NO167286B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167286B NO167286B NO871575A NO871575A NO167286B NO 167286 B NO167286 B NO 167286B NO 871575 A NO871575 A NO 871575A NO 871575 A NO871575 A NO 871575A NO 167286 B NO167286 B NO 167286B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- cis
- methoxy
- 5one
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- -1 N-isopropyl-N-methylamino-3acetyloxy-2propyl Chemical group 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/36—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-derivater.
Disse og andre trekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel (I) som angitt i det etterfølgende reaksjonsskjema 1, hvori
R er hydrogen eller en lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl-gruppe, og
R^ og R2 er hver en lineær eller forgrenet Ci-C4-alkylgruppe, eller
Ri og R2 er sammen en tetrametylen- eller pentametylengruppe.
Forbindelsene med formel (I) inneholder flere chirale sentrer slik at forbindelsene kan være i form av rene enantiomerer, diastereoisomerer og deres blandinger. Forbindelsene med formel (I) kan også være i form av frie baser eller deres syreaddisjonssalter.
I overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) i henhold til reaksjonsskjerna 1.
Et benzotiazepinon med formel (II) behandles således med natriumhydrid i et løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, hvorpå den oppnådde forbindelse i samme beholder omsettes med epiklorhydrid (Z=C1) eller med glycidyltosylat (Z= tosyloksy) og deretter med et amin med formel HNR1R2, hvori R^ og R2 er som angitt over. Det oppnådde mellomprodukt med formel (III) er en blanding av to diastereoisomerer A og B dersom utgangsforbindelsen (II) og glycidylderivatet (epiklorhydrin eller glycidyltosylat) er i form av deres racemater. De to diastereoisomere blandinger kan separeres ved hjelp av frak-sjoneringsskrystallisasjon. Det vil forstås at en eneste diastereoisomer eller en eneste enantiomer kan fremstilles ettersom det kan anvendes en utgangsforbindelse (II) og/eller et glycidylderivat i form av en ren enantiomer.
Det siste trinn i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter en acylering ved hjelp av et acylhalogenid RCOX, hvori R er som angitt over, i et løsningsmiddel som diklormetan og i nærvær av en base som pyridin eller 4-dimetylaminopyridin, for å bestemme frigjort saltsyre.
Reaksjonsskjerna 2 viser spesielt den stereospesifikke fremstilling av foretrukne forbindelser særlig (+)cis 2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3(dimetylamino-3Racetyloksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4. Formlene (Ia), (Ila), (Illa) og (Illb) tilsvarer formlene (I), (II)
og (III) hvori R, R^ og R2 hver representerer en metylgruppe.
Reaksjonsskjema 2 viser likeledes en variant av det siste acyleringstrinn, i det foreliggende tilfelle en acetylering ved hjelp av eddiksyreanhydrid og eddiksyre. De etterfølgende eksempler illustrerer mer detaljert frem-stillingen av noen av forbindelsene.
Mikroanalyser og IR- og NMR-spektrer bekrefter strukturen av de oppnådde forbindelser.
Eksempel 1
I en 500 ml reaksjonskolbe og under en inert atmosfære inn-føres 3 g (0,062 mol) 50% natriumhydrid og 150 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen omrøres ved 70°C i 1 time hvoretter det, etter avkjøling til 20°C tilsettes 18,7 g (0,062 mol)
(+)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-1,5on-4 oppløst i 60 ml dimetylsulfoksyd. Omrøringen fortsettes ved 30°C i 1 time hvoretter blandingen avkjøles til 15°C og det tilsettes 19,6 ml (0,248 mol) epiklorhydrin. Etter 2 timers omrøring ved 20°C tilsettes 41 g dimetylamin og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 3 timer.
Den urene reaksjonsblandingen helles i en isavkjølt bikarbo-natløsning, det oppnådde presipitat filtreres og vaskes flere ganger med vann. Faststoffet oppløses i diklormetan, vaskes med vann og tørkes. Etter avdamping, isoleres 17,5 g av en uren blanding som behandles med en saltsyreløsning i eter og etanol. 9,7 g av en diastereoisomerblanding isoleres. Ved hjelp av suksessiv krystallisasjon oppnås begge diastereoisomerene selektivt: (+)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3(dimetylamino-3hydroksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid.
