルミニウムハライドが、１〜１０モル当量、三級アミンが、１〜２０モル当量で使用されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の方法。
- 式（ＩＩ）−（Ｅ）もしくは（ＩＩ）−（Ｚ）または（ＩＩ）の化合物中の脱保護されるエーテル基当り、アルミニウムハライドが、１〜４モル当量、三級アミンが、１〜６モル当量で使用されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
- アルミニウムハライド／式ＮＲａＲｂＲｃの三級アミン錯体を使用することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
- 反応が、溶媒なしまたは１種もしくは複数の溶媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の方法。
- 溶媒がクロロベンゼンまたはトルエンから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
- 操作が、５０℃〜１２０℃の間、好ましくは、８０℃〜１００℃の間の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の方法。
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