CN1308275C - 去甲基工艺合成白藜芦醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种去甲基工艺合成白藜芦醇的方法，该方法以3，5，4＇-三甲氧基二苯乙烯为原料，用三氯化铝/吡啶为催化剂的去甲基工艺合成白藜芦醇，同时采用市售便宜的对甲氧基氯与3，5-二甲氧基苯甲醛进行Wittig反应，制备中间体3，5，4＇-三甲氧基二苯乙烯。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学和功能食品化学领域，具体而言，本发明涉及三羟芪类功能食品白藜芦醇的新的去甲基工艺合成法。
背景技术
白藜芦醇的化学名：3，5，4’-三羟基-1，2-二苯乙烯，又名3，5，4’-三羟基芪，英文名：Resveratrol，CAS：[501-36-0]，分子式：C14H12O3，分子量：228.25。是存在于葡萄、虎杖、决明、花生等多种植物中的多功能的保健食品。白藜芦醇具有极强的抗氧化性质，能够有效地消除自由基，对造成动脉粥样硬化和血栓形成的各种氧化反应起抑制作用，从而显著改善人体内皮细胞功能，因而在防治心血管疾病方面具有重要作用。2000年美国研究人员Minnie Holmes报道，有一种蛋白质可以保护癌细胞以抵御化疗，而白藜芦醇可以抑制合成这种蛋白质的基因，并使癌细胞被化疗杀灭，因而将其用作化疗防癌剂值得进一步研究。
天然白藜芦醇早在二十世纪四十年代就被提取分离出来。白藜芦醇可以从植物(例如：葡萄、虎杖)中提取、分离而得。但这种植物提取工艺成本高，得率较低，要得到纯度较高得成品，往往仅具有研究意义而无社会推广应用价值。因而具有一定生产规模的纯度高、产量大的化学合成法仍具有不可比拟的优势。药理作用也显示：天然品提取和化学合成的白藜芦醇具有相同的生理效用。
合成白藜芦醇一般而言有三步法：①对三个易氧化的酚羟基进行保护，如做成硅烷醚、苄基醚和甲基醚②进行Wittg反应，以甲基醚为例，将3，5-二甲氧基溴苄与对甲氧基苯甲醛或3，5-二甲氧基苯甲醛与对甲氧基溴苄进行Wtting反应，得三甲氧基二苯乙烯③脱去三个羟基上得保护基。上述方法进行比较详尽的综述有陈毅平(中国医药工业杂志，2000，31(7)334)和王尊元(浙江省医学科学院学报2002年3月，总期49期)。
经过诸多文献报道和多年来的实践，我们认为第一步、第二步相对比较容易，收率纯度也较高，而难点集中在第三步去保护基，且直接关系到最终产品白藜芦醇的得量和品质。去保护基硅烷基，从第一步上保护基，Wittig反应都要求严格无水，反应条件苛刻(AlonsoeE，etal，J.Org.Chem.1997，62(2)417-421)。去保护基苄基，用三氯化铝、N，N-二甲基苯胺往往有副反应，影响产品得量和质量(Thakkerk，etal，J.Med.Chem.1993，36(20)：2990-2955.)。
我们综观了已有文献报道的大量的去甲基反应合成白藜芦醇，大多用催化剂三溴化硼(Ali MA，etal.Chem.Pharm.Bull，1992，40(5)，1130-1136；李晓光等，中国食品添加剂，2002，NO.5，25-27和王尊元等，中国医药工业杂志，2003，34(9)，428-429.)和格氏试剂MeMgI(Konstantin E，etal，Mendeleev Commun.2002，178-180)。三溴化硼去甲基法唯一的优点是收率高，但是用的三溴化硼常温下为无色透明发烟液体，易被水、醇等分解，用瓶封装，储存于干燥阴凉处，对使用、运输、储存多有不便，无法形成工业化规模生产，而且其价格较贵，缺少市场价值竞争优势。
而碘甲烷的格氏试剂也同样是反应条件苛刻，价格昂贵也难以工业规模生产；当然还有用催化剂AlI3/CH3CN，(Ya Bing Feng，etal，Chinese Chemical Letter，Vol.9 NO.11，1998，1003-1004)，也有用吡啶/溴化氢/过溴化物(A.S.Ijaz etal.Indian.J.Chem.1994 Vol33B228-229)，但均具有其局限性。在合成白藜芦醇过程中，我在研究大量保护基和去甲基的工艺基础上，设计了用催化剂三氯化铝/吡啶的新的去甲基工艺合成白藜芦醇，并通过中试优化了反应条件。
