CN1201462A - 新型5－0－德糖胺基－6－0－甲基－红诺霉素a衍生物,其制备方法及其在制备生物活性产品方面的应用 - Google Patents

新型5－0－德糖胺基－6－0－甲基－红诺霉素a衍生物,其制备方法及其在制备生物活性产品方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明的目标是式(Ⅰ)的化合物,其中的OR1、OR2和OR3表示用易裂解基团保护的羟基。式(Ⅰ)的化合物可以用来制备抗菌素化合物。

Description

新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-红诺霉素A衍生物，其制备方法及 其在制备生物活性产品方面的应用
本发明涉及新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-红诺霉素A衍生物，其制备方法及其在制备生物活性产品方面的应用。
本发明的目标是如式(I)的化合物：
式中：
R1表示一个含有不多于8个碳原子的取代烷基，该烷基被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基，或被一个或几个含有不多于14个碳原子的芳基取代，或者
R1表示一个含有不多于14个碳原子的芳基，该芳基可任意被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8个碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一个或几个卤原子取代，或者
R1表示如下基团：
式中，Ra表示一个含有不多于8个碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一个可任意被一个杂原子取代的、含有不多于8个碳原子的烷基，Rc表示氢原子或一个含有不多于8个碳原子的烷基，
R2和R3相同或不同，表示一个其中的烷基含有不多于8个碳原子的三烷基甲硅烷基、基团基团
在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8个碳原子的烷基或含有不多于8个碳原子的芳烷基，可任意含有一个或几个与前面R1中相同的取代基。
在本发明的化合物的定义中：
—烷基、烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基和十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基，
—卤素优选为氟或氯，或者溴，
—芳基优选为苯基或萘基，
—芳烷基优选为(C6H5)-(CH2)a，a是一个1~6的整数，例如数值1、2、3、或4，该芳烷基可以比如是一个任意取代的苄基或三苯甲基，
—烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基，
—相应的烷硫基可以采用同样的内容，只是用硫原子代替氧原子，比如甲硫基、乙硫基，另外，该硫原子可以是与氧结合的，比如：甲基亚磺酰基、甲基磺酰基。
本发明的化合物可以用来制备式(IV)的化合物：
在式中，Z表示氢原子或保护基团，比如含有不多于8个碳原子的羧基残基、三烷基甲硅烷基或叔丁基。在欧洲专利申请0487411中叙述和提出权利要求了式(IV)的化合物，作为具体用于制备抗菌素的中间体。
本发明的特定的目标是式中R1表示如下基团的式(I)化合物：
Figure A9619817100112
在式中Ra、Rb和Rc具有如前的意义，具体地说，在式中Ra、Rb和Rc表示甲基的化合物，以及在式中R2和R3两个都表示三烷基甲硅烷基，以及特别是在式中R2和R3表示三甲基甲硅基的化合物。
本发明的一个更具体的目标是在后面实验部分给出其制备方法的式(I)的化合物。
本发明的再一个目标是如前所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，让式(II)的化合物与可保护9位上肟基的试剂作用，得到式(III)的化合物，式中的R1具有如前的意义：
将它与可保护3位和/或2’位羟基的试剂反应，得到式(IV)的化合物，式中R1、R2和R3具有如前的意义：
Figure A9619817100122
将它与可把6位羟基甲基化的试剂反应，得到相应的式(I)的化合物。
用作原料的式(II)的化合物是勒马修(Le Mahieu)等人在《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)17(9)953-956(1974)中叙述过的已知化合物。
在本发明的一个优选实施方案中：
—9位的肟被保护呈醇缩醛、硫醇缩醛的形式，
—3-羟基和2’-羟基被三甲基甲硅烷基保护，
—甲基化是在比如碳酸钾、碳酸钠、氢化物(如氢化钠)、碱金属叔丁醇盐(如叔丁醇钾)等碱存在下，或者在1，5-二氮杂二环-[4，3，0]-壬-5-烯或1，8-二氮杂二环-[5，4，0]-十一碳-7-烯存在下，借助于碘甲烷实现的。
本发明还有一个目标是，作为当使用本发明的方法时得到的式(III)和式(IV)的新型化学产物。本发明的更特定的目标是其制备方法将在后面实验部分给出的式(3)和式(IV)的化合物。
本发明的又一个目标是式(I)化合物的应用，其特征在于，让式(I)的化合物在随后的步骤中：—释放9位的肟基，—释放3位和2’位的羟基，—保护2’位的羟基。