Diastereoisomer A smp.: 213-217°C
Diastereoisomer B smp.: 194-195°C.
4,02 g (0,01 mol) av blandingen av diastereoisomerene opp-løses i 150 ml diklormetan og 15 ml pyridin. Reaksjonsblandingen avkjøles på is hvoretter den behandles med 3 ml ace-tylklorid. Blandingen omrøres over natten hvoretter løs-ningsmidlene avdampes under vakuum. Det urene produkt opp-løses i diklormetan og vaskes med en mettet natriumbikarbo-
natløsning. Etter tørking og avdamping av løsningsmidlet behandles resten med saltsyreetanol.
Etter krystallisasjon isoleres 3,94 g (+)cis (metoksy-4-fenyl)-2acetyloksy-3(dimetylamino-3acetyloksy-2propyl)-5-dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid (blanding av diastereoisomerene).
Smp.: 232°C.
0,8 g (1,82 mol) av diastereoisomeren B oppløses i en løsning av 50 ml diklormetan inneholdende 3 ml pyridin og blandingen behandles med 0,6 ml acetylklorid ved 0°C. Blandingen får stå over natten hvoretter løsningsmidlet avdampes. Den urene rest blandes på nytt med diklormetan og vaskes med en natriumbi-karbonatløsning. Etter tørking og avdamping av løsningsmidlet behandles resten med saltsyre-etanol.
(+)cis (metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3(dimetylamino-3acetyl-oksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid isoleres kvantitativt.
Diastereoisomer B smp.: 145°C.
1,4 g (3,19 mol) av diastereoisomer A oppløses i 70 ml diklormetan og 5 ml pyridin og behandles ved 0°C med 1 ml acetylklorid. Blandingen omrøres over natten hvoretter løs-ningsmidlene avdampes under vakuum. Den urene blanding opp-løses 1 diklormetan og vaskes med en mettet natriumbikar-bonatløsning. Etter tørking og avdamping av løsningsmidlet, behandles resten i etanol med en ekvivalent mengde fumarsyre.
0,87 g (+)cis (metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3(dimetylamino-3acetyloksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4-fumarat isoleres.
Diastereoisomer A smp.: 186°C.
Eksempel 2
På samme måte som i eksempel 1, når 3,1 g (+)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4 behandles med natriumhydrid og deretter med epiklorhydrin (1,6 ml) og pyrrolidin (1,4 ml), isoleres 1,4 g (+)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3(pyrrolidinyl-3hydroksy-2-propyl)-5-dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid i form av en blanding av diastereoisomerer.
Smp.: 206°C.
På samme måte som i eksempel 1, gir acetylering (+)cis (metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3(pyrrolidinyl-3acetyloksy-2-propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid i form av en blanding av diastereoisomerer.
Smp.: 241°C.
Eksempel 3
På samme måte som i eksempel 1, behandles 10 g (+)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4 med natriumhydrid og deretter suksessivt med epiklorhydrin (8 ml) og isopropylmetylamin (15 ml), med oppnåelse av 5,77 g (+)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3(N-isopropyl-N-metylamino-3hydroksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-1,5on-4hydroklorid i form av en blanding av diastereoisomerene A og B.
Etter påfølgende krystalliseringer, separeres de rene diastereoisomerene.
Diastereoisomer A smp.: 181°C.
Acetylering av diastereoisomer A (1,38 g) ved hjelp av acetylklorid gir 1,21 g (+)cis (metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3 (N-isopropyl-N-metylamino-3acetyloksy-2propyl)-Sdihydro-2,5-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid.
Smp.: 146°C.
Eksempel 4
Ved acetylering av 3,1 g av en blanding av diastereoisomerene (±)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3(N-isopropyl-N-metyl-amino-3hydroksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5-on-4hydroklorid under de samme betingelser som beskrevet over, oppnås 2,9 g (+)cis (metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino-3acetyloksy-2propyl)-5dihydro-2, 3-5H-benzotiazepin-l, 5on-4hyd.roklorid.
