CN102531965A - 卡立普多的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体说涉及一种卡立普多的合成方法，其特征在于以合成的5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮为原料，5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮与异丙胺发生胺解反应，生成2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与尿素在金属氧化物的催化下发生缩合反应合成卡立普多。本发明的优点在于：提供了一种由2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯合成卡立普多的新方法，此方法采用廉价、易得的尿素作为原料，发明路线收率稳定、反应条件较温和，合成过程中不但降低了原料成本，而且产生的氨气更容易分离，简化了生产工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体说涉及一种卡立普多的合成方法。
背景技术
卡立普多为甲丙氨酯的衍生物，是氨甲酸酯类精神药物的典型代表，主要用于治疗急性肌肉痉挛和骨骼肌疼痛等，对局部肌肉痉挛及一些神经疾病有良好的疗效，无成瘾性，毒副作用小，在临床医学上得到较为广泛的应用并得到了广大医患的好评。
此药物被多国药典所收载，具有非常大的使用需求。
目前卡立普多重要中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成存在三种工艺：
(1)光气路线
是由2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与光气反应，所得产物与异丙胺进行胺解，然后再次与光气反应，在进行氨化；此路线污染大，逐渐被淘汰。
本路线使用的光气逐渐被液体光气(双光气)和固体光气(三光气)取代，2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与三光气生成环状碳酸酯，然后胺解，与氰酸钠合成卡立普多的粗品，最后通过精制制备卡立普多。
本路线收率低，环境压力大，劳动保护要求高，因此在工业化生产中逐步放弃了本路线。
(2)碳酸酯路线
以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为原料，与碳酸二乙酯在金属醇化物作用下缩合，制得5-甲基-5丙基-1，3-二氧六环-2-酮，用异丙胺胺解制备得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，再和氰酸钠反应生成卡立普多粗品。此路线在美国专利US2937119中已经报导，针对此专利存在的条件苛刻、收率低、质量稳定性不足、难以工业化的缺点，中国专利200510046686.9进行了改进。
利用此路线合成卡立普多，有效的降低了环境污染，提高了收率，比光气化路线更容易实现工业化生产。
(3)尿素路线
中国专利200810110874针对碳酸二乙酯路线中成本较高、收率不稳定等问题，利用廉价、易得的尿素代替碳酸二乙酯制备卡立普多关键中间体：5-甲基-5丙基-1，3-二氧六环-2-酮。
由卡立普多重要中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮合成卡立普多主要是通过异丙胺胺解生成2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，然后通过与氰酸盐和无水HC1气体反应制备卡立普多。
然而此路线只是改变了合成卡立普多关键中间体的过程，并没有涉及卡立普多的合成工艺，在卡立普多合成中依然存在一些问题：利用氰酸盐、无水氯化氢气体和2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯反应制备卡立普多的过程中，存在着反应条件苛刻、难以控制，并且反应的原料氰酸盐的价格昂贵，存在着较大的不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种卡立普多的合成方法，采用廉价的尿素代替成本较高的氰酸盐、无水HCl气体与卡立普多中间体2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯反应制备卡立普多。
本发明所述的一种卡立普多的合成方法，以合成的5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮为原料，5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮与异丙胺发生胺解反应，生成2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与尿素在金属氧化物的催化下发生缩合反应合成卡立普多。
其中，5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成方法优选如下：以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在金属氧化物催化下与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮。
本发明的反应过程由以下方程式表示：
(1)以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇(II)为起始原料，在金属氧化物的催化下，与尿素发生缩合反应，生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮(I)；
(2)5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮(I)与异丙胺发生胺解，制备2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯(III)；
(3)2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯(III)在催化剂的作用下与尿素发生缩合，反应生成卡立普多(IV)；
所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的缩合反应所用的溶剂优选为正己烷、二氯甲烷、苯或甲苯，反应温度应当接近尿素的分解温度，优选控制在85～155℃。
所述的2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与尿素的缩合反应中，2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与尿素的物质的量的比为1∶1，但是在反应中任何一种原料过量都会使反应朝正方向进行，因此使尿素适当的过量会提高收率，尿素和2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯的比例为1.2-3∶1时，可以得到高效专一的产物，因此实际中选择2.5∶1较为恰当，过量的尿素和金属氧化物可以通过降温抽滤出来作为下次合成过程的原料，使其充分利用。本缩合反应所用的有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯或甲苯，在回流下进行反应，反应温度应当接近尿素的分解温度，优选控制在85～155℃。
本发明采用金属氧化物作为催化剂来提高产品收率，催化剂的加入使固体尿素更容易进入有机相，利于反应进行。主要的催化剂有：ZnO、ZrO2、CaO、Al2O3、SnO2、CuO、CrO3、BaO、MnO2、CoO、MgO、La2O3、PbO等，金属氧化物催化剂可以重复使用，最多可以使用5-10次，不影响收率。所使用的金属氧化物使用前预先经过高温活化，活化温度为450-500℃。
