SU925249A3 - Способ получени 0-метилированных производных оксиапорфинов или их солей - Google Patents
Способ получени 0-метилированных производных оксиапорфинов или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU925249A3 SU925249A3 SU782700555A SU2700555A SU925249A3 SU 925249 A3 SU925249 A3 SU 925249A3 SU 782700555 A SU782700555 A SU 782700555A SU 2700555 A SU2700555 A SU 2700555A SU 925249 A3 SU925249 A3 SU 925249A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydroxyaporphines
- solution
- propyl
- salts
- producing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
RjjRjtR - 5 б имеют вышеуказанные значени при условии, что по крайней мере один из RI R Rj-jRg и R - гидроксильна группа, метилируют гидроокисью фенилтриметиламмони в растворителе при 100-150°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве pactвopитeл используют смесь углев од6рода и пол рного растворител , предпочтительно смесь толуола и /и ли ксилола с диметилформамидом , диметилсульфоксидом и/или гекса метилфосфортриамидом. Пол рный растворитель используют в количестве 10-20 по объему от смеси растворител . Дл метилировани каждой гидроксильной группы предпочтительно используют от 1,25 до 2 моль гидроокиси фенилтриметиламмони . Преимуществом способа вл етс замена взрывоопасного диазометана на менее взрыво опасный метилирующий агент, что упро щает проведение процесса. Пример 1. 1,2,9,10-Тетраметоксиапорфин . Вариант А. 0-Meтилиpoвaни(+)-2 , 9-диркси- 1,10-диметоксиапорфина. 327 мг (+-)-2,9-Диокси-1,10-диметоксиапорфина в смеси 2 мл диметилформамида и 20 мл толуола нагревают до SO-SS C и по капл м ввод т 3,5 мл 1 н. раствора гидроксида фенилтриметиламмони в метаноле, непрерывно перемешива и одновременно отгон азеотропом метанол : толуол. Вс про цедура занимает примерно 10-15 tw По окончании введени реагента реакционную смесь нагревают до тех пор, пока температура отгон ющейс фракции не достигнет примерно . Пос ле эуого нагревание продолжают еще 15-30 мин. По данным тонкослойной хроматографии к концу реакции исходное вещество практически отсутствует Реакционную смесь охлакдают, выпавший в осадок гидроксид фенилтриметил аммони отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса. Образо вавшийс в результате реакции диметиланилин по возможностимаксимально полно отгон ют при температуре 70°С и давлении 0,1 мм рт.ст. на роторе, остаток раствор ют в толуоле и даажвором гидроксида кали , а затем водой . После высушивани органической фазы и отгонки растворител получают остаток желтоватого ответа масл нистой консистенции, который раствор ют в небольшом объеме этанола и смешивают с небольшим, по отношению к расчетному , количеством бромистого водорода , наход щегос в виде 48 -ного водного раствора.. При сто нии при температуре окружающей среды кристаллы гидробромида (1)-1 ,2,9 ,10-тетраметоксиапорфина выпадают в осадок; т.пл. 221-224°С; выход - 366 мг (8 от теоретического), + 86,9 (0,2% в этаноле). Водные выт жки объедин ют и слегка подкисл ют сол ной кислотой, после чего смешивают с аммиаком. После экстракции хлороформом, высушивани и отделени органиче.ской фазы получают 3 мг смеси двух изомерных монометилированных продуктов, т.е. 2-окси-1 ,9-10-триметоксиапорфина и 9-окси-1 ,2,10-триметоксиапорфина, которые могут быть повторно использованы на стадии метилировани . Если вместо диметилформамида ис НоЛьзуют диметилсульфоксид или гекс метилфосфортриамид , то выход этих продуктов составл ет 70 и 85 от теоретического соответственно. Вариант В. 0-Мети1 1р6вание (+)-2-ОКСИ-1 ,9,10-триметоксиапорфина. 