Smp.: 152°C.
Eksempel 5
1,5 g av diastereoisomerblandingen (+)cis (metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3(dimetylamino-3hydroksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid i diklormetan og pyridin, behandles ved 0°C^med 1 ml pivaloylklorid. Etter isolering og dannelse av hydroklorid, samles 1,6 g (±)cis (metoksy-4-fenyl)-2pivaloyloksy-3(dimetylamino-3pivaloyloksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4.
Smp.: 118°C.
Eksempel 6
I en reaksjonskolbe på 200 ml og under en inert atmosfære innfores 0,54 g (0,0133 mol) 50% natriumhydrid og 55 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen omrøres kraftig i 1 time ved 7 0°C hvoretter temperaturen nedsettes til romtemperatur.
3,93 g (0,013 mol) (+)cis 2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4 oppløst i 12 ml di-metylsulf oksyd tilsettes dråpevis. Omrøringen fortsettes ved 30°C i 1 time hvoretter det tilsettes 2,25 ml (0,024 mol)
(+)S-epiklorhydrin (fremstilt i henhold til metoden etter Baldwin, J. Org. Chem 43, 4876 (1978)), og omrøringen fortsettes i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen behandles med 10 g dimetylamin i dimetylsulfoksyd og oppvarmes til 60°C i 2 timer hvoretter blandingen fikk stå for reaksjon over natten.
Reaksjonsblandingen helles over i en mettet isavkjølt nat-riumbikarbonatløsning, hvoretter den ekstraheres med eter og vaskes med vann. Etter tørking og avdamping, isoleres 4,68 g (+)cis 2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3(dimetylamino-3-hydroksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4 som øyeblikkelig' acetyleres med acetylklorid i pyridin. Etter ekstraksjon og vasking, isoleres 4,5 g av det urene produkt som behandles med saltsyre-etanol.
Ved krystallisasjon i etylacetat isoleres 3,55 g (+)cis-2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3(dimetylamino-3R-acetyloksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4-hydroklorid.
Smp.: 140-142°C [a]§° = + 135° (c = 0,1 %, CH30H).
Eksempel 7
I en reaksjonskolbe på 150 ml under en inert atmosfære innfores 0,39 3 g (0,0082 mol) 50% natriumhydrid og 40 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen omrøres i 1 time ved 70°C og avkjøles til 20°C og det tilsettes 2,37 g (0,0079 mol)
(+)cis 2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-1,5on-4 oppløst i 20 ml dimetylsulfoksyd. Omrøringen fortsettes ved 30°C i 1 time hvorpå blandingen avkjøles til 25°C og det.tilsettes 2 g (0,0088 mol) (-)R-glycidyltosylat på en gang og omrøringen fortsettes i 2 1/2 time ved denne temperatur. 5 g (0,11 mol) vannfritt dimetylamin tilsettes, blandingen oppvarmes til 40°C i 2 timer og får stå med omrøring over natten uten oppvarming.
Blandingen helles over i en mettet, isavkjølt natriumbikarbo-natløsning, ekstraheres 3 ganger med eter og den organiske fase vaskes med vann og Itørkes i magnesiumsulfat. Eterfasen avdampes og 3,2 g av den urene rest renses ved hjelp av silikakolonne-kromatografering, med en blanding av diklormetan/metanol/ammoniakk i et forhold på 90/10/2 som elue-ringsmiddel.
Det oppnås 2 g av den rene base som behandles med en ekvivalent mengde fumarsyre og, etter rekrystallisasjon i etanol, isoleres 1,7 g (+)cis 2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3-(dimetylamino-3Rhydroksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-1,5on-4fumarat.
Smp.: 158°C [a]g° = + 123° (c = 1 %, CH3OH).
I en 100 ml reaksjonskolbe som er utstyrt med en kalsium-kloridcelle og en- kjøler, innføres 1,62 g (0,004 mol) av denne forbindelse i form av en fri base, hvoretter 20 ml eddiksyre og 20 ml eddiksyreanhydrid tilsettes og blandingen oppvarmes ved 100°C under omrøring i 6 timer.
