CN1880300A - 一种卡立普多的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明是对合成卡立普多的美国专利US2937119的工艺改进。我们在缩合反应中引入了苯、甲苯等有机溶剂,温度控制在60-115℃,后处理直接酸化至pH5~7,再蒸出溶媒。胺解时异丙胺的水份控制在0.5%以下。最后一步改变了有机溶媒,异氰酸钠分次加入,反应温度为0-10℃,后处理改为水洗,稀碱中和,再水洗。精制采用异丙醇水溶液。改进后的新工艺,所得产品质量好,操作方便,成本低,环境影响较小,具有较高的工业价值。
Description
发明领域:
本发明涉及一种卡立普多的合成新工艺。
背景技术:
卡立普多(Carisoprodol)为美国药典24、25、26版收载的疗效确切、毒副作用小的骨骼肌松弛药,在美国及欧洲广泛用于临床。美国医学会主编的《临床药物》对该药给予了较高评价。
现有的国外文献卡立普多原料药有两条合成路线:
(1)两步光气路线:
以2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇为起始原料,经第一步光气反应、胺化反应、第二步光气反应、再与氨反应得卡立普多。
该路线使用剧毒的光气为主要原料,对劳动保护和环境将造成极大危害,不是一条适用的路线。
(2)碳酸二乙酯路线:
美国专利US 2937119是以2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇(II)为起始原料,在醇化物存在下与碳酸二乙酯缩合,得到的5-甲基-5-丙基-2-m-噁烷酮(III),用异丙胺胺解,得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙氨基甲酸酯(IV),在氯仿中用无水氰酸钠和干燥盐酸气体处理IV,得到I,简称为碳酸二乙酯路线。其工艺路线如下:
美国专利的这一路线存在着反应条件苛刻、收率低、很难实现工业化生产、成品质量难以保证的缺点,为此我们对上述工艺路线进行了重大改进。
发明内容:
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的卡立普多合成工艺路线。
本发明的目的是通过如下方法实现的:
1、碳酸二乙酯与化合物II的缩合反应,除了生成化合物III,还可形成多聚物(参考文献:sarel S.,pohoryies L.A.,Ben-Shoshan R.-J.org.Chem.,1959,v.24,p.1873-1878)。按该文献,在反应过程中不添加溶剂,将反应物迅速加热到150-220℃,并迅速停止加热,然后蒸出理论量的醇,这种方法很难实现工业化。我们在缩合这步反应中引入了苯、甲苯等有机溶媒作溶剂,确保了反应无水进行,降低了反应温度,温度控制在60-115℃,减少了副反应,能将系统中生成的乙醇更容易地蒸馏出来,并且产物色泽上也有较大改进。
2、反应过程中,化合物III会很快水解成化合物II和二氧化碳。该文献在缩合后处理时采用的是饱和氯化钠水溶液和水洗涤,影响反应的收率。因此,对化合物II我们用苯、甲苯等有机溶媒共沸脱水干燥,处理缩合反应混和物不用水洗涤,直接用冰醋酸、醋酸中和至PH5-7,减压蒸出溶媒,即可。
3、当化合物III用异丙胺胺解制得化合物IV时,同样应避免水的影响,使用原料异丙胺的水份要严格控制在0.5%以下。
4、由化合物IV制备化合物I卡立普多时,原文献采用氯仿作溶媒,异氰酸钠一次加入,反应后经过滤直接蒸馏,粗品的结晶溶剂为三氯乙烯和正己烷。我们改为苯、甲苯等有机溶媒,异氰酸钠分3-8次加入,反应温度控制在0--10℃,后处理改为水洗,用稀氢氧化钠(或碳酸钠、碳酸氢钠)中和,其浓度控制在20%以下,然后水洗、蒸馏。降低了氯化氢气体对设备的腐蚀,还将对产品的色泽有较大影响的蓝色杂质洗出。粗品的结晶溶剂改为苯、甲苯等有机溶媒。降低了成本,并减少了反应体系中的溶剂种类,得到的产品质量与文献一致。
5、原文献精制溶剂为三氯乙烯、正己烷和石油醚,我们改为异丙醇水溶液精制,异丙醇的含量控制在30-90%,降低了成本,并减少了反应体系中的溶剂种类,得到的产品质量与文献一致。
上述方法合成卡立普多,简化了工艺,所得产品质量好,操作方便,总收率由30%提高到50%左右,较大幅度降低了原材料成本,改进后的工艺更适合于工业化生产。
具体实施方式:
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例
1、5-甲基-5-丙基-2-m-噁烷酮(III)的制备:
向反应容器中加入450ml甲苯和112g2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇(II),加热至沸,经分馏柱蒸出,以甲苯带水,至得到透明馏份,冷却至60℃,加入0.2g金属钠,搅拌至金属钠全融,加入110g碳酸二乙酯,继续加热蒸馏,蒸出甲苯与反应生成乙醇的共沸物及少量的碳酸二乙酯,冷至30℃。用醋酸中和至PH5-6,减压蒸出甲苯,残馏液减压蒸出产品(III)118g,bp150-165℃(10-20mmHg),收率88%。
2、2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙氨基甲酸酯(IV)的制备:
向反应器中加入88g化合物III和90ml异丙胺,加热,缓慢升温,回流8小时,然后蒸出过剩的异丙胺,外温至120℃,残留液减压蒸馏,得90.6g化合物IV,bp160-168℃(8-12mmHg),收率75%。
3、N-异丙基-2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇二氨基甲酸酯(I,卡立普多)的制备:
向反应器中加入300ml干燥的甲苯、102g化合物IV和10g的氰酸钠,冷却至-3℃,通入干燥的氯化氢气体,温度为-3-+3℃,每过2小时补加5g氰酸钠,共三次。然后继续通入氯化氢气体4小时。用3%碳酸氢钠溶液中和反应液至PH3-4,有机层水洗,蒸出溶媒,残留物中加入600ml甲苯,0℃冷却,50℃以下干燥。
用异丙醇重结晶,加入1%活性炭,热滤后,冷却至室温,加水混浊,冰箱放置,滤出沉淀,用冷异丙醇洗,50℃以下干燥,得92g卡立普多I,收率75%,mp90-92℃。
Claims (6)
1.以无水的2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇(化合物II)为起始原料,以烃类为溶剂与碳酸二乙酯缩合得到5-甲基-5-丙基-2-m-噁烷酮(化合物III);对化合物III在无水条件下,用异丙胺胺解制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙氨基甲酸酯(化合物IV),化合物IV烃类溶剂中与异氰酸钠反应,得化合物I(卡立普多)。
2.如权利要求1所述的方法,反应应在无水条件下进行,化合物II应事先用烃类溶剂共沸脱水干燥。
3.如权利要求1和2所述的方法,缩合反应的烃类溶剂可采用苯、甲苯。
4.如权利要求1所述的方法,缩合反应混和物不用水洗涤,直接用冰醋酸、醋酸中和至PH5-7,减压蒸出溶媒。
5.如权利要求1所述的方法,化合物IV与异氰酸钠反应的溶剂可采用苯、甲苯。异氰酸钠分3-8此加入,反应温度控制在0--10℃,粗品结晶可采用苯、甲苯。
6.如权利要求1所述的方法,成品精制采用异丙醇水溶液,异丙醇的含量控制在30-90%。
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