PL206652B1 - Sposób wytwarzania kwasu 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroksy-16α-metyloandrosta-1,4-dien-3-ono-17β-karboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroksy-16α-metyloandrosta-1,4-dien-3-ono-17β-karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL206652B1 PL206652B1 PL359462A PL35946201A PL206652B1 PL 206652 B1 PL206652 B1 PL 206652B1 PL 359462 A PL359462 A PL 359462A PL 35946201 A PL35946201 A PL 35946201A PL 206652 B1 PL206652 B1 PL 206652B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alpha
- water
- formula
- difluoro
- compound
- Prior art date
Links
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 7
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- -1 2-oxotetrahydrofuran-3-yl Chemical group 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 359462 (22) Data zgłoszenia: 20.07.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
20.07.2001, PCT/GB01/003289 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
31.01.2002,WO02/08243 (11) 206652 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07J 5/00 (2006.01) C07J 31/00 (2006.01) C07J 3/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Sposób wytwarzania kwasu 6a,9a-difluoro-1ie,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-ono-17e-karboksylowego
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB |
| 21.07.2000, GB, 0017988.7 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.08.2004 BUP 17/04 | FREDERICK DAVID ALBINSON, Stevenage, GB STEVEN JOHN COOTE, Stevenage, GB JOHN MALCOLM ROBINSON, Stevenage, GB |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.09.2010 WUP 09/10 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Zofia Sulima |
PL 206 652 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 6a,9a-difluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-ono-17e-karboksylowego, będącego związkiem pośrednim użytecznym do wytwarzania steroidów przeciwzapalnych.
Ester S-fluorometylowy kwasu 6a,9a-difluoro-11e-hydroksy-16a-metylo-17a-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17e-tiokarboksylowego (wzór A) po raz pierwszy opisano jako steroid przeciwzapalny w opisie patentowym US 4335121. Związek ten jest również znany pod nazwą zwyczajową propionian flutikazonu i od tego czasu jest powszechnie znany jako wysoce skuteczny steroid w leczeniu chorób zapalnych, takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP).
Ponadto ester S-(2-oksotetrahydrofuran-3-ylowy) kwasu 6a,9a-difluoro-11e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dieno-17e-tiokarboksylowego (wzór B) opisano w WO 97/24365 w grupie ulegających hydrolizie steroidów z pochodnymi laktonu. Związek ten wykazuje użyteczne działanie przeciwzapalne, przy czym wykazuje słabe działanie układowe lub nie wykazuje takiego działania.
Obecnie szczególnie interesujące są związki o wzorach (A) i (B) jako związki przeciwzapalne i przeciwalergiczne w leczeniu astmy i innych chorób zapalnych.
W US 4335121 i WO 97/24365 opisano sposoby wytwarzania odpowiednio propionianu flutikazonu i estru S-(2-oksotetrahydrofuran-3-ylowego) kwasu 6a,9a-difluoro-11e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dieno-17e-tiokarboksylowego, w których stosuje się znane związki wyjściowe, a mianowicie kwas 6a,9a-difluoro-11e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-hydroksyandrosta-1,4-dieno-17e-karboksylowy (wzór I). Jednakże ta pochodna androstanu w postaci hydroksykwasu jest wyjątkowo drogim związkiem wyjściowym do wytwarzania steroidów o wzorach (A) i (B) w dużych ilościach.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasu 6a,9a-difluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-ono-17e-karboksylowego o wzorze (I), charakteryzującego się tym, że obejmuje następujące etapy, w których:
PL 206 652 B1
(a) utlenia się roztwór zawierający związek o wzorze (II), przy czym etap utleniania obejmuje reakcję utleniania z użyciem powietrza i/lub tlenu, a następnie (b) wytrąca się związek o wzorze (I) w postaci krystalicznej z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie przeciwrozpuszczalnika w temperaturze 10°C lub wyższej.
Korzystnie jako rozpuszczalnik w etapie utleniania stosuje się metanol.
Korzystnie etap (b) prowadzi się w temperaturze otoczenia lub wyższej.
Korzystnie jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się wodę.
Korzystnie w etapie (a) prowadzi się inkubację w temperaturze pokojowej.