Blandingen overføres deretter til en evaporator på 250 ml og avdampes under vakuum med tilføring av toluen for å fjerne de siste spor av eddiksyreanhydrid. Således oppnås 1,7 g av en uren rest hvorfra hydroklorid fremstilles ved behandling i etanol med saltsyre-eter, som gir 1,7 g (+)cis 2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2acetyloksy-3(dimetylamino-3Racetyloksy-2propyl)-5dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-l,5on-4hydroklorid. Smp.: 142°C [a]g° = + 131° (c = 0,1 %, CH3OH).
De etterfølgende tabeller illustrerer strukturene og de fysiske egenskaper for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen underkastes farmakologiske forsøk for å måle deres aktivitet som kalsiumantagonist.
Den anvendte forsøksserie er en variant av den som anvendes av Godfraind et Kaba (1969), (blokkade eller reversering av sammentrekningen indusert av kalsium og adrenalin i depola-risert arteriell glatt muskel, Br. J. Pharmac., 36, 549.560).
Forsøkene utføres på fragmenter av bryst-aorta fra kanin. Dyrene, av typen "Fauves de Bourgogne", med en gjennomsnitts-vekt på 1,5 kg, ble avlivet ved at halsen ble skåret over og dyrene ble tappet for blod. Brystaorta fjernes raskt og plasseres i en oksygenert bikarbonat-Krebs-løsning (95 %
C>2 + 5 % CO2) •
Aorta-fragmentene med en lengde på omtrent 1 cm fremstilles og innføres i 20 ml preparatskåler som inneholder en oksygenert bikarbonat-Krebs-løsning (pH 7,4) ved 37°C. To metall-klemmer med "U"-form med fragmentenes lengde innføres i deres åpning. En av klemmene er festet på bunnen av skålen. Den andre, som er forbundet med en isometrisk spenningsmåler (Grass FT03), tillater en kontinuerlig registrering ved hjelp av en forsterker (Grass 7P1) av sammentrekningsrespon-sene for aortafragmentene ved hjelp av en registrerende oscillograf (Grass 79B). Denne metoden er, i forhold til de spiralformede eller ringformede preparater, fordelaktig da den bedre tar hensyn til karenes strukturintegriteten og bare registrerer sammentrekningsresponsen for den radiale komponent som representerer det fenomen som er av interesse sett ut fra et funksjonelt synspunkt (regulering av arterie-trykket). Preparatene utsettes for en begynnelsesbelastning på 4 g.
Fenoksybenzamin (1 uM) og propranolol (1 uM) tilsettes til slutt til forskjellige Krebs-blandinger for å undertrykke sammentreknings-responsene som er forbundet med aktiviteten av de vaskulære a- og p-adrenergiske reseptorer.
Etter en times stabilisering i bikarbonat-Krebs-løsningen, nedsettes den påtrykte spenningen på aorta til 2 g. Etter en periode på 30 min, inkuberes preparatene ca ti minutter i en bikarbonat-Krebs-løsning uten kalsium og i nærvær av EDTA (200 uM) og propranolol (1 uM). Denne løsning byttes deretter ut med en depolariserende Krebs-løsning (rik på kalium) uten kalsium og inneholdende propranolol (1 uM). Etter 5 min, tilsettes kalsium i en konsentrasjon på 1 mM til løsningen og en stabiliseringsperiode på 30 min. tillates slik at preparatene oppnår en stabil kontraksjon.
Deretter tilføres gjentatte doser av forbindelsene som skal utprøves hvert 30. min "(en tid som generelt er nødvendig for oppnåelse av en horisontal sammentrekning), til total for-svinning av kontraksjonen som er fremkalt av 1 mM kalsium eller til en maksimal konsentrasjon på 30 uM av produktet som undersøkes. Ved slutten av forsøket tilføres en supra-maksimal papaverin-konsentrasjon (300 uM) for å bestemme den mulige maksimale dekontraksjon for hvert preparat.
