CN104610057B - 一种合成乙酰化白藜芦醇的方法 - Google Patents

一种合成乙酰化白藜芦醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成乙酰化白藜芦醇的方法，包括步骤：1)以3,4’,5‑三甲氧基二苯乙烯为原料，采用三氯化铝与三乙胺形成的络合物作为脱甲基试剂，在无机盐的作用下，经脱甲基反应后得到白藜芦醇；2)将步骤1)得到的白藜芦醇在三乙胺作用下与乙酸酐进行乙酰化反应后得到乙酰化白藜芦醇。本发明方法具有收率高、产品质量好、环境友好、成本低、特别适合工业化等优点，而且其制备简单，适合工业化操作，同时可以减少杂质的产生，提升产品质量，具有广阔的应用前景。

Description

一种合成乙酰化白藜芦醇的方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成乙酰化白藜芦醇的方法。
背景技术
乙酰化白藜芦醇(英文名称为Acetyl-trans-resveratrol)，化学名称：3,5,4'-三乙酰基二苯乙烯，分子式：C20H18O6，分子量：354.24，结构式如式I所示，CAS号：42206-94-0，外观：白色至类白色粉末或结晶。乙酰化白藜芦醇是白藜芦醇的一种前药，由于白藜芦醇是多羟基酚类化合物，易被氧化，用乙酰基保护酚羟基后，得到的乙酰化白藜芦醇性质非常稳定，同时，乙酰化白藜芦醇作为白藜芦醇的前药，有助于白藜芦醇半衰期的延长和生物利用度的增加。
鉴于乙酰化白藜芦醇作为白藜芦醇的前药，应用前景非常看好，为此，有必要开发一种适合工业化的乙酰化白藜芦醇的制备方法。
申请公布号为CN 103086884A(申请号201210570030.7)的中国发明专利申请公开了一种乙酰化白藜芦醇的半合成方法，包括以下两个步骤：(1)乙酰化反应：将白藜芦醇用有机溶剂分散，往其中加入乙酰化试剂，缓慢滴加碱液，保温反应至反应结束；所述的有机溶剂为吡啶、乙酸乙酯、DMF、四氢呋喃；所述的乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、二乙酸胺、冰醋酸；所述的碱液为二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺等有机脂肪胺，或者为氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；(2)后处理：反应结束后，用热水将反应液洗至中性，用干燥剂干燥，减压浓缩，冷冻析晶，过滤，烘干，得到产品。通过该技术方案所得到的产品主要问题在于所得到的乙酰化白藜芦醇纯度较低，未超过99％，主要原因在于产物中含有未酰化完全的中间态，例如单乙酰化白藜芦醇、二乙酰化白藜芦醇，这些未酰化完全的中间态性质与乙酰化白藜芦醇及其相似，通过精制的方法很难去除，因此，所得到的乙酰化白藜芦醇纯度较低。
申请公布号为CN 1994991A(申请号为200610000232.2)的中国发明专利申请公开了一种合成白藜芦醇的方法，包括以下步骤：1)将3,5-二甲氧基苄溴与金属镁反应生成格式试剂3,5-二甲氧基苄溴化镁；2)3,5-二甲氧基苄溴化镁与茴香醛进行亲核加成反应生成3,5,4’-三甲氧基二苯乙醇；3)3,5,4’-三甲氧基二苯乙醇脱水生成3,5,4’-三甲氧基二苯乙烯；4)3,5,4’-三甲氧基二苯乙烯脱甲基得到白藜芦醇，脱甲基反应在二氯甲烷或氯仿中进行，在冷却条件下缓慢滴加三溴化硼溶液，反应完全。该技术方案采用三溴化硼作为脱甲基试剂，反应放热比较剧烈，不便于控制，有一定的安全风险，同时三溴化硼价格高，且分子量大，用量大，导致成本增加。
发明内容
本发明提供了一种收率高、产品质量好、环境友好、成本低、特别适合工业化的合成乙酰化白藜芦醇的方法。
本发明以3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯为原料，经脱甲基得到白藜芦醇，然后再经乙酰化得到乙酰化白藜芦醇。
一种合成乙酰化白藜芦醇的方法，包括步骤：
1)以3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯为原料，采用三氯化铝与三乙胺形成的络合物作为脱甲基试剂，在无机盐的作用下，经脱甲基反应后得到白藜芦醇；
2)将步骤1)得到的白藜芦醇在三乙胺作用下与乙酸酐进行乙酰化反应后得到乙酰化白藜芦醇。
本发明步骤1)中，脱甲基反应的反应式为：
脱甲基反应的原理如下：
N(C2H5)3+AlCl3→N(C2H5)3·AlCl3；
本发明采用三氯化铝与三乙胺形成的络合物作为脱甲基试剂，单独使用三氯化铝无法脱甲基，反应中没有剧烈放热过程，且三氯化铝价格低，分子量小，用量少，成本低。
本发明步骤2)中，乙酰化反应的反应式为：