Korzystnie etap (a) prowadzi się w obecności rozpuszczalnika zawierającego metanol, wodę, tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego. Przykładowo aby zwiększyć wydajność i przerób, jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje się metanol, wodę lub tetrahydrofuran, korzystniej wodę lub tetrahydrofuran, a zwłaszcza wodę i tetrahydrofuran. Dioksan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego są również korzystnymi rozpuszczalnikami, które można ewentualnie (i korzystnie) stosować wraz z wodą.
Korzystnie rozpuszczalnik stosuje się w ilości 3 - 10 obj. w odniesieniu do ilości związku wyjściowego (1 cz. wag.), korzystniej 4 - 6 obj., a zwłaszcza 5 obj.
W razie potrzeby, roztwór zawierający związek o wzorze (II) można ochłodzić przed utlenianiem, np. do temperatury poniżej około 10°C.
Korzystnie środek utleniający stosuje się w ilości 1 - 9 równoważników molowych w odniesieniu do ilości związku wyjściowego. Przykładowo, gdy stosuje się 50% (wag.) wodny roztwór kwasu nadjodowego, środek utleniający może być obecny w ilości 1,1 - 10 cz. wag. w odniesieniu do ilości związku wyjściowego (1 cz. wag.), korzystniej 1,1 - 3 cz. wag., a zwłaszcza 1,3 cz. wag.
W etapie utleniania korzystne bę dzie zastosowanie chemicznego ś rodka utleniającego. Korzystniej środkiem utleniającym będzie kwas nadjodowy lub kwas jodowy albo jego sól. Najkorzystniej środkiem utleniającym będzie kwas nadjodowy lub nadjodan sodu, a zwłaszcza kwas nadjodowy. Alternatywnie (lub dodatkowo), należy również wziąć pod uwagę, że etap utleniania może polegać na dowolnej odpowiedniej reakcji utleniania, w której np. stosuje się powietrze i/lub tlen. Gdy w reakcji utleniania stosuje się powietrze i/lub tlen, korzystnym rozpuszczalnikiem stosowanym w tej reakcji będzie metanol.
W etapie (a) korzystne bę dzie inkubowanie reagentów w temperaturze pokojowej lub nieco wyższej, w około 25°C, np. przez 2 godziny.
Związek o wzorze (I) można wyodrębnić drogą krystalizacji z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie przeciwrozpuszczalnika. Odpowiednim przeciwrozpuszczalnikiem w przypadku związku o wzorze (I) jest woda. Niespodziewanie stwierdzono, że wysoce pożądane jest kontrolowanie warunków, w których zwią zek o wzorze (I) wytrąca się przez dodanie przeciwrozpuszczalnika np. wody. Chociaż można było oczekiwać lepszego jej działania jako przeciwrozpuszczalnika, gdy krystalizację prowadzi się z użyciem zimnej wody (np. mieszaniny woda/lód w temperaturze 0-5°C), stwierdzono, że wytworzony produkt krystaliczny ma bardzo dużą objętość, przypomina miękki żel i jest bardzo trudny do odsączenia. Nie ograniczając się teorią sądzi się, że ten produkt o małej gęstości zawiera dużą ilość solwatowanego rozpuszczalnika w sieci krystalicznej. W przeciwieństwie do tego, gdy krystalizację prowadzi się w około 10°C lub w wyższej temperaturze (np. w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia) powstaje ziarnisty produkt o konsystencji podobnej do piasku, który można bardzo łatwo
PL 206 652 B1 odsączyć. W tych warunkach krystalizacja zazwyczaj rozpoczyna się po około 1 godzinie i zwykle przebiega do końca w ciągu kilku godzin (np. 2 godzin). Nie ograniczając się teorią sądzi się, że ten ziarnisty produkt zawiera mało lub w ogóle nie zawiera solwatowanego rozpuszczalnika w sieci krystalicznej.
Zatem sposobem według wynalazku otrzymuje się związek o wzorze (I) w postaci ziarnistej substancji stałej, która jest łatwo odsączalna.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku korzystnie prowadzi się (a) utlenianie roztworu związku o wzorze (II) w wodzie/tetrahydrofuranie kwasem nadjodowym w wodzie w temperaturze około 20-30°C; a nastę pnie (b) wytrą canie zwią zku o wzorze (I) przez dodanie wody w temperaturze około 22°C.
