CN1174992C - 由9-脱氧-9(Z)-羟基亚氨基红霉素A制备9-脱氧-8a-氮杂-(8a-烷基)-8a-高红霉素A衍生物的方法 - Google Patents

由9-脱氧-9(Z)-羟基亚氨基红霉素A制备9-脱氧-8a-氮杂-(8a-烷基)-8a-高红霉素A衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种由9-脱氧-9(Z)-羟基亚氨基红霉素A制备9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A及其8a-烷基化衍生物的方法，所述方法经过以下步骤：在使用吡啶作为主要溶剂的反应混合物中进行立体有择贝克曼重排，得到亚氨酸盐中间产物，所述中间产物不从所述的混合物中分离，并在用烃萃取吡啶之后直接用于使用足量硼氢化物进行的还原步骤；所述的烃可与吡啶混溶而所述的亚氨酸盐不溶于此烃。可以在不从还原混合物中分离的情况下，使用醛在8a位将化合物V直接N-烷基化。

Description

由9-脱氧-9(Z)-羟基亚氨基红霉素A制备9-脱氧-8a-氮杂- (8a-烷基)-8a-高红霉素A衍生物的方法
本发明的主题为一种由9-脱氧-9-(Z)-羟基亚氨基红霉素A制备9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A及其8a-烷基化衍生物的方法。
更为具体地，本发明涉及的领域是红霉素类大环内酯抗生素，更具体是它们的氮杂大环内酯衍生物，它们构成专利EP 508,699的主题并对应于以下通式：
其中，R为氢原子或适当取代的C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C6-C12芳基磺酰基。
这些化合物得自红霉素A，且它们的合成包括两个主要步骤：
-由红霉素A的9-(E)-肟异构化为9-(Z)-肟，并进行立体有择贝克曼重排生成8a-氮杂大环内酯，和
-在4″位修饰克拉定糖基团，包括将4″(S)-OH转化成4″(R)-NH2。
更具体地，本发明涉及第一步，且其目的在于提供一种新的可以直接由下述的式II的9-(Z)-肟红霉素A制备任选被8a-烷基化的9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的方法。
常规的合成路线可以由以下方式图解表示：
Figure C0180647200081
实际上，目前的反应条件不能外推至工业规模。
首先，它们要求分离亚氨酸盐(imidate)中间产物III和IV。这是因为吡啶的抑制性质导致不能在包含该亚氨酸盐中间产物的反应混合物上直接连入采用硼氢化钠的还原反应。而且，这些中间产物不十分稳定，并在分离时容易脱水，因此这种方法导致产率显著降低。
而且，式IV的亚氨酸盐对在10位差向异构敏感，从而导致产量进一步减少。
最后，目前使用的还原条件，即在乙二醇或甲醇中的硼氢化钠对于式III的亚氨酸盐并不充分有效。
因此，在目前的实验条件下，该两步(即贝克曼重排和通过两种亚氨酸盐的中间产物分离而采用硼氢化钠进行还原)的总产率难以达到30％以上。
本发明的一个具体的目的是提供一种上述合成路线的有效备选。
更为具体地，本发明的主题为一种制备通式V的化合物的方法：
所述方法经历以下步骤：在使用吡啶作为主要溶剂的反应混合物中，将式II的化合物进行立体有择贝克曼重排
得到两种中间产物亚氨酸盐III和IV
然后还原所述的化合物III和IV；所述方法特征在于在贝克曼重排反应混合物中形成的所述化合物III和IV不从所述混合物中分离，并在用烃萃取吡啶之后直接用于使用足量硼氢化物的还原步骤，所述的烃可与吡啶混溶而所述的盐形式的亚氨酸盐III和IV不溶于此烃。
根据另一特征，本发明的方法的特征还在于在还原反应结束时形成的式V的化合物不从反应混合物中分离，并通过往该混合物中加入足量的烷基化试剂而直接在其中N烷基化，从而生成式VI的9-脱氧-8a-氮杂-8a-烷基-8a-高红霉素A。
本发明人意外地发现，可以以非常满意的产率还原中间产物亚氨酸盐化合物III和IV，而不必预先从该贝克曼重排混合物中将它们分离，附带条件是使用一种烃从该反应混合物中萃取吡啶，所述的烃可与吡啶混溶，而在3’-二甲氨基基团处被质子化的亚氨酸盐III和IV不溶于此烃。
因此，一种与常规路线相反的方法是在水/二氯甲烷混合物中分配由重排得到的包含亚氨酸盐的残余物以后，用二氯甲烷从反应混合物中萃取亚氨酸盐。
令人惊奇的是，使用烃可以从混合物中萃取并除去吡啶而不显著分解亚氨酸盐IV，从而可以一方面有效地省却不利于产率和工业规模可行性的分离亚氨酸盐中间产物的步骤，另一方面使用在水和/或有机溶剂中的碱金属硼氢化物将它们更为有效地还原。其优点在于相对于上述30％的值总产率显著提高。
而且，本发明人还证明可以将通过加入醛而在反应混合物中直接得到的还原的化合物N-烷基化，而不必将它分离。
这方面的优点是，具体在N-甲基化情况下，在诸如具体应用于上述申请EP 508 699的Eschweiler-Clarke方法中避免使用氯仿和甲酸，并在简单的温度和反应时间的条件下完成反应。
下文将参照以下的反应路线更详细地描述本发明的方法：
反应路线1
Figure C0180647200121
a)TsCL/吡啶
b)烃/通过沉降分离/去除有机溶剂
c)还原溶剂/NaBH4
反应路线2
Figure C0180647200131
a)TsCL/吡啶
b)烃/通过沉降分离/去除有机溶剂
c)还原溶剂/NaBH4
d)aq R’CHO
参照反应路线1，式II的9-(Z)-肟首先在基于吡啶的混合物中进行贝克曼重排，结果形成亚氨酸盐中间产物III和IV，不将此两种产物分离。
使用磺酰氯，优选选自甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和甲磺酰氯，来进行这种重排。
根据本发明的优选的实施方案，在无水吡啶中用固体形式或在有机溶剂如甲苯中的溶液形式的甲苯磺酰氯处理式II的9-(Z)-肟。对于9-(Z)-肟，甲苯磺酰氯的用量一般为1-10当量，优选1.5-4当量。有机溶剂一般以足以溶解甲苯磺酰氯的量存在。反应在优选0-5℃的温度下完成。
