SU423292A3 - Способ получения пептидсодержащих эргоалкалоидов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  пептидсодержащих эргоалкалоидов общей формулы

CO-NH

N-CH

H-V

где RI - водород или Ci-С4-алкил;

Ra-Ci-С4-алкил или бензил,  вл ющихс  физиологически активными соединени ми .

Известен способ получени  пептидсодержащих эргоалкалоидов взиамодействием хлоргидрата хлорангидрида лизерпиновой кислоты с солью соответствующего циклола в присутствии Основани .

С целью расширени  сырьевой базы предложено в качестве хлоргидрата хлорангидрида кислоты иопользовть хлоргидрат хлорангидрида 6-метил-А -эрголен-8-карбоновой кислоты или смесь любого состава хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-А -эрголен-8карбоновой кислоты и хлорангидрида d-лизергиновой кислоты.

Реакцию провод т при (-20) - (+30) °С в присутствии слабого основани .

По предложенному способу используют более доступные дл  технического производства

в больщом масщтабе исходные вещества, чем примен емые ранее.

Пример 1. Эрготамин и эрготаминин. 1,63 г чистого хлоргидрата хлорангидрида 6-мет1ИЛ-А® - эрголен-8-карбоновой кислоты и

1,84 г хлорлидрата 2-амино-2-метил - 5 - бензил-10Ь-гидрокси - 3,6 - диоксооктагидрооксазоло- (3,2-а)-ПИрроло-(2,1-с) - пиразина охлаждают вместе с 25 мл абсолютного хлористого метилена до -10°С и к этой смеси прикапывают при размешивании при -10°С 3,7 мл абсолютного пиридина. Затем смесь перемещивают еще 0.5 час при 0°С и 3 час при комнатной температуре. Далее реакционную массу разбавл ют хлористым метиленом и