Korzystnie przeciwrozpuszczalnikiem jest woda. Korzystnie temperatura w etapie (b) to temperatura otoczenia (np. około 18-22°C) lub wyższa (np. do 40°C).
Związek o wzorze (I) wytwarzany sposobem według wynalazku stanowi związek pośredni w sposobie wytwarzania zwią zku o wzorze (A), obejmują cym nastę pujące etapy:
przy czym etap (a) polega na utlenianiu roztworu zawierającego związek o wzorze (II), jak opisano powyżej.
W etapie (b) bę dzie zwykle dodawać się reagent odpowiedni do przeprowadzenia kwasu karboksylowego w kwas tiokarboksylowy, np. gazowy siarkowodór wraz z odpowiednim środkiem sprzęgającym np. karbonylodiimidazolem (CDI), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika np. dimetyloformamidu.
W etapie (c) zwykle dodaje się reagent odpowiedni do przeprowadzenia estryfikacji z wytworzeniem estru etylowego, np. chlorek propionylu w obecności odpowiednich rozpuszczalników np. dietyloaminy, trietyloaminy, dichlorometanu i acetonu. W etapie (d) zwykle dodaje się reagent odpowiedni do przeprowadzenia alkilowania np. albo drogą bezpośredniej przemiany przez dodanie związku chlorowcoalkilowego albo poprzez jodowany związek pośredni.
Związek o wzorze (I) wytwarzany sposobem według wynalazku stanowi związek pośredni w sposobie wytwarzania zwią zku o wzorze (B), obejmują cym nastę pujące etapy:
PL 206 652 B1
przy czym etap (a) polega na utlenianiu roztworu zawierającego związek o wzorze (II), jak opisano powyżej.
Typowe warunki w przypadku etapów (b) i (c) opisano powyżej. Zazwyczaj w etapie (e) stosuje się reagenty odpowiednie dla przeprowadzenia sprzęgania związków o wzorze (IV) ze związkami o wzorze (V) np. w obecnoś ci odpowiedniego rozpuszczalnika np. dimetyloformamidu, wraz z odpowiednią zasadą np. 2,4,6-kolidyną, pirydyną lub węglanem cezu. Związki o wzorze (B) można następnie ewentualnie oczyszczać w odpowiednim procesie rekrystalizacji, np. rekrystalizacji z odpowiednich rozpuszczalników np. izopropanolu, ketonu dietylowego lub ketonu metylowo-izobutylowego.
Związki o wzorze (V) można wytwarzać następującym sposobem:
przy czym w etapie (i) zwykle dodaje się odpowiedni reagent np. chlorek metanosulfonylu w obecności rozpuszczalników np. trietyloaminy, dimetyloaminopirydyny i octanu etylu.
W etapie (e) moż na również stosować analogi związków o wzorze (V), w których grupa MsO jest zastąpiona inną grupą odszczepiającą się.
Będzie zrozumiałe, że w tym nowym sposobie stosuje się alternatywny związek wyjściowy, flumetazon (o wzorze (II)). Niespodziewanie stwierdzono, że zastosowanie takiego związku wyjściowego w sposobie wytwarzania propionianu flutikazonu i estru S-(2-oksotetrahydrofuran-3-ylowego) kwasu 6α,9α-difluoro-1ie-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dieno-17e-tiokarboksylowego zasadniczo zmniejsza koszty wytwarzania tych steroidów.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Związek pośredni 1. Kwas 6a,9a-difluoro-1ie,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17e-tiokarboksylowy
Roztwór z przykładu 1 (12,0 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (250 ml) w trakcie mieszania poddano działaniu N,N'-karbonylodiimidazolu (9,94 g) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach przez roztwór przepuszczano siarkowodór w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę
PL 206 652 B1 reakcyjną wlano do 2M kwasu chlorowodorowego (500 ml) zawierającego lód (około 250 g). Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (11,47 g), t.t. 230-232°C, [a]D +94°C (c 0,91).