本发明从源头控制，即采用三氯化铝与三乙胺形成的络合物作为脱甲基试剂以及采用三乙胺作为乙酰化的催化剂，通过反应可基本完全转化为乙酰化白藜芦醇，不会出现未酰化完全的中间态，最后通过精制可以得到高纯度乙酰化白藜芦醇，纯度在99.7％以上。
本发明步骤1)中需要加入无机盐，无机盐的作用可以改善反应体系的流动性，便于物料转移，适合工业化操作，同时可以减少杂质的产生，提升产品质量，步骤1)中所述的无机盐优选氯化锂、氯化钠、无水硫酸钠中的一种或两种以上(包括两种)，进一步优选无水硫酸钠。
本发明各步反应中对各原料之间的用量有严格的限制，步骤1)中，所述的3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝的摩尔比优选为1：3～7，进一步优选为1：3.5～4.5，所述的三氯化铝与三乙胺的摩尔比优选为1：1～3，进一步优选为1：1.2～1.4，所述的3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与无机盐的摩尔比优选为1：1～3，进一步优选为1：1.5～2。
步骤2)中，所述的白藜芦醇与乙酸酐的摩尔比优选为1：3～8，进一步优选为1：5～7，所述的白藜芦醇与三乙胺的摩尔比优选为1：0.5～3，进一步优选为1：1～2。
步骤1)中，所述的脱甲基反应的反应温度为90℃～140℃，进一步优选为100℃～120℃。
步骤2)中，所述的乙酰化反应的反应温度控制在65℃～80℃，进一步优选为控制在65℃～70℃。
本发明的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法(HPLC)进行跟踪分析，步骤1)中当原料及中间态反应完毕，视为步骤1)反应的终点即可，步骤2)中当原料及中间态反应完毕，视为步骤2)反应的终点即可。步骤2)中，通过工艺优化，将反应温度提高至60度以上，并通过HPLC对未酰化完全的中间态进行监控，直到未酰化完全的中间态完全转化为乙酰化白藜芦醇时停止反应。
经过试验，为了使反应进行完全，步骤1)脱甲基反应的反应时间一般6～8小时，步骤2)乙酰化反应的反应时间一般2～3小时。
作为优选，所述的合成乙酰化白藜芦醇的方法，包括步骤：
1)将三氯化铝加入到氯苯中，在惰性气体保护下，滴加三乙胺，滴加过程中控制好温度，滴加完毕，加入无机盐，加完后，再加入3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，加完后，在惰性气体保护下，进行脱甲基反应，保温至原料及中间态反应完，然后将反应液降温，之后加入到冰水中，过滤，干燥得到白藜芦醇；
2)将步骤1)得到的白藜芦醇加入到有机溶剂中，加入乙酸酐，滴加三乙胺，加毕，进行乙酰化反应，保温至原料及中间态反应完，然后将反应液降温，然后加入水和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层经浓缩至干，再用精制溶剂结晶得到乙酰化白藜芦醇。
本发明对溶剂用量有严格限制，溶剂用量过大，反应较慢，溶剂用量过少，反应体系太粘稠，不利于搅拌，所以，步骤1)中，加入的氯苯与3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的质量比优选2～10：1，进一步优选2.5～5：1，步骤2)中，所述的有机溶剂与白藜芦醇的质量比优选13～16：1，进一步优选13～14：1。
步骤1)中，滴加三乙胺的温度控制在0℃～70℃，进一步优选为控制在0℃～30℃。
步骤2)中，滴加三乙胺的温度控制在60℃以下，即采用0℃～60℃，温度过高，有杂质生成，进一步优选为控制在30℃以下，即采用0℃～30℃。
步骤1)中的后处理，当反应液往冰水中加入时，需严格控制反应液和冰水形成的水体系中的温度在40℃以下，即0～40℃，温度过高，物料会变坏，进一步优选为30℃以下，即0～30℃。
步骤2)中，所述的有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上(包括两种)，进一步优选为乙酸乙酯。
乙酰化白藜芦醇的精制溶剂可以选择乙酸乙酯、乙醇中的一种或两种，进一步优选乙酸乙酯，乙酸乙酯的精制效果更好。
步骤1)中，反应液监控方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18色谱柱；
流动相：乙腈：水＝80：20；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温(25℃)；
进样量：20μl；
检测波长：303nm。
步骤2)中，反应液监控方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18色谱柱；
流动相：乙腈：水＝80：20；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温(25℃)；