6,5 г (+) -2-окси-1,9, Ю-триметок сиапорфина раствор ют при нагревании в 300 мл смеси толуол:этанол (8:2 по объему) . При температуре бани 9095 С в полученный раствор по капл м, в течение примерно 10 мин при интенсивном перемешивании и одновременной отгонке азеотропа толуол:этанол добавл ют ijO мл 1 н. раствора гидроксида фенилтриметиламмони . По окончании введени реагента температуру в бане повышают до тех пор, пока она не достигнет температуры кипени отход;«4ей фракции . Кип чение продолжают в течение 1 ч, после чего анализ тонкослойной хроматографией показывает полное отсутствие исходного соединени . Дальнейша обработка реакционной смеси проводитс в соответствии с методикой , описанной в варианте А, вы )(од гидробромида (+)-1,2,9,10-тетраметоксиапорфина составл ет 6,1 г (70 от теоретического), т.пл. 221223С . Вариант С. О-Метилирование (+)-1,9 -диокси-2,10-диметоксиапорфина. Аналогично варианту А провод т реакцию 327 мг (+)-,9-диoкcи-2,10димeтoкcиaпopфинa в смеси толуол:диметилформамид с i мл 1 н. метанольно го раствора гидроксида фенилтриметил аммони . После соответствующей обработки и перекристаллизациии остатка из диэтиЛового эфира полумают чистый (±)1,2,9,10-тетраметоксиагюрфин с вы ходом более 75 от теоретического, т.пл. 138-139С. Пример 2. N-н-Пропил-1,2, 9,1О-тетраметокси-Н-норапорфинтартрат . 0-Метилирование (+)-1-окси-К-н- -пропил-2,9,1О-триметокси-N-HOpanopфина . Аналогично варианту А примера 1 провод т реакцию 2 г (1) -1-окси-М -н-пропил-2,9,10-триметокси-Н-норапо фина в смеси 15 мл диметилформамида и 200 мл толуола с 16,5 мл 1 и. нета нольного раствора гидроксида фенилтриметиламмони . После соответствующей обработки смеси получают 2,1 г желтого сиропообразного вещества, ко торый, как показывает анализ с помощью метода тонкослойной хроматографии , состоит практически из одного 0-метилированного продукта. После смешени с этанольным раствором вин нокаменной кислоты получают рацемат П-н-пропил-1,2,9,10-тетраметокси-К-норапорфинтартрат , т.пл. 188189°С . Не только исходное соединение (±)-1-окси-Н-н-пропил-2 ,9,10-триметокcи-N-нopaпopфин , но также получае- мое из него производное надметилированного апорфина вл етс новым и фармакологически ценным соединением. (±)-1-окси-М-н-пропил-2,9,10-триметокси-М-норафосфин , используемый в качестве исходного соединени , получают следующим образом. 1- (3,-Диметоксибензил)-6-метокси-7-бензилокси-31 -Дигидроизохмнолии , полученный из 27 г соответствую щего гидрохлорида, смешивают со 100 мл 1-иод-пропана. Реакционную смесь медленно нагревают до 80-85 С при перемешивании и отсутствии света . Сначала получают растВОр, из которого выпадает пропйодид. После i проведени реакции в течение 3 ч прс)дукт отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают ацетоном. 27 г полученного йодистого 1 (3 , -диметокси-бензил) -2-н-пропил-6-метокси-7-бензилокси-3 -ДИгидроизохинолина cycпeндиpyюf в 500 мл метанола и смешивают порци ми при температуре около с 6 г боргидрида натри , перевод соединение в раствор. После этого большую часть растворител удал ют вакуумированием и продукт кристаллизуют из метанола при . Кристаллы отфиль ровывают на вакуумной воронке, а затем промывают изопропанолом, получают 17, г (t) -1 - (3, Ц -диметоксибензил -2-н-пропил-6-метокси-7-бензилокси-1 ,2,3,-тетрагидроизохинолина, т.пл. 71-73°С. 15 г полученного тетрагидроизохинолина раствор ют в 75 мл лед ной уксусной кислоты. После замораживани раствора в лед ной бане к раствору добавл ют 30 мл концентрированной азотной кислоты по 6 мл при температуре примерн9 5°С в течение 5 мин. После этого реакционную смесь смешивают со льдом, подщелачивают концентрированным раствором.аммиака и экстраг41руют хлороформом. После осушивани и отгонки хлороформа остаток перекристаллизовывают -.из метанола , получают 10,5 г (1)-1-(3 ,.-диметокси-6-нитробензил )-2-н-пропил-6-метокси-7-бензилокси-1 ,2,3 -тетрагидроизохинолина , т.