Związek pośredni 2. Kwas 6a,9a-difluoro-11 e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dieno-17e-tiokarboksylowy
Roztwór związku pośredniego 1 (5,0 g) i trietyloaminy (6,15 ml) w dichlorometanie (140 ml) ochłodzono w mieszaninie lodu z solą i wkroplono chlorek propionylu (4,74 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano dalej w około 0°C przez 0,75 godziny, po czym przemyto kolejno 2M węglanem sodu, wodą, 2M kwasem chlorowodorowym, wodą i solanką. Po wysuszeniu usunięto rozpuszczalnik i otrzymano białą substancję stałą (6,35 g). Tę substancję stałą rozpuszczono w acetonie (120 ml) i dietyloaminie (12,5 ml): po mieszaniu roztworu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę objętość zmniejszono do około 75 ml. Roztwór wlano do 2M kwasu chlorowodorowego (200 ml) zawierającego lód (około 300 g), a otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (5,17 g), t.t. 152-155°C. Po rekrystalizacji porcji (400 mg) z octanu etylu otrzymano analitycznie czysty związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów (290 mg), t.t. 161-164°C, [a]D -27°C (c 0,95).
Związek pośredni 3. Ester 2-oksotetrahydrofuran-3R-ylowy kwasu metanosulfonowego
Trietyloaminę (1,5 obj., 1,1 równoważnika) i 4-N,N-dimetyloaminopirydynę (0,012 cz. wag., 0,01 równoważnika) w octanie etylu (2 obj.) dodano w trakcie mieszania do roztworu (R)-(+)-a-hydroksy-Y-butyrolaktonu (1 cz. wag., 1 równoważnik) w octanie etylu (12 objętości) w atmosferze azotu w 20°C ±3°C. Roztwór ochłodzono do temperatury poniżej 10°C i ostrożnie dodano chlorku metanosulfonylu (0,79 obj., 1,05 równoważnika) do mieszaniny reakcyjnej w ciągu co najmniej 15 minut z szybkością wystarczającą dla utrzymania temperatury reakcji poniżej 35°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C ± 3°C i mieszano przez okres do 7 godzin w 20°C ± 3°C w atmosferze azotu, monitorując przebieg reakcji by stwierdzić jej zakończenie, metodą TLC (EtOAc, cykloheksan; 1:1; roztwór barwiący: 3 g KMnO4, 20 g K2CO3, 0,5 g NaOH i 300 ml wody) lub GC. Po zakończeniu mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M HCl (3 obj.) i całość mieszano do momentu aż cała substancja stała rozpuściła się. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto dodatkową porcją 1M HCl (3 obj.). Fazy rozdzielono i fazę organiczną poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem do około 4 obj. w wyparce obrotowej. Roztwór organiczny ogrzano do 40-50°C i potraktowano cykloheksanem (12 obj.). Mieszaninę ochłodzono do temperatury poniżej 15°C i odstawiono w 10-15°C na co najmniej 15 minut.
Mieszaninę przesączono, zebraną substancję stałą przemyto cykloheksanem (2 x 3 obj.) i wysuszono pod próżnią w 30-35°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. Wydajność oczekiwana: 150% wag., 85% wydajności teoretycznej.
P r z y k ł a d 1.
Kwas 6a,9a-difluoro-11 e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-hydroksyandrosta-1,4-dieno-17e-karboksylowy
Zawiesinę flumetazonu (40 g) w tetrahydrofuranie (199 ml) potraktowano wodą o czystości laboratoryjnej (13,2 ml) i całość mieszano w 20°C do uzyskania przezroczystego roztworu (około 2 minuty). Roztwór ochłodzono do temperatury poniżej 10°C i wkroplono wodny roztwór kwasu nadjodowego (99% czystość, 33,32 g (1,5 równoważnika molowego) w wodzie (68 ml)) w ciągu 6 minut. Pozwolono by przezroczysty roztwór ogrzał się do temperatury otoczenia (około 20°C) i mieszano go w temperaturze otoczenia przez 2 godziny i 5 minut. Analiza metodą HPLC w 90 minucie wykazała 97,4% powierzchni związku tytułowego obecnego w mieszaninie reakcyjnej. Wkroplono wodę (1000 ml) w ciągu 15 minut, co wywołało krystalizację/wytrącenie produktu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ochłodzono zewnętrznie i poddawano starzeniu w około 10°C przez 100 minut, po czym produkt odsączono. Osad przemyto wodą (3 x 140 ml) i wysuszono w 70°C (próżnia centralna) przez 26 godzin i 40 minut, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej ziarnistej substancji stałej (37,98 g, 98,3%).
