CN1324800A - 制备2',3'－二脱氢－3'－脱氧胸苷的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备2’,3’－二脱氢－3’－脱氧胸苷(d4T)经济的方法,包括:1、以5－甲基尿苷(Ⅰ)为起始原料,经脱水制得2,2’－脱水－5－甲基尿苷(Ⅱ);2、化合物Ⅱ经酰化卤化反应制得单一的2’－卤代－2’－脱氧－3’,5’－O－二酰基－5－甲基尿苷(Ⅲ);3、化合物Ⅲ经还原消除反应制得5’－O－酰基－2’,3’－二脱氢－3’－脱氧胸苷(Ⅳ);4、化合物Ⅳ经脱酰基制得2’,3’－二脱氢－3’－脱氧胸苷(d4T,V)。
Description
本发明涉及利用5-甲基尿苷作为起始原料，制备抗病毒药物2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(商品名Stavudine，司他夫定，下面简称d4T)。
D4T是一种重要的治疗艾滋病的核苷类抗HIV病毒药物，因对骨髓等的毒副作用小于第一个抗HIV病毒的核苷类药物AZT(Zidovudine，齐多夫啶)，从而受到重视，需求量越来越大。合成d4T的第一种方法是以β-胸苷为原料(见Jerome PH,et.al,J.Org.Chem,1966,31:205)的，由于β-胸苷的价格贵，人们很自然地选择了以5-甲基尿苷(Ⅰ,5-MU)作为合成d4T的起始原料，因为5-MU是制备β-胸苷的必要中间体。
至今，用5-MU制备d4T的方法较多，主要有以下五种方法：
1、用5-MU的2’,3’-环硫羰基酯类衍生物作中间体，经三烷基亚磷酸酯的Corey-Winter热分解而得到d4T(见Dudycz L.Nucleosides&Nucleotides,1989,8:35)；
2、5-MU的2’,3’-双黄原酸酯衍生物，在三丁基锡氢化物作用下经还原消除反应而得到d4T的衍生物(见Chu CK,et.al,J.Org.Chem,1989,54:2217)；
3、应用Eastwood反应以5-MU的2’,3’-环原酸酯中间体来制备相应的d4T衍生物，这与“1”有相似之处(见Shiragamai H,et.al,J.Org.Chem,1988,53:5170)；
4、直接用乙酰卤将5-MU转化为2’-卤素-3’,5’-O-二乙酰基-5-MU中间体，然后用不可商业化的层析法得到该中间体，再经锌或锌-铜合金还原消除产生2’,3’-双键核苷(见Maansuri M,et.al,J.Org.Chem,1989,54:4780)；
5、先将5-MU甲磺酰化成2’,3’,5’-O-三甲磺酰基-5-MU，然后再经三步反应得到2’-溴-3’-甲磺酰氧基-5’-苯甲酰氧基衍生物的关键中间体，经锌的还原消除反应得d4T衍生物，再经两步反应才可得d4T(见Chen BC,et.al,USP 402283(1995),EP0735044(1996))。
上述方法中，(3)和(4)方法由于反应过程中苷键易于断裂，产生的胸嘧啶和其它副产物较难去除；而(1)、(2)法均需要5’-OH的选择性保护基，先将5’位保护起来，此外还须应用较贵的其它原辅材料；(5)法的主要问题是反应步骤较多，需要多种的原材料，这对产品纯化和成本的降低都不利。
本发明目的在于：提供以价廉易得原辅材料商业化生产d4T的经济、简便的合成方法。
本发明目的还在于：创造条件例如使反应过程中苷键稳定等，使每一步反应中产生的中间体单一，避免异构体或其它副产物产生并累积，以致最后纯化处理困难。
本发明目的尚在于：获得高纯度的新中间体，其可直接制备d4T，大大地减少了反应中产生的副产物以及金属元素夹带到产物中的机会，并利于d4T的纯化。
本发明的技术方案是：2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(d4T,Ⅴ)制备方法，包括如下四步反应：
(1)将5-甲基尿苷(Ⅰ)在无水的极性溶剂中，加少量碱，经碳酸二酯(RO)2CO(这里R为C1-4烷基，苯基)脱水处理得到2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)；