De absolutte verdier (i gram) av begynnelseskontraksjonen (etter 1 mM CaCl2) og av kontraksjonen etter forskjellige kumulative konsentrasjoner av de vasodilaterende forbindelser oppnås for hvert preparat ved forskjellen mellom den minste kontraksjon som observeres 30 min etter endelig til-setning av 300 uM papaverin. Den prosentvise nedsettelse av kontraksjonen, i forhold til kontraksjonen som er frembrakt ved hjelp av 1 mM kalsium, beregnes fra hver dose av forbindelsen og for hvert preparat, og de enkelte prosentverdier for dekontraksjon er middelverdien X + S.E.M. De oppnådde middelverdier (korrigert ved hjelp av det inverse av midlere standardavvik), analyseres ved hjelp av en matematisk modell med S-kurve. Den molare konsentrasjon som bevirker 50 % dekontraksjon av responsen for kalsium (CE50) beregnes, eller heller antilogaritmen (PCE50) .
For forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er PCE5g-verdien i størrelsesorden 5,8 til 6.
Måleresultatene viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av alle de sykdommer hvor kalsium-antagonister kan anvendes, som bryst-angina, supraventrikulær disrytmi, hypertensjon, cardiomyo-pati, myocardia-beskyttelse av pasienter med risiko for infarkt eller som har vært utsatt for infarkt, hjertestans, cerebrovaskulære tilfeller, mani og migrene.
Claims (2)
- PATENTKRAV 1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater med generell formel (I)hvori R er hydrogen eller en lineær eller forgrenet C1-C4-alkyl-gruppe, og R^ og R2 er hver en lineær eller forgrenet Ci-C4-alkylgruppe, eller Ri og R2 er sammen en tetrametylen- eller pentametylengruppe, eventuelt i form av deres optiske isomerer, og farmasøytisk tålbare salter deravkarakterisert ved at benzotiazepinon med formel (II) behandles med natriumhydrid, hvoretter den oppnådde forbindelse omsettes med et glycidyl-derivat med formel hvori Z er en klor- eller tosyloksy-gruppe, og deretter med et amin med formel HNR1R2 < hvori R^ og R2 er som angitt over, og hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (III) til slutt underkastes en acylering ved hjelp av et acylhalogenid med formel RCOX, hvori R er som angitt over, hvorpé de oppnådde forbindelser om ønsket omdannes til terapeutisk tålbare salter derav.
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av (+)-cis-2S,3S-(metoksy-4fenyl)-2hydroksy-3dihydro-2,3-5H-benzotiazepin-1,5on-4 og glycidylderivatet (+)-S-epiklorhydrin eller (-)R-glycidyl-tosylat,karakterisert ved at det anvendes til-svarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8605346A FR2597097B1 (fr) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871575D0 NO871575D0 (no) | 1987-04-14 |
| NO871575L NO871575L (no) | 1987-10-16 |
| NO167286B true NO167286B (no) | 1991-07-15 |
| NO167286C NO167286C (no) | 1991-10-23 |
Family
ID=9334233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871575A NO167286C (no) | 1986-04-15 | 1987-04-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-derivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4743599A (no) |
| EP (1) | EP0242265B1 (no) |
| JP (1) | JPS62242674A (no) |
| KR (1) | KR870010029A (no) |
| AT (1) | ATE63908T1 (no) |
| AU (1) | AU586086B2 (no) |
| CA (1) | CA1283657C (no) |
| DE (1) | DE3770321D1 (no) |
| DK (1) | DK191587A (no) |
| ES (1) | ES2029845T3 (no) |
| FI (1) | FI871637A (no) |
| FR (1) | FR2597097B1 (no) |
| GR (1) | GR3002225T3 (no) |
| HU (1) | HU196776B (no) |
| IL (1) | IL82181A0 (no) |
| NO (1) | NO167286C (no) |
| PT (1) | PT84680B (no) |
| ZA (1) | ZA872683B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2703564B2 (ja) * | 1987-07-31 | 1998-01-26 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
| FR2621584B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1991-05-24 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| JP2863534B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1999-03-03 | マリオン ラボラトリーズ，インコーポレイティド | 医薬組成物 |
| US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
| FR2669632B1 (fr) * | 1990-11-22 | 1993-01-15 | Synthelabo | Derives de benzo-1, 5-thiazepine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2672599B1 (fr) * | 1991-02-08 | 1994-11-18 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5580867A (en) * | 1994-09-09 | 1996-12-03 | Universite De Montreal | Myocardial protection during ischemia and reperfusion |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341519A (en) * | 1965-04-28 | 1967-09-12 | Squibb & Sons Inc | Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