экстрагируют сначала водным раствором соды , а затем водным раствором поваренной соли . Водные фазы дважды выщелачивают взбалтыванием с хлористым метиленом, органические фазы объедин ют, сушат и осторожно испар ют в вакууме растворитель. Аморфный остаток хроматографируют с 30кратным количеством окиси алюмини  (активность I). Эрготаминин элюируютиз адсорбционной колонки хлористым метиленом, содержащим 0,1% метанола, и перекристаллизовывают дл  дальнейшей очистки из смеси хлористый метилен - метанол. Получают слегка желтоватые кристаллы, т. нл. 229- 230°С (с разл.). Проба смешени  с естественным эрготаминином не показывает депрессии точки плавлени , а +372° (с 0,5, в-хлороформе). Тонкослойна  хроматографи  на пластинках гел  кремневой кислоты и окиси алюмини  идентична тонкослойной хроматографии сравниваемого образца. УФ-спектр в смеси метанол - хлористый метилен (1:1): Амако 312 ММК (IgS 3,90). ИК-снектр в суспензии нуйола идентичен ИК-снектру сравниваемого образца. Эрготамин вымывают из колонки хлористым метиленом, содержаш;им 0,3-0,5% метанола , и затем перекристаллизовывают из разбавленного ацетона. Получают характерные пр моугольные кристаллы, т. пл. 173- 17б°С (с разд.). Проба смешени  с эрготамином плавитс  без депрессии, а -152,2° ( с 1, в хлороформе). Тонкослойна  хроматографи  на пластинках гел  кремневой кислоты и окиси алюмини  идентична тонкослойной хроматографии аутентичного сравниваемого образца. После просушки кристаллов при 80°С в высоком вакууме (с целью отгонки кристаллизационной воды и ацетона) ИКспектр Б суспензии нуйола идентичен ИКспектру безводного эрготамина. УФ-спектр в метаиоле: Ямакс 312 ммк (Ige3,91). Пример 2. Эрготаминин и эрготамин. а) В колбу, снабженную мешалкой, термометром , капельной воронкой и трубкой с хлоридом кальци , наливают 56 мл абсолютного тетрагидрофурана, охлаждают до 0°С и прикапывают к нему при перемешивании сначала 18 мл свежедистнллированного трихлорида фосфора, а затем 70 мл абсолютного хлороформа при 0°С. Далее прибавл ют суспензию 10 г высушенной в высоком вакууме смеси, состо щей из одинаковых весовых количеств 6-метил-Л - эрголен - 8 - карбоновой кислоты и d-лизергиновой кислоты, в 50 мл абсолютного хлороформа; при этом температура временно немного повышаетс . Реакционную смесь охлаждают снова до 0°С, прикапывают к ней при интенсивном перемешивании и б°С в течение 30 мин раствор 9,35 г свежесублимированного пентахлорида фосфора в смеси из 24 мл трихлорида фосфора и 62 мл абсолютного хлороформа и продолжают перемешивать темно-зеленую смесь еще 4 час нри 0°С до получени  темно-коричневой смеси. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Дл  более полной кристаллизации смеси гидрохлорида к ней прибавл ют 400 мл абсолютного петролейного эфира и перемешивают еще 15 мин. После фильтровани  остаток хорошо нромьивают абсолютным петролейным эфиром и просушивают при 20°С в вакууме, а затем в высоком вакууме до посто нного веса . Полученный темно-серый порошок представл ет собой по УФ-спектру (в абсолютном диметилсульфоксиде) смесь хлоргидрата хлорангидрида d-лизергиновой кислоты и хлоргидрата хлорангидрида 6-мeтиЛA -эpгoлeн 8-карбоновой кислоты (-1 : 1). макс 295 ммк (Ige 3,73) и 325 ММК (Ige3,65). б) 11,5 г полученной смеси и 8,04 г хлоргидрита 2-амино-2-метил-5-бензил-10Ь - гидрокси - 3,6 - диоксооктагидрооксазоло - (3,2-а) 1Пирроло- (2,1-с) - пиразина суспендируют в 105 мл абсолютного хлористого метилена, охлаждают смесь до -10°С и добавл ют к ней при перемешивании 14,7 мл абсолютного пиридина . Реакционную массу оставл ют реагировать сначала 0,5 час при 0°С, а затем 3 час при комнатной температуре. Далее дл  переработки прибавл ют сначала 125 мл хлористого метилена и 22,5 мл пиридина и перемешивают 5 мин, а затем добавл ют 125 мл 2 н. раствора соды и перемешивают 0,5 час. Двухфазную смесь разбавл ют 50 мл хлористого метилена, хорошо взбалтывают и отделенную в делительной воронке водную фазу экстрагируют еще четыре раза, использу  по 50 мл экстрагента. Растворы хлористого метилена промывают 125 мл раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натри  и отгон ют в вакууме растворитель. Остаток дл  удалени  пиридина обрабатывают один раз толуолом и сушат в высоком вакууме при 80°С. Получают коричнево-бежевый порошок, состо щий по данным УФ-спектра тонкослойный хроматографии практически только из эрготамина и эрготаминина. Кристаллизацией из метанола получают практически чистый Эрготаминин, т. пл. 227-22в°С (с разл.), +367° ( с 0,2, в хлороформе). Повторной кристаллизацией из смеси хлористый метилен-метанол получают чистый Эрготаминин, все физические данные которого согласуютс  с литературными. Объединенные маточные растворы, содержащие в основном эрготамин, сущат досуха, раствор ют в 14 мл лед ной уксусной кислоты и к полученному раствору прибавл ют дл  перевода в эрготаминсульфат раствор 600 мг серной кислоты в 70 мл метанола. При внесении кристалла аутентичного эрготаминсульфата скоро наступает кристаллизаци . Смесь выдерживают в течение ночи при 5°С, затем фильтруют, промывают осадок метанолом и сущат в вакууме нри 80°С. Получают с хорощим выходом сероватый , почти чистый эрготаминсульфат, т. пл 197-198°С (с разл.). Проба смешени  с аутентичным эрготаминсульфатом плавитс  без депрессии. Полученное из сульфата известным способом основание по всем свойствам идентично природному эрготамину. Пример 3. Эргостин и эргостинин. Суспензию 4,25 г чистого хлоргидрата хлор-в ангидрида б-метил-А - -эрголен - 8 - карбоновой кислоты и 3,20 г хлоргидрата 2-амино-2этил-5-бенэил - iQb - гидрокси - 3,6 - диоксо: октагидрооксазоло-(3,2-а) - пирроло - (2,1-е) пиразина в 40 мл абсолютного хлористого метилена охлаждают до -10°С и прикапывают к ней при этой температуре и перемешивании 5,4 мл абсолютного пиридина. Смесь перемешивают сначала 0,5 час при 0°С, а затем 3 час при комнатной температуре. Дл  переработки мазеобразную, темную реакционную смесь разбавл ют 35 мл хлористого метилена и 8 мл пиридина и перемешивают 5 м к. Затем прибавл ют 150 мл хлористого метилена и 100 мл 2н. раствора соды и тщательно отдел ют в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще трижды, использу  по 150 мл хлористого метилена. Объединенные растворы хлористого метилена промывают 40 мл раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натри  и отгон ют в вакууме растворитель . Получают коричневую пену, из которой выдел ют отдельные компоненты хроматографией на 30-кратном количестве окиси алюмини  (активность I). Эргостинин вымывают из адсорбционной колонки хлористым метиленом, содержащим 0,1% метанола, и перекристаллизовьгвают из метанола. Получают заостренные призмы, т. пл. 215-2 6°С (с разл.). Проба смешени  с аутентичным эргостинином плавитс  без депрессии, а § +357° (с 1, в хлорформе). ИК-спектр, сн тый в суспензии нуйола, идентичен ИК-спектру природного эргостинина. Хлористым метиленом, содержащим 0,3% метанола , элюируют из адсорбционной колонки эргостин, который затем очищают кристаллизацией из эфира уксусной кислоты. Получают выт нутые в длину призмы, т. пл. 204-205С. Проба смешени  с природным эргостином плавитс  без депрессии, а --168° (с 0,5, в хлороформе). ИК-спектр в суспензии нуйола идентичен ИК-спектру природного эргостина. УФ-спектр в метаноле: Ямакс 311,5 ммк (Ige3,97). Предмет изобретени  Способ получени  пептидсодержащих эргоалкалоидов общей формулы C.O-NH-f III. где Ri- водород или Ci-С4-алкил; R2-Ci-Сгалкил или бензил, взаимодействием хлоргидрата хлорангидрида кислоты с солью соответствующего циклола при (-20)--(+30) °С в присутствии слабого основани  или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что с целью расширени  сырьевой базы, в качестве хлоргидрата хлорангидрида кислоты используют хлоргидрат хлорангидрида 6-метил-А ®-эрголен-8-карбоновой кислоты или смесь любого состава хлоргкдрата хлорангидрида 6-метил-А® -эрголен-8-карбоновой кислоты и хлорангидрида d-лизергиновой кислоты.