进样量：20μl；
检测波长：303nm。
乙酰化白藜芦醇的纯度检测方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：1.1色谱条件：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器
色谱柱：SHIMADZU VP-ODS 250×4.6mm,5um
柱温：25℃
检测波长：303nm
流速：1.0ml/min
进样量：20ul
1.2流动相：
A:0.1％磷酸缓冲液(准确移取1ml磷酸至1000ml纯化水中，用氨水调节PH为3.0)混匀。
B:纯乙腈
按表1中以下梯度进行洗脱；
表1
与现有技术相比，本发明方法具有如下优点：
本发明方法采用三氯化铝与三乙胺形成的络合物作为脱甲基试剂，单独使用三氯化铝无法脱甲基，反应中没有剧烈放热过程，且三氯化铝价格低，分子量小，用量少，成本低。本发明方法从源头控制，即采用三氯化铝与三乙胺形成的络合物作为脱甲基试剂以及采用三乙胺作为乙酰化的催化剂，通过反应将这些未酰化完全的中间态完全转化为乙酰化白藜芦醇，最后通过精制可以得到高纯度乙酰化白藜芦醇，纯度在99.7％以上。本发明方法具有收率高、产品质量好、环境友好、成本低、特别适合工业化等优点。同时，本发明方法简单，适合工业化操作，同时可以减少杂质的产生，提升产品质量，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1
1)将90ml氯苯加入到500ml干燥过的四口烧瓶中，加入39.5g无水三氯化铝，加毕，氮气置换两次，之后持续通入氮气，控制温度0-30℃，缓慢滴加36g三乙胺，滴加三乙胺控制温度0-30℃，滴毕，保温30分钟，加入16g无水硫酸钠和20g 3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，加毕，氮气置换两次，之后持续通入氮气，将反应液的温度升至110-115℃，保温6小时，取样，反应结束，将反应液降温至30-40度，加入冰水中，控制水相体系温度≤30℃，加毕，搅拌2小时，过滤，干燥得白藜芦醇16.5g，收率98％。
2)向250ml四口烧瓶中，分别加入10g白藜芦醇、145ml乙酸乙酯、31.4g乙酸酐，加毕，搅拌，控温0-30℃滴加4.5g三乙胺，滴毕，开始升温，控温在65-70℃，保温反应2小时，取样至反应结束后，冷却至室温25℃，然后分别用水洗和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，有机层于40-45℃减压浓缩至糊状，停止浓缩，加入乙酸乙酯结晶，过滤，干燥得乙酰化白藜芦醇14.7g,收率95％,纯度99.8％。
实施例2
1)将50ml氯苯加入到500ml干燥过的四口烧瓶中，加入43g无水三氯化铝，加毕，氮气置换两次，之后持续通入氮气，控制温度0-30℃，缓慢滴加33g三乙胺，滴加三乙胺控制温度0-30℃，滴毕，保温30分钟，加入21g无水硫酸钠和20g 3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，加毕，氮气置换两次，之后持续通入氮气，将反应液的温度升至110-115℃，保温6小时，取样，反应结束，将反应液降温至30-40度，加入冰水中，控制水相体系温度≤30℃，加毕，搅拌2小时，过滤，干燥得白藜芦醇16.4g，收率97％。
2)向250ml四口烧瓶中，分别加入10g白藜芦醇、156ml乙酸乙酯、22.5g乙酸酐，加毕，搅拌，控温0-30℃滴加8g三乙胺，滴毕，开始升温，控温在65-70℃，保温反应2小时，取样至反应结束后，冷却至室温25℃，然后分别用水洗和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，有机层于40-45℃减压浓缩至糊状，停止浓缩，加入乙酸乙酯结晶，过滤，干燥得乙酰化白藜芦醇14.6g,收率94％,纯度99.8％。
实施例3
1)将70ml氯苯加入到500ml干燥过的四口烧瓶中，加入42g无水三氯化铝，加毕，氮气置换两次，之后持续通入氮气，控制温度0-30℃，缓慢滴加36g三乙胺，滴加三乙胺控制温度0-30℃，滴毕，保温30分钟，加入18g无水硫酸钠和20g 3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，加毕，氮气置换两次，之后持续通入氮气，将反应液的温度升至110-115℃，保温6小时，取样，反应结束，将反应液降温至30-40度，加入冰水中，控制水相体系温度≤30℃，加毕，搅拌2小时，过滤，干燥得白藜芦醇16.6g，收率98％。
