CN104086402A - 一种4-氯丁酰氯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4-氯丁酰氯的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：在有机溶剂中，加入γ-丁内酯、胺类催化剂以及相转移催化剂，然后在搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，进行氯化反应，反应完毕，对反应液进行后处理得到4-氯丁酰氯。

Description

一种4-氯丁酰氯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种4-氯丁酰氯的合成方法。
背景技术
4-氯丁酰氯是一种重要的有机合成以及医药、农药中间体。
在医药工业，4-氯丁酰氯用于生产抗精神病药物三氟哌啶醇、三氯哌啶苯、左乙拉西坦，喹诺酮类抗菌药物环丙沙星、环丙氟啶酸、斯帕沙星等。在农药工业可用于制备异噁氯草酮、异噁唑草酮等。
目前，已有的4-氯丁酰氯工业化生产方法主要是在氯化锌催化下，由γ-丁内酯经氯化亚砜氯化而得，收率82％左右，但该工艺虽操作简单，原料易得，但原材料成本较高，三废较多。
另外，在专利US2778852，GB743557，EP0413264等中，还提出了以光气为原料替代氯化亚砜为氯化试剂，由γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯，收率达95％。如。此法收率高，原料光气较氯化亚砜便宜，工艺简单，无SO2废气，三废较少，但氯化试剂光气本身就是剧毒化学品，且运输、储存不便，操作要求高。
在CN101448447中，提出了以二(三氯甲基)碳酸酯为为氯化试剂，由γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯，该反应操作简单，适宜工业化生产，但收率无法令人满意。
由于4-氯丁酰氯的市场需要日益提高，因此急需一种收率高，能满足工业化生产的需要，且成本较低的合成方法。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种收率高、成本低，适合于工业生产的4-氯丁酰氯的制备方法。
本发明人在研究过程中出人意料地发现，在制备4-氯丁酰氯时，加入相转移催化剂，尤其是冠醚类化合物，最终的产物能获得良好的收率，且反应条件温和，适于工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
一种4-氯丁酰氯的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：在有机溶剂中，加入γ-丁内酯、胺类催化剂以及相转移催化剂，然后在搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，加入后，在50～80℃下进行氯化反应，反应完毕，对反应液进行后处理得到4-氯丁酰氯。
其中，所述胺类催化剂是有机胺类催化剂，具体地说，是吡啶、二甲基甲酰胺、三乙胺或三正丙胺。
γ-丁内酯与胺类催化剂的物质的量的比为1∶(0.1～3)，优选为1∶(0.1～0.2)。
反应中使用的冠醚可以是各种作为相转移催化剂的大环醚，例如可以选自15-冠-5、18-冠-6和二苯并-18-冠-6中的至少一种，优选为18-冠-6。这些冠醚可以通过制备得到，例如用醇盐(通常为甘油)与卤代烷通过威廉逊合成法来制备，也可以通过市售得到。
其中，γ-丁内酯与相转移催化剂的物质的量的比为1∶(0.1～10)，优选为1∶(0.1～1)。
本发明所述合成方法的反应方程式如下：
反应中γ-丁内酯和二(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1∶(0.5～2)。该氯化反应时间为0.5～8h。
氯化反应中使用的有机溶剂为下列一种或一种以上的任意比例混合物：四氯乙烯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、邻氯甲苯、间二氯苯、4-氯丁酸甲酯，优选为邻氯甲苯、间二氯苯或邻二氯苯。对所述的有机溶剂的用量没有限定，只要能溶解反应物和催化剂即可。
在反应结束后，需要进行后处理，其处理过程为：反应液经蒸馏脱溶剂，干燥，得4-氯丁酰氯。优选如下：反应液经蒸馏脱溶剂后，精馏取105℃-112℃馏份，干燥，获得4-氯丁酰氯。
本发明所述的氯化反应可以如下进行：在反应容器中加入有机溶剂，然后加入γ-丁内酯、胺类催化剂以及相转移催化剂，之后向其中加入溶有二(三氯甲基)碳酸酯的溶液，在80～120℃下进行氯化反应0.5～8h，反应完毕，反应液经蒸馏脱溶剂，然后精馏取105℃-112℃馏份，干燥，得到所示的4-氯丁酰氯；所述的催化剂为：吡啶、二甲基甲酰胺、三乙胺或三正丙胺，催化剂的加入量为γ-丁内酯的0.1～10mol％；所述的二(三氯甲基)碳酸酯和γ-丁内酯的物质的量比为1∶0.5～10，所述的有机溶剂为邻氯甲苯、间二氯苯或邻二氯苯，有机溶剂的用量为以γ-丁内酯质量计为2～10ml/g。
根据本发明提供的4-氯丁酰氯合成方法，其反应产率较高，达到了90％以上，且反应条件温和，操作安全，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“％”均是质量基准。
实施例1：4-氯丁酰氯的制备
在四口烧瓶中加入邻氯甲苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol吡啶和0.05mol18-冠-6，搅拌，油浴升温至100℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻氯甲苯溶液，滴毕，反应2.5h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯67g，收率95.6％。
实施例2 4-氯丁酰氯的制备：
在四口烧瓶中加入邻二氯苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol三乙胺和0.05mol18-冠-6，搅拌，油浴升温至100℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻二氯苯溶液，滴毕，反应4h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯63.6g，收率90.7％。