反应后，将烃加到混合物中，此烃可与吡啶以及所述反应混合物中存在的其它有机溶剂混溶，而在3’位的二甲氨基基团处被质子化的亚氨酸盐中间产物不溶于此烃。此烃优选含5-15个碳原子的直链、支链或环链烃。作为代表性实例，可以提及戊烷、环己烷、甲基环己烷和庚烷。更优选庚烷。
然后通过沉降使此混合物分离，并除去含有包括吡啶在内的有机溶剂的上层。
然后将用于还原反应的溶剂加到此残余物中，所述溶剂可以是水和/或有机溶剂，此有机溶剂优选C1-C10醇，优选甲醇或异丙醇；酰胺类溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；或环脲类溶剂，优选1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)。
接着加入硼氢化物，优选硼氢化钠或硼氢化钾，反应温度优选保持在0-5℃。对于欲被还原的化合物，硼氢化物的用量一般为3-15当量，优选4-5当量。
反应后，根据反应路线1分离式V的胺或根据反应路线2直接在8a位将式V的胺N-烷基化。
这样可以根据一般包括萃取、洗涤然后干燥操作的常规方法从反应混合物中分离胺V。
根据本发明的另一实施方案，可以通过加入足量的式R’CHO(其中，R’为氢原子或C1-C9烷基或C2-C9链烯基)的醛而在还原反应混合物中将式V的胺直接转化得到通式VII的化合物
Figure C0180647200151
其中的R’如以上定义。
所用的醛优选C1-C4醛，更优选甲醛、乙醛或丙醛。
在所要求方法的该实施方案的一个特定备选形式中，将甲醛直接加到包含胺V的还原反应混合物中，而不用对它进行分离。反应温度为-10至+30℃之间。反应时间一般为2小时。
可以根据一般包括萃取、洗涤然后干燥操作的常规方法分离如此形成的式VI的8a-N-甲基化的胺。
因此，本发明的方法的优点在于可以将在基于吡啶的混合物中进行的对9-(Z)-肟红霉素A的贝克曼重排反应和在不进行分离的情况下采用硼氢化物将如此形成的亚氨酸盐中间产物还原的反应结合在一起。
根据另一个实施方案，本发明的方法可以在简单条件下，将对还原的化合物的烷基化反应，如甲基化直接引入还原反应混合物中。
以下出现的实施例是以例举的方式给出的，而不是对本发明的限定。
所有的试验在惰性气氛下进行。
实施例1：
根据反应路线1，通过加入固体甲苯磺酰氯并在水中还原而制备9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A(V)：
将2g (9Z)-9-脱氧-9-羟基亚氨基红霉素A(2.67mmol)加入在氩惰性条件下的干燥圆底烧瓶，然后加入16ml吡啶。将溶液冷却至0℃，然后分批加入1.32g甲苯磺酰氯(6.9mmol，2.6当量)。0℃下将反应混合物搅拌1小时30分钟，然后在此温度下加入20ml庚烷。停止搅拌，然后通过沉降分离反应混合物。吸去上层，在不搅拌的情况下再加入20ml庚烷，然后吸去上层。
仍在0℃搅拌下加入10ml蒸馏水，然后分批加入0.4g硼氢化钠(10.5mmol，4当量)。使反应混合物回复至室温，并在此温度下搅拌1小时。然后加入10ml甲醇，1/2小时后，使用2N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝3。用10ml二氯甲烷萃取水相两次，除去有机相，然后用2N氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH＝11。用20ml二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。
得到1.73g白色固体，由HPLC定量测得此固体中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的纯度为69％，即定量测定的产率为60％。
实施例2：
根据反应路线1，通过加入在甲苯中的甲苯磺酰氯溶液并在水/异丙醇混合物中还原而制备9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A(V)：
将10g (9Z)-9-脱氧-9-羟基亚氨基红霉素A(13.35mmol)加入在氩惰性条件下的干燥圆底烧瓶，然后加入70ml吡啶。将溶液冷却至0℃，然后加入在40ml甲苯中的6.6g甲苯磺酰氯(34.5mmol，2.6当量)溶液。0℃下将反应混合物搅拌1小时30分钟，然后在此温度下加入80ml庚烷。停止搅拌，然后通过沉降使反应混合物分离。吸去上层。
仍在0℃搅拌下加入70ml蒸馏水和30ml异丙醇，然后分批加入2g硼氢化钠(53mmol，4当量)。使反应混合物回复至室温，并在此温度下搅拌1小时。然后加入10ml甲醇，1/2小时后，使用2N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝3。用40ml二氯甲烷萃取水相两次，除去有机相，然后用2N氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH＝11。用40ml二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。
得到8.6g白色固体，由HPLC定量测得此固体中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的纯度为75.5％，即定量测定的产率为65％。
实施例3：
根据反应路线1，通过加入在甲苯中的甲苯磺酰氯溶液并在N，N-二甲基甲酰胺中还原而制备9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A(V)：
将20g (9Z)-9-脱氧-9-羟基亚氨基红霉素A(26.7mmol)加入在氩惰性条件下的干燥圆底烧瓶，然后加入160ml吡啶。将溶液冷却至0℃，然后加入在60ml甲苯中的10.5g甲苯磺酰氯(53.4mmol，2当量)溶液。0℃下将反应混合物搅拌1小时30分钟，然后在此温度下加入260ml庚烷。停止搅拌，然后通过沉降使反应混合物分离。吸去上层。