P r z y k ł a d 1A.
Kwas 6a,9a-difluoro-11 e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-hydroksyandrosta-1,4-dieno-17e-karboksylowy
Zawiesinę flumetazonu (5 g, 12,2 mmola) w dioksanie (22 ml) i wodzie o czystości laboratoryjnej (3 ml) potraktowano wodnym roztworem kwasu nadjodowego (50% wag. czystość, 6,65 g, 14,6 mmola (1,2 równoważnika molowego)) w ciągu 45 minut utrzymując temperaturę w zakresie 25-30°C.
PL 206 652 B1
Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Analiza metodą HPLC po prawie 2 godzinach wykazał a 98,1% powierzchni zwią zku tytuł owego obecnego w mieszaninie reakcyjnej. Wkroplono wodę (70 ml) w ciągu 45 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 20°C przez 1 godzinę i produkt odsączono. Osad przemyto wodą (2 x 15 ml) i wysuszono w 60°C (próżnia centralna) przez 18 godzin, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej ziarnistej substancji stałej (4,65 g, 96,3%).
P r z y k ł a d 1B.
Kwas 6a,9a-difluoro-11 e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-hydroksyandrosta-1,4-dieno-173-karboksylowy
Zawiesinę flumetazonu (5 g, 12,2 mmola) w eterze dimetylowym glikolu dietylenowego (22 ml) i wodzie o czystości laboratoryjnej (4,4 mola) potraktowano wodnym roztworem kwasu nadjodowego (czystość 50% wag., 6,65 g, 14,6 mmola (1,2 równoważnika molowego)) w ciągu 45 minut, utrzymując temperaturę w zakresie 25-30°C. Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Analiza metodą HPLC po prawie 5 godzinach wykazała 95,8% powierzchni związku tytułowego obecnego w mieszaninie reakcyjnej. Wkroplono wodę (70 ml) w ciągu 45 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 20°C przez 1 godzinę i produkt odsączono. Warstwę przemyto wodą (2 x 15 ml) wysuszono w 60°C (próżnia centralna) przez 72 godziny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej ziarnistej substancji stałej (4,66 g, 96,5%).
P r z y k ł a d 1C.
Kwas 6a,9a-difluoro-11 e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-hydroksyandrosta-1,4-dieno-173-karboksylowy
Zawiesinę flumetazonu (5 g, 12,2 mmola) w tetrahydrofuranie (22 ml) i wodzie o czystości laboratoryjnej (4,4 ml) potraktowano wodnym roztworem kwasu nadjodowego (czystość 99%, 3,13 g, 14,6 mmola (1,2 równoważnika molowego)) w kwasie chlorowodorowym (12 molowy, 1,46 ml, 17,5 mmola (1,43 równoważnika)) i wodzie (8,5 ml) w ciągu 30 minut, utrzymując temperaturę w zakresie 25-30°C. Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Analiza metodą HPLC po prawie godzinach wykazała 98,4% powierzchni związku tytułowego obecnego w mieszaninie reakcyjnej. Wkroplono wodę (65 moli) w ciągu 20 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ochłodzono do 10°C, mieszano w 20°C przez 2 godziny i produkt odsączono. Warstwę przemyto wodą (2 x 15 ml), a następnie wysuszono w 60°C (próżnia centralna) przez 18 godzin, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej ziarnistej substancji stałej (4,65 g, 96,3%).
P r z y k ł a d 1D.