(Ⅰ) (Ⅱ)
(2)将化合物Ⅱ经酰化卤化反应，用酰卤，或者有机酸酐、有机酸、NaBr和/或浓硫酸组成的体系，或者有机酸酐/吡啶过溴盐体系，于极性溶剂中，得到2’-卤代-3’,5’-O-二酰基胸苷(Ⅲ)，式中R’为C1-6烷基、以及苯基，X为Cl,Br,I；
(Ⅲ)
(3)化合物Ⅲ用还原金属，在溶剂甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯组成的混合物中经少量的酸催化消除还原反应得到化合物Ⅳ；(Ⅳ)
(4)化合物Ⅳ溶于甲醇、乙醇和/或二氧六环中，经碱性物质处理得到目标产物d4T(Ⅴ)。
(Ⅴ)
上述制备方法中，(1)中使用的无水极性溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，所加碱为NaHCO3或KHCO3.脱水所用碳酸二酯(RO)2CO是碳酸二乙酯和碳酸二苯酯，碳酸二酯(RO)2CO与化合物Ⅰ＇的摩尔比为1.1-1.5，反应温度为90-150℃。较优选的碳酸二酯(RO)2CO与化合物Ⅰ的摩尔比为1.2-1.4；反应温度为95-140℃。
上述制备方法中，(2)中所述酰化卤化剂为酰溴，极性溶剂是乙腈、DMF或乙酸乙酯。其中优选丙酰溴，极性溶剂为乙腈；化合物Ⅱ加入到乙腈与丙酰溴混合液中，加入时混合温度为35-54℃，反应温度为50-75℃
上述制备方法中，(3)中还原金属是Zn或Zn-Cu合金，溶剂是甲醇和/或乙醇，少量的有机酸是乙酸或丙酸，还原消除反应温度范围为5-30℃，反应生成化合物Ⅳ(R’为乙基)即5’-O-丙酰基-d4T。
上述制备方法中，(4)中的碱性物质为醇钠、醇钾、氨、丁胺和/或戊胺。
上述2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(d4T,Ⅴ)制备方法是，将5-甲基尿苷(Ⅰ)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶剂中，加NaHCO3或KHCO3，用碳酸二乙酯和/或碳酸二苯酯脱水，碳酸二酯与化合物的摩尔比为1.1-1.5，反应温度为90-150℃，脱水处理得到2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)；将化合物Ⅱ于乙腈、DMF或乙酸乙酯溶剂中，经酰溴酰化卤化，得2’-卤代-3’,5’-O-二酰基胸苷(Ⅲ)；化合物Ⅲ用Zn-Cu合金于乙醇中，加少量乙酸或丙酸，温度为5-30℃，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ溶于乙醇和/或二氧六环中，经醇钠、醇钾、氨丁胺和/或戊胺处理得到d4T(Ⅴ)。
较优选的2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(d4T,Ⅴ)制备方法，将5-甲基尿苷(Ⅰ)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，加NaHCO3，用碳酸二苯酯脱水，碳酸二酯与化合物的摩尔比为1.2-1.4，反应温度为95-120℃，脱水处理得到2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)；将化合物Ⅱ加入到乙腈与丙酰溴混合液中，加入时混合温度为40-50℃，反应温度为55-70℃，得2’-卤代-3’,5’-O-二酰基胸苷(Ⅲ)；化合物Ⅲ用Zn于甲醇中，加少量乙酸，温度为5-25℃，经还原消除，得到化合物Ⅳ，即5’-O-丙酰基-d4T；化合物Ⅳ溶于甲醇，经甲醇钠处理得到d4T(Ⅴ)。
本发明制备d4T的过程可用下列图式表示，整个制备过程包括有如下的四步化学
反应：1、由5-甲基尿苷(Ⅰ)制备2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)