пл. 119-120С. 10 г полученного нитросоединени раствор ют в 300 мл 80 -ного водного раствора этанола и подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Образующийс бледно-коричневый раствор гидрируют при комнатной температуре в присутствии 5 г угольно-палладйевого катализатора, подачу водорода прекращают через 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток подцелачивают аммиаком, а затем экстрагируют хлоро формом. После обычной обработки получают (±)-1-(3 , -диметокси-6 -аминобензил )-2-н-пропил-6-метокси-7-океи-1 ,2,3 -тетрагидроизохинолин в .виде сиропа, с которым затем провод т ре-, акцию без его дополнительной очистки. Сырой продукт раствор ют в 150 мл 20%-ной серной кислоты и, охлажда
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения 0-метилированг ных производных оксиапорфинов общей формулы IВНИИПИ филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2757335A DE2757335C3 (de) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | Verfahren zur O-Methylierung von Hydroxyaporphinen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU925249A3 true SU925249A3 (ru) | 1982-04-30 |
Family
ID=6026924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU782700555A SU925249A3 (ru) | 1977-12-22 | 1978-12-21 | Способ получени 0-метилированных производных оксиапорфинов или их солей |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4309542A (ru) |
JP (1) | JPS54119474A (ru) |
AT (1) | AT362535B (ru) |
BE (1) | BE872843A (ru) |
CH (1) | CH645629A5 (ru) |
CS (1) | CS238601B2 (ru) |
DD (1) | DD141830A5 (ru) |
DE (1) | DE2757335C3 (ru) |
FI (1) | FI68222C (ru) |
FR (1) | FR2430942A1 (ru) |
GB (1) | GB2010841B (ru) |
HU (1) | HU177060B (ru) |
NL (1) | NL7812394A (ru) |
SU (1) | SU925249A3 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3118521A1 (de) * | 1981-05-09 | 1982-12-02 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien |
US4795759A (en) * | 1985-07-27 | 1989-01-03 | Sandoz Ltd. | Use of dibenz(CD,F)indoles |
US6210680B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-04-03 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Method for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency |
TWI225397B (en) * | 2000-05-04 | 2004-12-21 | Nat Science Council | Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of the same |
AU4822601A (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Mingjai Su | Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of same |
AU2003242227A1 (en) * | 2003-06-19 | 2005-01-04 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Aporphine and oxoaporphine and the medical use thereof |
CN1884265A (zh) * | 2005-06-20 | 2006-12-27 | 美时化学制药股份有限公司 | 治疗糖尿病的阿朴芬及次阿朴芬化合物 |
WO2007134485A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Aporphine and oxoaporphine compounds and pharmaceutical use thereof |
TWI531369B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-05-01 | 資元堂生物科技股份有限公司 | 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ampk活性的藥物之用途 |
CN111196801B (zh) * | 2020-01-14 | 2022-10-14 | 中国药科大学 | 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1100998A (en) * | 1912-05-06 | 1914-06-23 | Firm Of Mckesson & Robbins | Process of manufacuring alkyl-ethers of morphin. |
GB1364318A (en) * | 1971-03-15 | 1974-08-21 | Bellon Labor Sa Roger | Laurotetanine derivatives |
DE2337507A1 (de) * | 1973-07-24 | 1975-02-13 | Research Corp | Verfahren zur herstellung von aporphinen ueber neue zwischenprodukte |
DE2625116C2 (de) * | 1976-06-04 | 1984-01-26 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten |
-
1977
- 1977-12-22 DE DE2757335A patent/DE2757335C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-12-14 FR FR7835193A patent/FR2430942A1/fr active Granted