2)向250ml四口烧瓶中，分别加入10g白藜芦醇、150.6ml乙酸乙酯、27g乙酸酐，加毕，搅拌，控温0-30℃滴加6.7g三乙胺，滴毕，开始升温，控温在65-70℃，保温反应2小时，取样至反应结束后，冷却至室温25℃，然后分别用水洗和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，有机层于40-45℃减压浓缩至糊状，停止浓缩，加入乙酸乙酯结晶，过滤，干燥得乙酰化白藜芦醇14.9g,收率96％,纯度99.9％。
本实施例中，反应液监控方法和纯度测试方法如下：
步骤1)中，反应液监控方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18色谱柱；
流动相：乙腈：水＝80：20；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温(25℃)；
进样量：20μl；
检测波长：303nm。
步骤2)中，反应液监控方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18色谱柱；
流动相：乙腈：水＝80：20；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温(25℃)；
进样量：20μl；
检测波长：303nm。
乙酰化白藜芦醇的纯度检测方法为HPLC面积归一法，HPLC条件为：1.1色谱条件：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器
色谱柱：SHIMADZU VP-ODS 250×4.6mm,5um
柱温：25℃
检测波长：303nm
流速：1.0ml/min
进样量：20ul
1.2流动相：
A:0.1％磷酸缓冲液(准确移取1ml磷酸至1000ml纯化水中，用氨水调节PH为3.0)混匀。
B:纯乙腈
按表1中以下梯度进行洗脱；
表1

Claims (5)

1.一种合成乙酰化白藜芦醇的方法，其特征在于，包括步骤：
1)将三氯化铝加入到氯苯中，在惰性气体保护下，滴加三乙胺，滴加过程中控制好温度，滴加完毕，加入无机盐，加完后，再加入3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，加完后，在惰性气体保护下，进行脱甲基反应，保温至原料及中间态反应完，然后将反应液降温，之后加入到冰水中，过滤，干燥得到白藜芦醇；
所述的3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝的摩尔比为1：3～7；
所述的三氯化铝与三乙胺的摩尔比为1：1～3；
所述的3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与无机盐的摩尔比为1：1～3；
所述的脱甲基反应的反应温度为90℃～140℃，所述的脱甲基反应的反应时间为6～8小时；
所述的无机盐为氯化锂、氯化钠、无水硫酸钠中的一种或两种以上；
2)将步骤1)得到的白藜芦醇加入到有机溶剂中，加入乙酸酐，滴加三乙胺，加毕，进行乙酰化反应，保温至原料及中间态反应完，然后将反应液降温，然后加入水和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层经浓缩至干，再用精制溶剂结晶得到乙酰化白藜芦醇；
所述的白藜芦醇与乙酸酐的摩尔比为1：3～8；
所述的白藜芦醇与三乙胺的摩尔比为1：0.5～3；
所述的乙酰化反应的反应温度控制在65℃～80℃，所述的乙酰化反应的反应时间为2～3小时。
2.根据权利要求1所述的合成乙酰化白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的氯苯与3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的质量比为2～10：1；
步骤2)中，所述的有机溶剂与白藜芦醇的质量比为13～16：1。
3.根据权利要求1所述的合成乙酰化白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤1)中，滴加三乙胺的温度控制在0℃～70℃；
步骤2)中，滴加三乙胺的温度控制在0℃～60℃。
4.根据权利要求1所述的合成乙酰化白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤1)中，当反应液往冰水中加入时，需控制反应液和冰水形成的水体系中的温度0～40℃。
5.根据权利要求1所述的合成乙酰化白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤2)中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上；
所述的精制溶剂为乙酸乙酯、乙醇中的一种或两种。
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