仍在0℃搅拌下加入200ml DMF，然后分批加入4g硼氢化钠(106mmol，4当量)。使反应混合物回复至室温，并在此温度下搅拌1小时。然后加入20ml甲醇，1/2小时后，使用2N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝3。用50ml二氯甲烷萃取水相两次，除去有机相，然后用2N氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH＝11。用100ml二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。
得到18.25g白色固体，由HPLC定量测得此固体中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的纯度为64.4％，即定量测定的产率为59％。
实施例4：
根据反应路线2，通过加入在甲苯中的甲苯磺酰氯溶液并在水/异丙醇混合物中还原而制备9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(VI)：
将20g (9Z)-9-脱氧-9-羟基亚氨基红霉素A(26.7mmol)加入在氩惰性条件下的干燥圆底烧瓶，然后加入160ml吡啶。将溶液冷却至0℃，然后加入在60ml甲苯中的10.5g甲苯磺酰氯(53.4mmol，2当量)溶液。0℃下将反应混合物搅拌1小时30分钟，然后在此温度下加入240ml庚烷。停止搅拌，然后通过沉降使反应混合物分离。吸去上层。
仍在0℃搅拌下加入140ml水和60ml异丙醇，然后分批加入5g硼氢化钠(132.5mmol，5当量)。使反应混合物回复至室温，并在此温度下搅拌1小时。
然后加入22.8g 35％甲醛(267mmol，10当量)水溶液，并使反应混合物在室温下静置1小时30分。然后加入20ml甲醇，1/2小时后，使用2N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝3。用50ml二氯甲烷萃取水相两次，除去有机相，然后用2N氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH＝11。用100ml乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。
得到18.4g白色固体，由HPLC定量测得此固体中9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A的纯度为69％，即定量测定的产率为68％。
实施例5：
根据反应路线2，通过加入在甲苯中的甲苯磺酰氯溶液并在水/1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)混合物中还原而制备9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(VI)：
将(9Z)-9-脱氧-9-羟基亚氨基红霉素A(150g，0.19mol；纯度94％w/w)加入在氩惰性条件下的干燥圆底烧瓶，然后加入吡啶(1089g)。将此溶液冷却至-10℃，然后在30分钟内注入在甲苯(281g)中的甲苯磺酰氯(76.7g，0.4mol，2.1当量)溶液。然后在-8℃至-4℃之间将反应混合物搅拌1小时30分钟，接着在此温度下加入庚烷(1011g)。停止搅拌，然后通过沉降使反应混合物分离。吸去上层。在不搅拌的情况下用庚烷(393g)第二次稀释下层粘性相。然后吸去上层。随后用DMEU(140.4g)稀释反应混合物，然后将此溶液加入硼氢化钠(49.1g，1.28mol，6.85当量)水溶液。回复至室温后，在此温度下将此反应混合物搅拌2小时。然后用甲醇(351.1g)处理该混合物，接着用37％甲醛(140g，1.73mol，9.2当量)水溶液处理。将混合物保持在室温下2小时。然后用36％盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝4。用甲苯(355g)萃取水层。然后用30％w/w氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH＝10。50℃下用甲苯(2×355g)萃取两次后，合并有机相，50℃下用水(322g)洗涤并真空浓缩。将如此得到的有机相在庚烷中处理数次以在真空下馏出庚烷/吡啶共沸混合物。
得到151g白色固体，由HPLC定量测得此固体中9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A的纯度为65％，即定量测定的产率为60％。

Claims (16)

1.制备式V的9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的方法：
Figure C018064720002C1
所述方法经历以下步骤：在使用吡啶作为主要溶剂的反应混合物中，将式II的化合物进行立体有择贝克曼重排：
Figure C018064720002C2
得到两种亚氨酸盐中间产物III和IV
Figure C018064720003C1