本发明的特定目标是具有如下特征的应用，即让式(I)的化合物在亚硫酸氢钠或偏亚硫酸钠存在下，与甲酸反应，直接得到式(V)的化合物：
Figure A9619817100131
将它的2’位与羟基保护剂作用得到式(VI)的化合物：
Figure A9619817100141
在式中Z表示保护基团，比如含有不多于8个碳原子的羧基残基或三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
本发明的其他目标是特征如下的应用，让式(I)的化合物与可释放3位和2’位的羟基的试剂反应得到如式(VII)的化合物：式中R1具有如前的意义，将它，与2’位的羟基保护剂反应，得到式(VIII)的化合物：
Figure A9619817100151
式中R1具有如前的意义，Z表示如前所定义的保护基团，将它与9-氧代基团释放剂反应得到相应的式(VI)的化合物：式中Z保持前面的意义。
下面的实施例说明本发明，而不对其构成限制。
实施例1：3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’，3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
步骤A：3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，将8.14g 3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)红霉素的9-肟、81.5mL二氯甲烷、9.65mL2-甲氧基丙烯和2.44g的98％的吡啶盐酸盐搅拌半小时。加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌3分钟。倾析出有机相，用50mL盐水洗涤。用50mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。回收9g所需产物。收率98.5％。
分析结果
核磁共振(CDCl3，300MHz)
0.84(t)：CH3-CH2；1.07(d)-1.09(d)-1.23(d)-1.26(d)x2：CH3-CH；2.25(s)：N(Me)2；2.48(m)：H’3；2.64(dq)：H2；2.72(ql)：H10；3.22(s)：OMe；~3.25：H’2；3.51(d)：H5；3.58(dl)：H3；3.68(sl)：H11；~3.50(m)：H’5；~3.62(m)：H8--->E；4.41(d)：H’1；5.23(dd)：H13；2.36-4.48-3.58：移动氢。
步骤B：3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)-2’，3-O-双(三甲基甲硅烷基)-红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，搅拌6.62g在前一步制备的产物、66mL二氯甲烷、2.95gN-三甲基甲硅烷基咪唑、1.7mL三甲基氯甲硅烷的混合物45分钟。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液。倾析有机相，用30mL盐水洗涤。用40mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸出溶剂。回收7.5g所需产物。收率：92.9％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3，300MHz)
0.12-0.160TMS；0.84(t)：CH3-CH2；1.16(x2)-1.38-1.45-1.47-1.00-1.25：CH3-CH；2.23(s)：N(Me)2；2.47(m)：H’3；2.71(m)：H2和H10；3.16(dd)：H’2；3.22(s)：OMe；3.45(m)：H’5；3.58(d)：H5；3.66：H8--->E；3.66(s)：H11；3.98(dl)：H3；4.2(dd)：H’1：5.14(dd)：H13；1.90(s)-3.10-4.44：OH。
步骤C：3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’，3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，将1.24g在前面步骤中制备的产物、8.7mL二甲基亚砜/四氢呋喃(1/1)的混合物、190μL碘甲烷、161mg90％的粉末碳酸钾搅拌2小时。加入10mL乙酸乙酯和10mL的0.5M磷酸二氢钠溶液。在倾析和用乙酸乙酯再次萃取后，用5mL水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩过滤液。得到1.2g所需产物。收率：95％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3，300MHz)
可能的结构，SiMe3的讯号位於0.11和0.20
0.84(t)：CH3-CH2；0.95(d)-0.97(d)-1.14(d)x2：CH3-CH；1.18-1.35-1.40-1.48：CH3-CH；2.22(s)：N(Me)2；2.46(m)：H’3；2.61(ql)：H10；2.72(dq)：H2；3.01(s)：OMe；3.13(dd)：H’5；3.22(s)：OMe链；3.45(m)：H’5；~3.70：H8--->E；~3.68(m)：2H(H3，H5)；3.79(sl)：1H--->H11；4.24(d)：H’1：5.15(dd)：H13；3.29和4.52：OH。