本发明的优点在于：提供了一种由2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯合成卡立普多的新方法，此方法采用廉价、易得的尿素作为原料，发明路线收率稳定、反应条件较温和，合成过程中不但降低了原料成本，而且产生的氨气更容易分离，简化了生产工艺。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
以下实施例所用到的2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯按照以下步骤制备得到：
(1)制备5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮
在反应容器中加入2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇∶尿素∶活化ZnO的质量比为：2∶1∶0.1，溶剂甲苯的量为2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇量的20倍，加热回流至无氨气释放。反应完成后，直接冷却，抽滤固体，甲苯溶液用于下一步实验。对尿素计算收率为90.5％
(2)2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯的制备
异丙胺∶5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的质量比为2.5∶1，溶剂为上步骤中，控制温度-10-30℃，HPLC检测终点，反应完成后水洗至中性，干燥、浓缩得油状物2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，收率为74％。
实施例1：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO比为1∶3∶0.1，溶剂为甲苯，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
将2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯溶于甲苯中，加入尿素和活化ZnO，反应温度为110℃，反应至无氨气释放，降温将固体离心，并保存用于下一次实验，有机相加入水和NaHCO3溶液，洗涤至中性，去除水相，有机相降温至晶体析出，得白色或类白色粉末，收率为：82％，熔点为：92-94℃。
实施例2：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO质量比为1∶2.5∶0.1，溶剂为甲苯，反应温度为110℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例1，产品收率为81.5％。
实施例3：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO比为1∶2.0∶0.1，溶剂为甲苯，反应温度为110℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例1，产品收率为80％。
实施例4：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO质量比为1∶1.8∶0.1，溶剂为甲苯，反应温度为110℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例1，产品收率为79.5％。
实施例5：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO比为1∶2.5∶0.1，溶剂为甲苯，反应温度为125℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例1，产品收率为70.5％。
实施例6：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO比为1∶2.5∶0.1，溶剂为甲苯，反应温度为105℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例1，产品收率为78％。
实施例7：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化Al2O3比1∶2.5∶0.1，溶剂为甲苯，反应温度为110℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例1，产品收率为79.5％。
实施例8：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化Al2O3比1∶2.5∶0.1，溶剂为甲苯，反应温度为105℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例1，产品收率为79.5％。
实施例9：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO比1∶2.5∶0.1，溶剂为正己烷，反应温度为110℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
将2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯溶于甲苯中，加入尿素和活化ZnO，缓慢加热至回流，回流反应温度为125℃，反应至无氨气释放，降温将固体离心，并保存用于下一次实验，有机相加入水和NaHCO3溶液，洗涤至中性，去除水相，有机相降温至晶体析出，得白色或类白色粉末，收率为：82％，熔点为：92-94℃。
实施例10：
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯∶尿素∶活化ZnO比1∶2.0∶0.1，溶剂为正己烷，反应温度为110℃，溶剂的量为2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯量的20倍。
其它操作如实施例9，产品收率为77.5％。
Claims (6)
1.一种卡立普多的合成方法，其特征在于以合成的5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮为原料，5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮与异丙胺发生胺解反应，生成2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与尿素在金属氧化物的催化下发生缩合反应合成卡立普多。
2.根据权利要求1所述的卡立普多的合成方法，其特征在于5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成方法是以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在金属氧化物催化下与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮。
3.根据权利要求2所述的卡立普多的合成方法，其特征在于2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的缩合反应所用的溶剂为正己烷、二氯甲烷、苯或甲苯，反应温度为85～155℃。
4.根据权利要求1所述的卡立普多的合成方法，其特征在于2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与尿素的缩合反应温度为85～155℃。
5.根据权利要求1或2所述的卡立普多的合成方法，其特征在于金属氧化物使用前预先经过高温活化，活化温度为450-500℃。
6.根据权利要求1所述的卡立普多的合成方法，其特征在于2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与尿素的缩合反应所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯或甲苯，在回流下进行反应。
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