本发明中首先将Ⅰ在碳酸二酯((RO)2CO,R=甲基，乙基，异丙基等烷基，芳香基等))作用下，在无水极性溶剂中，如DMF,DMA等，经脱水得Ⅱ。反应中用的碳酸二酯用量相对于Ⅰ的摩尔比例为1.1-1.5，以1.2-1.4为佳；反应温度在90-150℃范围中，较好的温度95-140℃，更为优选的温度是95-120℃，并需少量的弱碱性物质碳酸盐促进，碳酸盐可用NaHCO3,KHCO3；反应时间以TLC的检测为准，反应结束后抽掉部分溶剂，倒入乙醚中，滤出所形成的固体物质。化合物Ⅰ生成化合物Ⅱ后，反应液可浓缩或者不浓缩，反应产物Ⅱ可在非极性溶剂乙醚、石油醚、二氯甲烷和/或二氯乙烷中析出。化合物Ⅱ粗品可用极性溶剂进行重结晶，如用甲醇、乙醇、乙腈和/或其混合液。2、Ⅱ的酰化溴化制备Ⅲ
在酰化溴化中可用的溶剂有DMF，乙酸乙酯，乙腈等，或者它们两种溶剂的混合物；R’COX(R’可以是C1-6烷基，以及芳香基，这里以C2-4烷基、苯基为适宜；X=Cl,Br,J)为酰化卤化剂，在50-75℃范围内进行酰化溴化反应，较好的温度范围为55-70℃，所得到的化合物Ⅲ在回收部分溶剂后，加入到另一种极性质子溶剂如水或弱碱性水溶液中，化合物Ⅲ以固体形式析出。所得到的化合物Ⅲ也可在回收部分溶剂后，加入有机溶剂如氯仿和/或乙酸乙酯，以水洗涤有机相至中性，有机相干燥后，浓缩得到高产率、高纯度的中间体Ⅲ。3、Ⅲ的还原消除反应得2’,3’-双键中间体Ⅳ
本发明中用的金属还原剂较好的有锌粉或锌-铜合金，其用量可以在金属：Ⅲ(摩尔比)1.3-6范围内；溶剂以醇为好(主要用甲醇或乙醇)，并需在少量的弱酸催化下进行，这里可用有机酸，如乙酸、丙酸等；反应温度在5-35℃间为宜，5-25℃较好；反应时间以TLC跟踪检测来确定。反应完成后立即滤去过量的金属还原剂，浓缩后在残留的物质中加水，由此可得到部分产物Ⅳ，再对水相以有机溶剂萃取可以得到另一部分Ⅳ。获得纯度高的Ⅳ。4、D4T(Ⅴ)的制备
经Ⅳ中5’位的丙酰基脱除即可得到d4T。这步反应可用醇、二氧六环等作溶剂，在较低温度或室温条件下，以RONa或ROK以及NH3-ROH(R=CH3,CH2CH3，异丙基)或丁胺或戊胺脱酰基，经除去产生盐或酯类等杂质，即可得到2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(d4T)(Ⅴ)。
这里发明专利所述及的制备d4T的过程、方法和条件也适用于其它嘧啶类核苷化合物转化为相应的2’,3’-二脱氢-2’,3’-二脱氧核苷的合成，这些嘧啶类核苷化合物包括尿苷、5-取代基或6-取代基尿苷、胞苷和胞苷衍生物。
本发明的有益效果是：以价廉易得原辅材料商业化生产d4T的经济、简便的合成方法。
本发明中每一步反应所产生的中间体单一，所选反应条件避免了异构体或其它副产物产生及累积导致的纯化处理困难。
本发明首先将5-MU(Ⅰ)转化为2,2’-脱水的5-MU(Ⅱ)，避免了后续反应产物复杂化，更重要的是化合物Ⅱ和普通的尿苷、胞苷等化合物相比，嘧啶环有两个键与核糖相连，本发明使Ⅱ在酸性介质中不易造成苷键的断裂，这样不但减少了副产物，而且提高了(Ⅲ)的收率和纯度，为获得高纯度的新的中间体Ⅳ提供了条件。
新的中间体Ⅳ不仅容易分离，而且可用商业化生产方法，方便地获得了纯度高的d4T。
如果直接地将Ⅰ用乙酰溴(AcBr，见Chem.Pharm.Bull,1974,22(1):128-134)或用AcOH-Ac2O/HBr(见EP,0519464,1992-6-17)或用Ac2O/H2SO4-NaBr(见WO,92/09599,1992-6-11)进行酰化溴化时，除得到Ⅲ类似物外，还有许多其它副产物产生，如5’-溴化以及2’,3’,5’-O-酰化衍生物等，从而降低了Ⅲ的产率，这些杂衍生物的存在给后继反应产物的提纯带来困难。对于用酰溴(RCOBr)等对尿苷、胞苷、以及5-取代尿苷等嘧啶核苷制备2’-溴-2’-脱氧-3’,5’-O-二酰基嘧啶苷的反应，由于反应体系的复杂性，这些核苷类化合物往往在反应中有部分脱水、有部分不脱水或者形成其它的脱水中间体、转为其它位置的溴化衍生物，这些都使最终产物种类复杂化。
实施例：
1、化合物Ⅱ:2,2’-脱水-5-甲基尿苷