应用1：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
步骤A：3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
回流搅拌513mg实施例1的产物、5mL的1/1乙醇-水混合物、425mg亚硫酸氢钠、115μL甲酸的混合物半小时。冷却到室温后，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌混合物5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。用5mL饱和氯化钠溶液洗涤萃取相。用硫酸钠干燥有机相，在真空下蒸发溶剂。在硅胶色谱上用乙酸乙酯95/甲醇3/三乙胺2洗脱后，得到180mg所需产物，收率：48％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3，250MHz)
与文献数据相同的谱线
5.17(d)：H13；4.38(d)：H’1；3.93(sl)：移动H；3.85(s)H11；3.68(s)：H5；3.54~3.62(m)：H3，H’5；3.24(m)：H’2；2.98(s)：OMe；2.25(s)：N(Me)2；1.37-1.31-1.27-1.25-1.21-1.18-1.14-1.11：CH3-CH；0.83(t)：CH3-CH2。
步骤B：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
将前一步中的产物与醋酸酐反应，得到所需化合物。
应用2：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
步骤A：3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，向2.75g实施例1的产物、5.5mL四氢呋喃的混合物中，快速加入8.25mL四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液，然后搅拌45分钟。这时加入15mL乙酸乙酯和15mL冰水的混合物。倾析以后，用3mL水再次萃取有机相。在水相中加入0.82mL浓氨水。用乙酸乙酯萃取水相。用3mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并减压蒸出溶剂。回收2.17g所需化合物。收率：95.7％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3，300MHz)
0.84(t)：CH3-CH2；0.97(d)-1.10(d)-1.18(d)-1.24(d)-1.26(d)：CH3-CH；1.20-1.40(x2)-1.48：CH3-C；2.26(s)：N(Me)2；2.13(ql)：H4；2.48(m)：H’3；~2.66(ql)：H10和H2；2.98(s)：OMe(6位)；3.22(s)：OMe链；~3.26：H’2；~3.54：H3和H’5；3.68(s)-3.83(d)：H5和H11；~3.73(m)：H8--->E；4.38(d)：H’1：5.23(dd)：H13。
步骤B：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下将2.17g在前面步骤中制备的化合物、22mL二氯甲烷、390μL醋酸酐的混合物搅拌一个半小时。加入22mL饱和碳酸氢钠溶液。用10mL盐水洗涤有机相。用二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸出溶剂。将得到的残渣于4.25mL异丙醚中，然后在14.9mL庚烷中处理。搅拌5分钟后，分离出沉淀，再用庚烷洗涤。干燥后回收1.72g所需产物，为无色晶体，熔点200℃。收率74.7％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3，300MHz)
0.83(t)：CH3-CH2；0.92(d)-0.97(d)-1.17(d)-1.28(d)-1.30(d)：CH3-CH；1.18-1.29-1.40-1.47：CH3-C；2.06(s)：OAc；2.26(s)：N(Me)2；2.59(ql)：H10；2.69(m)：H’3和H2；2.95(s)：OMe(6位)；3.22(s)：OMe链；~3.47：H3；H8和H’5；3.73(d)：H5和3.79(sl)：H11；4.60(d)：H’1；；4.77(dd)：H’2； 5.23(dd)：H13；1.72(d)-3.32-4.63：移动H。
步骤C：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
回流搅拌180mg在前面步骤中得到的化合物、1.8mL的1/1乙醇水溶液、23uL98％的甲酸和180mg的亚硫酸氢钠的混合物三个半小时。冷却到室温再加入1.8mL饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌3分钟后，用二氯甲烷萃取两次。用2mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸出溶剂。在硅胶上用含2％四氢呋喃的乙酸乙酯溶液洗脱进行残渣的色谱提纯，回收43mg所需产物。收率：27％。