然后还原所述的化合物III和IV；所述方法特征在于在贝克曼重排反应混合物中形成的所述化合物III和IV不从所述混合物中分离，并在用烃萃取吡啶之后直接用于使用足量硼氢化物进行的还原步骤中，所述的烃可与吡啶混溶而所述的盐形式的亚氨酸盐III和IV不溶于此烃。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用磺酰氯，选自甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和甲磺酰氯，来进行贝克曼重排。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述烃选自含有5-15个碳原子的直链、支链或环链烃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于存在于贝克曼重排混合物中的含吡啶的有机溶剂通过沉降分离除去。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于从贝克曼重排混合物中除去包括吡啶的有机溶剂之后，将用于还原反应的溶剂水加入残余物。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于从贝克曼重排混合物中除去包括吡啶的有机溶剂之后，将用于还原反应的溶剂加入残余物，所述溶剂是选自C1-C10醇的有机溶剂，或前述溶剂与水的混合物。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于从贝克曼重排混合物中除去包括吡啶的有机溶剂之后，将用于还原反应的溶剂加入残余物，所述溶剂为酰胺类，或者前述溶剂与水的混合物。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于从贝克曼重排混合物中除去包括吡啶的有机溶剂之后，将用于还原反应的溶剂加入残余物，所述溶剂为环脲类，或者前述溶剂与水的混合物。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于所述还原反应是采用硼氢化钠或硼氢化钾进行的。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于在还原反应结束时形成的式V的化合物不从反应混合物中分离，并通过加入足量醛R′CHO而在其中直接转化生成式VII的化合物
其中，R′为氢原子或C1-C9烷基或C2-C9链烯基。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于所使用的醛为C1-C4醛。
12.根据权利要求10的方法，其特征在于使用甲醛作为醛得到下式VI的9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A：
13.权利要求3的方法，其中所述烃选自戊烷、环己烷、甲基环己烷和庚烷。
14.权利要求6的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇和异丙醇。
15.权利要求7的方法，其中所述用于还原反应的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
16.权利要求8的方法，其中所述用于还原反应的溶剂选自1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009308244B2 (en) * 2008-10-24 2013-11-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Method of synthesizing macrolide compounds
CN103833807B (zh) * 2012-11-21 2016-12-07 洛阳惠中兽药有限公司 一种加米霉素中间体的制备方法
CN103965273B (zh) 2013-08-23 2016-05-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
JP6447517B2 (ja) * 2013-12-26 2019-01-09 住友化学株式会社 ハロゲン置換フタリドの製造方法
CN109970827A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 洛阳惠中兽药有限公司 加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503932B1 (en) * 1991-03-15 1998-12-02 Merck & Co. Inc. 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
CA2064985A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-06 Robert R. Wilkening 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams
CA2065222A1 (en) * 1991-04-09 1992-10-10 Robert R. Wilkening Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
CA2065674A1 (en) * 1991-04-10 1992-10-11 Robert R. Wilkening 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
CA2065218A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-12 Robert R. Wilkening Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives
EP0515141A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
PT102006B (pt) * 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
FR2791680B1 (fr) * 1999-03-29 2001-06-29 Merial Sas Procede utile pour reduire les intermediaires imidates issus d'un rearrangement de beckmann d'un macrocycle 8a-azalide

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