Kwas 6a,9a-difluoro-11 e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-hydroksyandrosta-1,4-dieno-173-karboksylowy
Zawiesinę flumetazonu (1 cz. wag.) w tetrahydrofuranie (4,4 obj.) i wodzie (0,9 obj.) mieszano w 22 ± 3°C aż do uzyskania przezroczystego roztworu. Dodano wodnego roztworu kwasu nadjodowego (50% wag., 1,33 cz. wag., 1,2 równoważnika) w ciągu około 45 minut, z szybkością wystarczającą do utrzymania temperatury reakcji 25 ± 5°C. Dodano kolejną porcję wody (0,1 obj.) do przemycia i mieszaninę mieszano w 22 ± 3°C przez 2 godziny (uwaga, produkt, hydroksykwas zaczyna krystalizować po około 1 godzinie tego okresu mieszania). Do zawiesiny dodano wody (14 obj.) w ciągu co najmniej 30 minut, utrzymując temperaturę reakcji w zakresie 22 ± 3°C. Mieszaninę ochłodzono do około 10°C i mieszano ją przez co najmniej 1 godzinę w tej temperaturze. Substancję stałą odsączono i warstwę przemyto wodą (2 x 3 obj.) w 22 ± 5°C. Produkt wysuszono pod próżnią w 60 ± 5°C i otrzymano hydroksykwas w postaci białej ziarnistej substancji stałej (wydajność oczekiwana 97%).
P r z y k ł a d 2.
Ester S-fluorometylowy kwasu 6a,9a-difluoro-113-hydroksy-16a-metylo-17a-propionyloksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-tiokarboksylowego
Związek z przykładu 2 można wytworzyć ze związku pośredniego 2 sposobami opisanymi w opisie patentowym GB nr 5 2288877B.
P r z y k ł a d 3.
Ester S-(2-oksotetrahydrofuran-3-ylowy) kwasu 6a,9a-difluoro-1ie-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dieno-173-tiokarboksylowego
Mieszaninę związku pośredniego 2 (1 wag.), związku pośredniego 3 i DMF (3,5 obj.) potraktowano 2,4,6-kolidyną (0,268 cz. wag., 1,04 równoważnika). Otrzymany roztwór ogrzewano w 39-43°C przez około 4 godziny aż do zakończenia reakcji, co stwierdzono metodą HPLC. Dodano 2M kwasu chlorowodorowego (0,2 obj.) i pozostały octan etylu usunięto drogą destylacji próżniowej. Roztwór
PL 206 652 B1 ogrzano do 60°C, dodano wody (około 2 obj.) w ciągu 5-30 minut w 60-65°C i zaszczepiono powstałą drobną zawiesinę. Zawiesinę poddawano starzeniu w 55-65°C przez co najmniej 5 minut i powoli dodano wody (około 8 obj.; łączna ilość dodanej wody 10 obj.) w 49-60°C. Zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i poddawano starzeniu przez co najmniej 30 minut (zazwyczaj przez noc). Związek tytułowy odsączono, przemyto wodą (3 x 2 obj.) i wysuszono.
Związek tytułowy następnie oczyszczono drogą rekrystalizacji z użyciem izopropanolu, przy czym zawiesinę związku tytułowego w izopropanolu (13,4 obj.) ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano w tej temperaturze przez co najmniej 5 minut. (W tym etapie mieszaninę reakcyjną można przesączyć na gorąco). Roztwór ogrzewano i utrzymywano w temperaturze powyż ej 60°C, po czym go przesą czono, wkroplono oczyszczoną wodę (5,6 obj.) w ciągu co najmniej 10 minut. Zawiesinę ochłodzono do 0-10°C, a następnie poddawano starzeniu w <10°C przez co najmniej 30 minut. Substancję stałą odsączono pod próż nią, przemyto przefiltrowaną oczyszczoną wodą (2 x 3,4 obj.) i wysuszono pod próżnią z użyciem wkładu filtracyjnego przez co najmniej 15 minut. Produkt wysuszono pod próżnią w temperaturze do 70°C przez noc. Wydajność oczekiwana 99% wag., 84% wydajności teoretycznej (niekorygowana) ze związku pośredniego 2.
Zalety niniejszego wynalazku można wykazać w odniesieniu do następującego przykładu porównawczego.
Przykład porównawczy
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w J. Med. Chem.