发明目的
本发明的目的是提供了一种制备3，5，4’-三羟基-1，2-二苯乙烯(白藜芦醇)的方法。
发明内容
本发明的方法是一种从新的3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯进行去甲基的合成白藜芦醇的方法：
本发明以3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯为原料，用三氯化铝/吡啶为催化剂，以吡啶为溶剂在温度150-160℃，常压下进行2-3小时的反应，然后进行水解、水洗、除去铝盐母液，得到粗品再进行丙酮重结晶，得到精品白藜芦醇。
本发明还提供了以一种制备中间体3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯的方法：
本发明从市售的价格较为低廉的对甲氧基氯苄和3，5-二甲氧基苯甲醛进行维悌希(Wittig)反应。
发明内容：
本发明的内容之一是以自行制备的中间体3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯为起始原料，用三氯化铝/吡啶为催化剂，吡啶为溶剂，在150-165℃下，反应2-5小时进行脱甲基，经水解、水洗、精制得到白藜芦醇。
本发明的内容之二是以市售的对甲氧基氯苄和3，5-二甲氧基苯甲醛在亚磷酸三乙酯和甲醇钠的存在下，进行Wittig反应，得到中间体3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯。
本发明的去甲基方法具有优点，其一是比三溴化硼、三碘化铝、氢碘酸和氢溴酸法反应易于操作，有利于劳动保护，成本明显降低；其二是产品质量和收率优于三碘化铝、氢碘酸和氢溴酸法，与三溴化硼法相当；另外，本发明在进行维悌希(Wittig)反应时的优点是用市售的价格较低的对甲氧基氯苄替代对甲氧基溴苄，采购便利，成本降低。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例
实施例1.制备3，5，4’-三羟基-1，2-二苯乙烯(白藜芦醇)
将30Kg 3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯及180Kg纯无水吡啶加入反应釜内，搅拌、溶解，加热将温度慢慢升高，控制在100℃左右，分批加入三氯化铝，大量放热，控制温度不超过170℃，约1小时加完三氯化铝。加完后在150-165℃之间反应2-5小时，完成反应时间，应用高效液相跟踪测定去甲基是否彻底。
将1200Kg水抽入水解釜，预先冷却至10℃，搅拌，真空情况下，趁热将上述反应液放入水解釜内，并产生大量烟雾，及时将气体排除。水解反应液冷至10℃，离心分离，甩干。用50Kg冷水洗涤、甩干。得粗品，用丙酮重结晶得20.5Kg精品，收率81％。HPLC≥98.0％。产品经与天然提取品对照，质谱、红外光谱均一致。
实施例2.制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯
将64.3Kg对甲氧基氯苄，160Kg亚磷酸三乙酯分别加入搪瓷反应釜内，开动搅拌，设定油浴温度140℃，反应5-8小时，真空将亚磷酸三乙酯蒸除，加入400KgDMF。再在冷却下加入48.7Kg50％甲醇钠，5℃反应两小时，直至溶解为止，再将3，5-二甲氧基苯甲醛加入反应釜，室温反应10-12小时。反应毕，经处理，可得约98Kg中间体，收率90％，HPLC：≥92％。
Claims (3)
1.一种制备白藜芦醇的方法，该方法以3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯为原料，用三氯化铝/吡啶为催化剂的去甲基工艺合成白藜芦醇：
2.根据权利要求1的方法，其中反应温度为150-165℃。
3.根据权利要求1-2之一的方法，其中原料3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯由对甲氧基氯苄和3，5-二甲氧基苯甲醛进行维悌希反应制备：
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