分析结果：
IR：
-OH    ~3626cm-1(max)
        3500cm-1
＞＝O   1735cm-1
        1589cm-1。

Claims (13)

1.式(I)的化合物：
Figure A9619817100021
式中：
R1表示一个含有不多于8个碳原子的取代烷基，该烷基被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基，或被一个或几个含有不多于14个碳原子的芳基取代，或者
R1表示一个含有不多于14个碳原子的芳基，该芳基可任意被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8个碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一个或几个卤原子取代，或者
R1表示如下基团：
式中，Ra表示一个含有不多于8个碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一个可任意被一个杂原子取代的、含有不多于8个碳原子的烷基，Rc表示氢原子或一个含有不多于8个碳原子的烷基，
R2和R3相同或不同，表示一个其中的烷基含有不多于8个碳原子的三烷基甲硅烷基、基团
Figure A9619817100031
基团
在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8个碳原子的烷基或含有不多于8个碳原子的芳烷基，可任意含有一个或几个与前面R1中相同的取代基。
2.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中的R1表示如下基团：
式中Ra、Rb和Rc保持与权利要求1相同的意义。
3.如权利要求2所定义的式(I)化合物，其中Ra、Rb和Rc都表示甲基。
4.如权利要求1~3中之一所定义的式(I)化合物，其中R2和R3二者均表示三烷基甲硅烷基。
5.如权利要求4所定义的式(I)化合物，其中R2和R3表示三甲基甲硅烷基。
6.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其名称为3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’O，3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
7.制备如权利要求1~6中任意一项所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，让式(II)的化合物与可保护9位肟基的试剂反应，得到式(III)的化合物：
Figure A9619817100041
其中的R1保持前面的意义，将它与可保护3位和2’位羟基的试剂反应，得到式(IV)的化合物：
Figure A9619817100051
其中的R1、R2和R3保持前面的意义，
将它与可把6位羟基甲基化的试剂反应，得到相应的式(I)化合物。
8.如权利要求7的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物的甲基化是在碱存在下借助于碘甲烷实现的。
9.作为新化学产品的如权利要求7所定义的式(III)和式(IV)的化合物。
10.作为如权利要求9所定义的化学产品，它们是：
3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’0，3-O-双(三甲基甲硅烷基)-红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟。
11.如权利要求1~5中任意一项所定义的式(I)化合物的应用，其特征在于，让式(I)的化合物经历如下的步骤：
—释放9位的肟，
—  释放3位和2’位的羟基，
—  保护2’位的羟基。
12.如权利要求11的应用，其特征在于，在亚硫酸氢钠或偏亚硫酸钠存在下，让式(I)的化合物与甲酸反应，直接得到式(V)的化合物：
Figure A9619817100061
将它的2’位与羟基保护剂反应得到式(VI)的化合物：式中Z表示一个保护基团，如含有不多于8个碳原子的羧基残基、三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
13.按照权利要求11的应用，其特征在于，让式(I)的化合物与可释放3位或2’位羟基的试剂反应，得到式中R1保持前面意义的式(VII)的化合物：
Figure A9619817100071
将它与2’位的羟基保护剂反应，得到式中R1保持前面的意义，Z表示保护基团的式(VIII)的化合物：
将它与9-氧代基释放剂反应，得到式中Z保持前面的意义的相应的式(VI)化合物。
Figure A9619817100081
CN96198171A 1995-09-11 1996-09-10 新型5－o－德糖胺基－6－o－甲基－红诺霉素a衍生物,其制备方法 Expired - Lifetime CN1070498C (zh)

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