(1994), 37, 3717, przykład 2b, (w skali zmniejszonej o połowę), gdzie opisano przemianę des-16a-metylodeksametazonu w odpowiedni hydroksykwas drogą wyodrębniania na zimno.
Zawiesinę flumetazonu (5,42 g, 13,2 mmola) w tetrahydrofuranie (27,5 ml) i wodzie o czystości laboratoryjnej (3 ml) potraktowano roztworem kwasu nadjodowego (czystość 99%, 4,5 g, 19,8 mmola (1,5 równoważnika molowego)) w wodzie o czystości laboratoryjnej (45 moli) w ciągu 15 minut, utrzymując temperaturę w zakresie 20-30°C. Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny i otrzymano zasadniczo czysty roztwór. Analiza metodą HPLC po około 2 godzinach wykazała 98,9% powierzchni związku tytułowego obecnego w mieszaninie reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną następnie dodano do mieszaniny wody (75 ml) w trakcie mieszania i pokruszonego lodu (125 g) w ciągu 5 minut. Zawiesinę następnie mieszano w 0-2°C przez 10 minut i substancję stałą odsączono, w wyniku czego otrzymano bardzo gruby żel (około 100 ml).
W tym przykładzie porównawczym otrzymano produkt o dużej objętości ze związanym w wysokim stopniu rozpuszczalnikiem i nie można go było usunąć zwykłymi metodami usuwania rozpuszczalnika, takimi jak sączenie w niskiej temperaturze. W przeciwieństwie do tego, w przykładach 1A, 1B, 1C i 1D otrzymano związek tytułowy o stosunkowo małej objętości (około 4 ml) jako ziarnistą substancję stałą w postaci, która jest łatwo odsączalna. W przykładzie 1, w którym reakcję przeprowadzono w większej skali, otrzymano substancję stałą o takiej samej małej objętości (około 32 ml).
W całym opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych, o ile kontekst nie wymaga inaczej, słowo „obejmują” i odmiany, takie jak „obejmuje” i „obejmujący” należy rozumieć jako sugerowanie włączenia określonej całości lub etapu albo grupy całości, lecz nie oznacza wyłączenia jakiejkolwiek innej całości lub etapu albo grupy całości lub etapów.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu 6a,9a-difluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien3-ono-17e-karboksylowego o wzorze (I), znamienny tym, że obejmuje następujące etapy, w których:PL 206 652 B1 (a) utlenia się roztwór zawierający związek o wzorze (II), przy czym etap utleniania obejmuje reakcję utleniania z użyciem powietrza i/lub tlenu, a następnie (b) wytrąca się związek o wzorze (I) w postaci krystalicznej z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie przeciwrozpuszczalnika w temperaturze 10°C lub wyższej.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie utleniania stosuje się metanol.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze otoczenia lub wyższej.
- 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się wodę.
- 5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że w etapie (a) prowadzi się inkubację w temperaturze pokojowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0017988.7A GB0017988D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Novel process |
| PCT/GB2001/003289 WO2002008243A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-20 | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.alpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359462A1 PL359462A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL206652B1 true PL206652B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=9896132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359462A PL206652B1 (pl) | 2000-07-21 | 2001-07-20 | Sposób wytwarzania kwasu 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroksy-16α-metyloandrosta-1,4-dien-3-ono-17β-karboksylowego |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040043974A1 (pl) |
| EP (1) | EP1301526B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004504403A (pl) |
| KR (1) | KR100787293B1 (pl) |
| CN (1) | CN1315864C (pl) |
| AT (1) | ATE398628T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001270906B2 (pl) |
| BR (1) | BR0110430A (pl) |
| CA (1) | CA2406963A1 (pl) |
| CY (1) | CY1108553T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302592B6 (pl) |
| DE (1) | DE60134472D1 (pl) |
| DK (1) | DK1301526T3 (pl) |
| ES (1) | ES2307628T3 (pl) |
| GB (1) | GB0017988D0 (pl) |
| HK (1) | HK1056179B (pl) |
| HU (1) | HUP0301108A3 (pl) |
| IL (2) | IL152348A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02010967A (pl) |
| NO (1) | NO324836B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522083A (pl) |
| PL (1) | PL206652B1 (pl) |
| PT (1) | PT1301526E (pl) |
| SI (1) | SI1301526T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002008243A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200208372B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| EP1466920A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-13 | Alpharma APS | Process for the preparation of steroidal 17 beta-carbothioates |