实施例3 4-氯丁酰氯的制备：
在四口烧瓶中加入间二氯苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol二甲基甲酰胺和0.05mol18-冠-6，搅拌，油浴升温至100℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml间二氯苯溶液，滴毕，反应3h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯62.5g，收率89.2％。
实施例4：4-氯丁酰氯的制备
在四口烧瓶中加入邻氯甲苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol吡啶和0.05mol15-冠-5，搅拌，油浴升温至100℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻氯甲苯溶液，滴毕，反应6h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯64.1g，收率91.4％。
实施例5：4-氯丁酰氯的制备
在四口烧瓶中加入邻氯甲苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol吡啶和0.05mol二苯并-18-冠-6，搅拌，油浴升温至100℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻氯甲苯溶液，滴毕，反应6h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯64.1g，收率90.7％。
实施例6：4-氯丁酰氯的制备
在四口烧瓶中加入邻氯甲苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol吡啶和0.05mol18-冠-6，搅拌，油浴升温至80℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻氯甲苯溶液，滴毕，反应6h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯65.9g，收率94.0％。
实施例7：4-氯丁酰氯的制备
在四口烧瓶中加入邻氯甲苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol吡啶和0.05mol18-冠-6，搅拌，油浴升温至120℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻氯甲苯溶液，滴毕，反应2h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯64.9g，收率92.5％。
实施例8：4-氯丁酰氯的制备
在四口烧瓶中加入邻氯甲苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.05mol吡啶和0.05mol18-冠-6，搅拌，油浴升温至100℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻氯甲苯溶液，滴毕，反应2.5h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯66.4g，收率94.7％。
实施例9：4-氯丁酰氯的制备
在四口烧瓶中加入邻氯甲苯，然后加入0.5molγ-丁内酯，0.1mol吡啶和0.2mol18-冠-6，搅拌，油浴升温至100℃，滴加0.5mol二(三氯甲基)碳酸酯的50ml邻氯甲苯溶液，滴毕，反应2.5h，反应结束后，通入氮气，去除残留气体，得到粗反应液，反应液经旋转蒸发仪除去，减压蒸馏，收集105℃-112℃馏份(50mmHg)，无水MgSO4干燥，得4-氯丁酰氯65.9g，收率94.0％。
从以上实施例可以看出，通过本发明的方法，4-氯丁酰氯的收率均达到了90％以上，这明显高于现有技术，且该方法反应条件温和，易于控制，因此适合于工业化生产。

Claims (9)

1.一种4-氯丁酰氯的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：在有机溶剂中，加入γ-丁内酯、胺类催化剂以及相转移催化剂，然后在搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，加入后，在80～120℃下进行氯化反应，反应完毕，对反应液进行后处理得到4-氯丁酰氯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述胺类催化剂是有机胺类催化剂。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的催化剂为吡啶、二甲基甲酰胺、三乙胺或三正丙胺。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述γ-丁内酯与胺类催化剂的物质的量的比为1∶(0.1～3)，优选为1∶(0.1～0.2)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂是冠醚，优选为15-冠-5、18-冠-6和二苯并-18-冠-6。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述γ-丁内酯与相转移催化剂的物质的量的比为1∶(0.1～1)，优选为1∶(0.1～0.5)。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述γ-丁内酯和二(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1∶(0.5～2)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、四氯乙烯、1，2-二氯乙烷、4-氯丁酸甲酯、二甲苯、氯苯、邻氯甲苯、邻二氯苯、间二氯苯。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理为：反应液蒸馏脱溶剂，干燥，获得4-氯丁酰氯。
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