(1)10g 5-甲基尿苷(Ⅰ)(39mmol)和10g碳酸二苯酯(47mmol)悬浮于干燥的22ml DMF中，加入少许NaHCO3后，在氮气保护下加热至回流，1小时后，TLC(MeOH/EtOAc=1/9)测定无Ⅰ，冷却到室温后搅拌下倒入到300ml冷却后的乙醚中，所形成的沉淀过滤，用乙醚洗涤后，再经少量乙醇重结晶得8g 2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)，产率86％；无色晶体粉末，m.p.:226-227℃；Rf=0.17on TLCin AcOEt/MeOH(9∶1,v/v)。
1H-NMR(DMSO-D6,ppm)δ:1.86(s,CH3),3.24(m,CH2),4.07(m,OH),4.38(m,OH),4.70(m,CH),5.18(m,CH),5.89(d,CH),6.29(d,CH),7.74(s,CH)。
(2)10g 5-甲基尿苷(Ⅰ)(39mmol)和6.5g碳酸二乙酯(55mmol)溶于20mlDMF中(或DMA)，加少许KHCO3后，在氮气保护下加热至回流，直到TLC测定无Ⅰ后，回收部分DMF，然后将残余液倒入到冷却后的二氯乙烷中，所产生的沉淀过滤，再以乙醇重结晶，得7.6g化合物Ⅱ，产率81％。
2、化合物Ⅲ:2’-溴-2’-脱氧-3’,5’-O-二丙酰基-5-甲基尿苷
(1)14.4g化合物Ⅱ(60mmol)在＜50℃条件下分批加入到85ml乙腈和24ml丙酰溴(270mmol)混合液中，然后将混合物在60℃下反应，直到TLC检测不到Ⅱ(EtOAc/CHCl3=2/1)，加水到反应液中，搅拌后有固体产生，过滤，水洗至中性，得淡黄色晶体粉末化合物Ⅲ24g(92％)；m.p.132-134℃；Rf=0.81 on TLCin EtOAc/CHCl3(2∶1,v/v)。
1H-NMR(CDCl3,ppm)δ:1.20(m,CH3x2),1.96(s,CH3),2.45(m,CH2x2),4.40(m,CH2),4.42(m,CH),4.52(m,CH),5.20(m,CH),6.26(d,CH),7.22(s,CH),9.24(bs,NH)。
(2)按(1)中的比例完成反应后，浓缩反应液，在残余物中加30ml氯仿，溶解后用水洗涤有机相至中性，有机相干燥后浓缩得浅黄色粘稠状液体即化合物Ⅲ24.9g(96％)。
3、化合物Ⅳ:5’-O-丙酰基d4T
10g化合物Ⅲ(9.2mmol)加到200ml甲醇中溶解，在＜20℃下滴加1.0ml乙酸后，加入Zn粉3.0g，在10-20℃下反应1小时后，过量的Zn粉经硅藻土层过滤，甲醇洗涤，合并滤液，浓缩至干，在其中加入50ml冰水，搅拌有白色固体产生，过滤，冷水洗涤，干燥后得4g5’-O-丙酰基-d4T(62％)。滤液再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，同上处理得第二部分化合物Ⅳ1g(15％)，总计得Ⅳ5.0g(77％)；无色晶体粉末，m.p.160-162℃；Rf=0.63 on TLC inEtOAc/CHCl3(2∶1,v/v),Rf=0.70 on TLC in CHCl3/MeOH(9∶1,v/v)。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ:1.18(t,J=7.2Hz,CH3),1.94(s,CH3),2.36(q,J=7.2Hz,CH2),4.30(m,CH2),5.07(m,CH),5.93(d,J=5.8Hz,CH),6.28(d,J=5.8Hz,CH),7.01(s,CH),8.67(bs,NH)。1H-NMR(DMSO-D6,ppm)δ:1.02(t,CH3),1.78(s,CH3),2.32(septa,CH2),4.31(m,CH),4.98(m,CH),6.01(m,CH),6.41(m,CH),6.80(d,CH),7.26(s,CH),11.38(s,NH)。化合物Ⅳ:C13H16N2O5(MW,280),ESI(+)/MSD 70eⅤ:303(M+Na)+。Anal.CalcdC55.71,H5.75,N9.99；Found C55.43,H5.66,N9.71(％).