| JP2006522028A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アルファーマ エーピーエス | ステロイド性カルボチオ酸誘導体の製造方法および中間体 |
| EP1526139A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
| GB0612027D0 (en) | 2006-06-16 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| NO331891B1 (no) | 2007-03-20 | 2012-04-30 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS |
| PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| US8841442B2 (en) | 2010-09-01 | 2014-09-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| GB2088877B (en) * | 1980-02-15 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 carbothioates |
| US5646136A (en) * | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
| KR19990076859A (ko) * | 1995-12-29 | 1999-10-25 | 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 | 17.베타.-카르복시, 카르보티오 및 아미드 안드로스탄 유도체의락톤 유도체 |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| DE60028618T2 (de) * | 2000-04-04 | 2007-06-06 | Celanese International Corp., Dallas | Tintenaufnehmende zusammensetzung, die polyvinylalkohol mit gepfropften amingruppen enthaelt |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
-
2000
- 2000-07-21 GB GBGB0017988.7A patent/GB0017988D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-20 MX MXPA02010967A patent/MXPA02010967A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 CA CA002406963A patent/CA2406963A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 EP EP01949791A patent/EP1301526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 PT PT01949791T patent/PT1301526E/pt unknown
- 2001-07-20 AU AU2001270906A patent/AU2001270906B2/en not_active Ceased
- 2001-07-20 US US10/333,537 patent/US20040043974A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 DK DK01949791T patent/DK1301526T3/da active
- 2001-07-20 JP JP2002514148A patent/JP2004504403A/ja active Pending
- 2001-07-20 AU AU7090601A patent/AU7090601A/xx active Pending
- 2001-07-20 AT AT01949791T patent/ATE398628T1/de active
- 2001-07-20 ES ES01949791T patent/ES2307628T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 NZ NZ522083A patent/NZ522083A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 WO PCT/GB2001/003289 patent/WO2002008243A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-20 PL PL359462A patent/PL206652B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 SI SI200130851T patent/SI1301526T1/sl unknown
- 2001-07-20 KR KR1020027014367A patent/KR100787293B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 IL IL15234801A patent/IL152348A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-20 BR BR0110430-6A patent/BR0110430A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 HU HU0301108A patent/HUP0301108A3/hu unknown
- 2001-07-20 DE DE60134472T patent/DE60134472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 CN CNB018114407A patent/CN1315864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CZ CZ20023472A patent/CZ302592B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-17 IL IL152348A patent/IL152348A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 ZA ZA200208372A patent/ZA200208372B/en unknown
- 2002-10-21 NO NO20025054A patent/NO324836B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-17 HK HK03106680.9A patent/HK1056179B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-03 CY CY20081100942T patent/CY1108553T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206652B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroksy-16α-metyloandrosta-1,4-dien-3-ono-17β-karboksylowego | |
| AU2001270906A1 (en) | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.a lpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid | |
| US8148353B2 (en) | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof | |
| US20080125407A1 (en) | Method for preparation of fluticasone propionate | |
| US6833452B2 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)—cefuroxime axetil | |
| JP3746174B2 (ja) | モメタゾンフロエートの製造方法 | |
| AU597136B2 (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| RU2333218C2 (ru) | Способ получения пропионата флутиказона, в частности полиморфной формы 1 | |
| JPS59130889A (ja) | 新規なセフアロスポリン中間体 | |
| RU2333217C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α, 9α-ДИФТОР-17α-(1-ОКСО-ПРОПОКСИ)-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСО-АНДРОСТ-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| JP2001261696A (ja) | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 | |
| US9670246B2 (en) | Process for the esterification of a carbothioic acid | |
| JP2980992B2 (ja) | ６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３−オン化合物の製造方法 | |
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
| JPS643182B2 (pl) | ||
| JP2000514800A (ja) | ４―（４―オキソシクロヘキシル）ベンズアミド | |
| JPS61172891A (ja) | アントラサイクリン類エステルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130720 |