- 1978-12-18 BE BE192382A patent/BE872843A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GB GB7849004A patent/GB2010841B/en not_active Expired
- 1978-12-19 US US05/971,143 patent/US4309542A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-20 DD DD78209943A patent/DD141830A5/de unknown
- 1978-12-21 JP JP15695578A patent/JPS54119474A/ja active Pending
- 1978-12-21 SU SU782700555A patent/SU925249A3/ru active
- 1978-12-21 NL NL7812394A patent/NL7812394A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-21 AT AT913578A patent/AT362535B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 CH CH1305678A patent/CH645629A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 HU HU78WA355A patent/HU177060B/hu unknown
- 1978-12-21 FI FI783951A patent/FI68222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 CS CS788857A patent/CS238601B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2757335B2 (de) | 1981-05-27 |
FI68222B (fi) | 1985-04-30 |
FI68222C (fi) | 1985-08-12 |
US4309542A (en) | 1982-01-05 |
CS238601B2 (en) | 1985-12-16 |
HU177060B (hu) | 1981-06-28 |
NL7812394A (nl) | 1979-06-26 |
BE872843A (fr) | 1979-04-17 |
JPS54119474A (en) | 1979-09-17 |
FI783951A (fi) | 1979-06-23 |
AT362535B (de) | 1981-05-25 |
CH645629A5 (de) | 1984-10-15 |
DD141830A5 (de) | 1980-05-21 |
ATA913578A (de) | 1980-10-15 |
FR2430942A1 (fr) | 1980-02-08 |
GB2010841A (en) | 1979-07-04 |
DE2757335C3 (de) | 1982-03-25 |
DE2757335A1 (de) | 1979-06-28 |
GB2010841B (en) | 1982-08-18 |
FR2430942B1 (ru) | 1985-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU925249A3 (ru) | Способ получени 0-метилированных производных оксиапорфинов или их солей | |
SU447886A1 (ru) | Способ получени защищенной 4,6-0-алкилиден- - -глюкопиранозы | |
EP0004024B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinen | |
US4950770A (en) | Psoralens aminomethylation | |
Shin et al. | Synthesis of 3-isopropylidene-2, 5-piperazinediones | |
SU1581220A3 (ru) | Способ получени 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида | |
Smith et al. | Mechanism of the transformation of cyclopenin to viridicatin | |
US3125583A (en) | Hjnc oxchaxohxchc o oh | |
CA1071187A (en) | Acylated diepoxy-androstane and a process for the preparation thereof | |
US3939165A (en) | 5,6,6A,6B,7,8-Hexahydrobenz[a]phenanthridine hydrochloride | |
Swaminathan et al. | N-Mannich Bases of 3-Substituted Indoles and Alkylations with Some N-Indolylmethyltrimethylammonium Iodides1, la | |
EP0070531B1 (en) | Tetrahydronaphthoxazoles | |
Manske | THE ALKALOIDS OF FUMARIACEOUS PLANTS: XIV. CORYPALLINE, CORLUMIDINE AND THEIR CONSTITUTIONS | |
Rozwadowska | Rearrangements Involving alkoxycarbonyl group migration between nitrogen and oxygen. III. Reactions of modified isoquinoline Reissert compounds with aldehydes | |
US3028394A (en) | 9-phenyl octahydroindole compounds and process of making same | |
ITOH et al. | The Syntheses and β-Adrenoceptor Activities of N-Substituted 2-Amino-5, 6-dihydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthalenols | |
US2644817A (en) | 1-glycosido-5, 6 dimethyl benzimidazoles and process therefor | |
US2995557A (en) | Production of a cetophenone | |
US3974169A (en) | α-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]phenylacetic acid dihydrochloride Hemihydrate | |
US5973169A (en) | Ipriflavone preparation process | |
NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
SARGENT | THE SYNTHESIS OF 1-ETHYL-, 2-ETHYL-, 3-ETHYL-AND 4-ETHYL-ACRIDINE1 | |
US4060550A (en) | Novel n'-acylated phenyl-hydrazine and -hydrazone derivatives | |
US3980649A (en) | Process for the manufacture of pyrimidine derivatives | |
CA1049006A (en) | D-xylofuranose derivatives and a process for the preparation thereof |