4、化合物Ⅴ:d4T
100ml烧瓶中加入60ml甲醇和0.6g Na(26mmol)，待Na溶解后冷却，将5.6g化合物Ⅳ(20mmol)分批加入到烧瓶中，在＜20℃下反应3小时，用浓盐酸和甲醇的混合液(1∶1,v/v)调节pH至5-6，加少许活性碳脱色，过滤，甲醇洗涤滤饼，合并滤液，干燥后浓缩至干，加少许冷丙酮，放入冰箱中冷却，固体析出，过滤，少许冷丙酮洗涤，得无色固体粉末d4T2.7g(60％)；m.p.165-166℃；Rf=0.37on TLC in CHCl3/MeOH(9∶1,v/v)。1H-NMR(DMSO-D6,ppm)δ:1.72(s,CH3),3.60(d,CH2),4.76(t,CH),4.99(m,OH),5.89(m,CH),6.38(m,CH),6.80(m,CH),7.63(s,CH),11.26(s,NH)。
Claims (10)
1、2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(d4T,Ⅴ)制备方法，包括如下四步反应：
(1)5-甲基尿苷(Ⅰ)在无水的极性溶剂中，加少量碱，经碳酸二酯(RO)2CO(这里R为C1-4烷基，苯基)脱水处理得到2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)；
(Ⅰ) (Ⅱ)
(2)化合物Ⅱ经酰化卤化反应，用酰卤，或者有机酸酐、有机酸、NaBr和/或浓硫酸组成的体系，或者有机酸酐/吡啶过溴盐体系，于极性溶剂中，得到2’-卤代-3’,5’-O-二酰基胸苷(Ⅲ)，式中R’为C1-6烷基、以及苯基，X为Cl,Br,I；
(Ⅲ)
(3)化合物Ⅲ用还原金属，在溶剂甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯组成的混合物中经少量的酸催化还原消除，得到化合物Ⅳ；(Ⅳ)
(4)化合物Ⅳ溶于甲醇、乙醇和/或二氧六环中，经碱性物质处理得到d4T(Ⅴ)。
(Ⅴ)
2、根据权利要求1脱氧胸苷(d4T,Ⅴ)制备方法，其中(1)中无水极性溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，所加碱为NaHCO3或KHCO3.脱水所用碳酸二酯(RO)2CO是碳酸二乙酯和碳酸二苯酯，碳酸二酯(RO)2CO与化合物Ⅰ的摩尔比为1.1-1.5，反应温度为90-150℃；
3、根据权利要求1和2，其中(1)碳酸二酯(RO)2CO与化合物Ⅰ的摩尔比为1.2-1.4；反应温度为95-140℃。
4、根据权利要求1，其特征是：(2)中所述酰化卤化剂为酰溴，极性溶剂是乙腈、DMF或乙酸乙酯。
5、根据权利要求1和4，其特征是：(2)中所述酰卤为丙酰溴，极性溶剂为乙腈；化合物Ⅱ加入到乙腈与丙酰溴混合液中，加入时混合温度为35-54℃，反应温度为50-75℃
6、根据权利要求1，其特征是：(3)中还原金属是Zn或Zn-Cu合金，溶剂是甲醇和/或乙醇，少量的有机酸是乙酸或丙酸，还原消除反应温度范围为5-35℃；
7、根据权利要求1和6,(3)中反应所生成的化合物Ⅳ(R’为乙基)即5’-O-丙酰基-d4T。
8、根据权利要求1，其特征是：(4)中的碱性物质为醇钠、醇钾、氨、丁胺和/或戊胺。
9、根据权利要求1脱氧胸苷(d4T,Ⅴ)制备方法，将5-甲基尿苷(Ⅰ)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶剂中，加NaHCO3或KHCO3，用碳酸二乙酯和/或碳酸二苯酯脱水，碳酸二酯与化合物的摩尔比为1.1-1.5，反应温度为90-150℃，脱水处理得到2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)；将化合物Ⅱ于乙腈、DMF和/或乙酸乙酯溶剂中，经酰溴酰化卤化，得2’-卤代-3’,5’-O-二酰基胸苷(Ⅲ)；化合物Ⅲ用Zn-Cu合金于乙醇中，加少量乙酸或丙酸，温度为5-30℃，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ溶于乙醇和/或二氧六环中，经醇钠、醇钾和/或氨处理得到d4T(Ⅴ)。
10、根据权利要求1脱氧胸苷(d4T,Ⅴ)制备方法，将5-甲基尿苷(Ⅰ)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，加NaHCO3，用碳酸二苯酯脱水，碳酸二酯与化合物的摩尔比为1.2-1.4，反应温度为95-120℃，脱水处理得到2,2’-脱水-5-甲基尿苷(Ⅱ)；将化合物Ⅱ加入到乙腈与丙酰溴混合液中，混合液的温度为40-50℃，反应温度为55-70℃，得2’-溴代-3’,5’-O-二酰丙基胸苷(Ⅲ)；化合物Ⅲ用Zn于甲醇中，加少量乙酸，温度为5-25℃，经还原消除，得到化合物Ⅳ，即5’-O-丙酰基-d4T；化合物Ⅳ溶于甲醇，经甲醇钠和/或氨处理得到d4T(Ⅴ)。
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