-
1986
- 1986-04-15 FR FR8605346A patent/FR2597097B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-04-06 DE DE8787400750T patent/DE3770321D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 AT AT87400750T patent/ATE63908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 ES ES198787400750T patent/ES2029845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 EP EP87400750A patent/EP0242265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 IL IL82181A patent/IL82181A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 PT PT84680A patent/PT84680B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 ZA ZA872683A patent/ZA872683B/xx unknown
- 1987-04-14 FI FI871637A patent/FI871637A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 JP JP62091833A patent/JPS62242674A/ja active Pending
- 1987-04-14 DK DK191587A patent/DK191587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 KR KR870003554A patent/KR870010029A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 CA CA000534703A patent/CA1283657C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 HU HU871643A patent/HU196776B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 NO NO871575A patent/NO167286C/no unknown
- 1987-04-14 US US07/038,152 patent/US4743599A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 AU AU71564/87A patent/AU586086B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-07-02 GR GR91400920T patent/GR3002225T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0242265B1 (fr) | 1991-05-29 |
| NO167286C (no) | 1991-10-23 |
| NO871575L (no) | 1987-10-16 |
| DK191587D0 (da) | 1987-04-14 |
| JPS62242674A (ja) | 1987-10-23 |
| FI871637A0 (fi) | 1987-04-14 |
| DE3770321D1 (de) | 1991-07-04 |
| NO871575D0 (no) | 1987-04-14 |
| CA1283657C (en) | 1991-04-30 |
| HUT45518A (en) | 1988-07-28 |
| IL82181A0 (en) | 1987-10-30 |
| AU586086B2 (en) | 1989-06-29 |
| KR870010029A (ko) | 1987-11-30 |
| AU7156487A (en) | 1987-10-22 |
| PT84680B (pt) | 1989-12-29 |
| ES2029845T3 (es) | 1992-10-01 |
| EP0242265A1 (fr) | 1987-10-21 |
| FI871637A (fi) | 1987-10-16 |
| ZA872683B (en) | 1987-11-25 |
| ATE63908T1 (de) | 1991-06-15 |
| GR3002225T3 (en) | 1992-12-30 |
| US4743599A (en) | 1988-05-10 |
| DK191587A (da) | 1987-10-16 |
| HU196776B (en) | 1989-01-30 |
| PT84680A (fr) | 1987-05-01 |
| FR2597097B1 (fr) | 1988-12-02 |
| FR2597097A1 (fr) | 1987-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
| NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
| NO167286B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-derivater. | |
| NO174959B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aminobutyl-N-fenyl-arylamidderivater | |
| JP3030780B2 (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
| RU2167153C2 (ru) | Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида | |
| NO164593B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbamat- eller urea-derivater. | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| KR20190049883A (ko) | 페닐알라닌 화합물의 제조 방법 | |
| US6063964A (en) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents | |
| DK155938B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater | |
| EP1748043B1 (fr) | Composés 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0781280B1 (en) | Derivatives of benzopyran and of benzothiopyran, their preparation and their use as agonists of dopaminergic receptors | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| CZ62199A3 (cs) | Chemický proces | |
| JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
| US4992535A (en) | Methods of making novel R and S diastereomers of N6 -[(2-hydroxypropyl)aryl]adenosines | |
| FI73197B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen. | |
| FR2531702A1 (fr) | Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2021531329A (ja) | ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途 | |
| US2480200A (en) | Biotin intermediate | |
| Brizzi et al. | Synthesis and in vitro pharmacological activity of oxypropanol analogs of labetalol |