DE60106882T2

DE60106882T2 - Verfahren zur herstellung von 9-deoxy-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin a derivaten aus 9-deoxy-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a

Info

Publication number: DE60106882T2
Application number: DE60106882T
Authority: DE
Inventors: Leon; Frederic Lhermitte; Gilles Oddon; Denis Pauze
Original assignee: Merial SAS
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Priority date: 2000-03-24
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-03-24
Also published as: AU2001246636B2; FR2806724A1; JP2003528882A; BR0109413A; PL206683B1; NZ520878A; AU2001246636C1; PT1265908E; DE60106882D1; WO2001072763A1; FR2806724B1; PL361225A1; BRPI0109413B1; JP4975933B2; AR027706A1; CA2399634A1; EP1265908B1; EP1265908A1; DK1265908T3; BRPI0109413B8

Description

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A und 8a-alkylierten Derivaten davon aus 9-Deoxy-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das Gebiet der Makrolidantibiotika vom Erythromycintyp und genauer Aza-Makrolidderivate davon, die Gegenstand des Patentes EP 508 699 sind und die folgende allgemeine Formel aufweisen:
in welcher R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, darstellt.
Diese Verbindungen werden aus Erythromycin A erhalten und ihre Synthese beinhaltet zwei Hauptschritte:

– die Herstellung des 8a-Azalid-Makrozyklus ausgehend vom 9-(E)-Oxim-Erythromycin A, das zum 9-(Z)-Oxim isomerisiert wird und einer stereospezifischen Beckmann-Umlagerung unterzogen wird, und
– die Modifizierung der Cladinosegruppe an Position 4", bestehend aus der Umwandlung von 4"(S)-OH zu 4"(R)-NH₂.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere den ersten Schritt und zielt darauf ab, ein neues Verfahren vorzuschlagen, das es ermöglicht, 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A, das gegebenenfalls 8a-alkyliert ist, direkt aus 9-(Z)-Oxim-Erythromycin A der nachstehend angegebenen Formel II herzustellen.
Der klassische Syntheseweg kann folgendermaßen schematisiert werden:
Im Grunde genommen sind die derzeitigen Reaktionsbedingungen nicht auf den industriellen Maßstab zu übertragen.
Zunächst machen sie es erforderlich, die intermediären Imidate III und IV zu isolieren. Der Anschluss der Reduktion mit Natriumborhydrid direkt im Reaktionsmedium, das die intermediären Imidate enthält, ist nämlich wegen des hemmenden Charakters von Pyridin nicht durchführbar. Außerdem sind diese Zwischenprodukte wenig stabil und dehydratisieren bei der Isolierung leicht. Daraus ergibt sich dann eine signifikante Minderung der Ausbeute.
Andererseits ist das Imidat der Formel IV in Bezug auf die Epimerisierung an Position 10 sehr empfindlich, was so zu einem weiteren Verlust des Produktes führt.
Schließlich sind die derzeit eingesetzten Reduktionsbedingungen, nämlich Natriumborhydrid in Ethylenglycol oder Methanol, im Hinblick auf das Imidat der Formel III nicht ausreichend wirksam.
Folglich ist es schwierig, bei den derzeitigen Versuchsbedingungen eine Gesamtausbeute dieser beiden Schritte, nämlich der Beckmann-Umlagerung und der Reduktion mit Natriumborhydrid über die Zwischenisolierung der beiden Imidate, von mehr als 30% zu erhalten.
Die genaue Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine wirksame Alternative zum vorstehend besprochenen Syntheseweg vorzuschlagen.
Genauer besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in einem Herstellungsverfahren für eine Verbindung der allgemeinen Formel V
über die stereospezifische Beckmann-Umlagerung in einem Reaktionsmedium unter Verwendung von Pyridin als Hauptlösungsmittel einer Verbindung der allgemeinen Formel II
über zwei intermediäre Imidate III und IV
und anschließende Reduktion der Verbindungen III und IV, dadurch gekennzeichnet, dass die in dem Reaktionsmedium der Beckmann-Umlagerung gebildeten Verbindungen III und IV nicht aus dem Medium isoliert werden und nach Extraktion aus dem Pyridin mit einem mit diesem mischbaren Kohlenwasserstoff, in dem die Imidate III und IV in Salzform unlöslich sind, direkt in dem Reduktionsschritt mit einer ausreichenden Menge Borhydrid umgesetzt werden.
Gemäß einem anderen Merkmal ist das erfindungsgemäße Verfahren des Weiteren dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel V, die am Ende der Reduktionsreaktion gebildet wird, nicht aus dem Reaktionsmedium isoliert wird und dort durch Zugabe eines Alkylierungsreagenzes in ausreichender Menge in das Medium direkt N-alkyliert wird, um zum 9-Deoxy-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A der Formel VI zu führen.
Unerwarteterweise haben die Erfinder festgestellt, dass es möglich war, mit einer sehr zufriedenstellenden Ausbeute die Reduktion der intermediären Imidat-Verbindungen III und mit einem mit Pyridin mischbaren Kohlenwasserstoff extrahiert wird, in dem die Imidate III und IV, die an der 3'-Dimethylaminogruppe protoniert sind, unlöslich sind.
Es handelt sich also um eine umgekehrte Vorgehensweise zum klassischen Weg, der darin bestand, die Imidate durch Dichlormethan aus dem Reaktionsmedium zu extrahieren nach Auftrennung des Rückstandes aus der Umlagerung, der diese enthielt, in einem Gemisch aus Wasser/Dichlormethan.
Ein Beispiel für diesen "klassischen Weg" ist insbesondere in der EP-A-0508726 beschrieben.
Überraschenderweise ermöglicht es die Verwendung eines Kohlenwasserstoffes, das Pyridin ohne größeren Abbau des Imidats IV aus dem Medium zu extrahieren und zu entfernen, und so ermöglicht sie es einerseits, wirksam auf den Isolierungsschritt der intermediären Imidate zu verzichten, der in Bezug auf die Ausbeute und Durchführbarkeit im industriellen Maßstab ungünstig ist, und andererseits ihre Reduktion durch ein alkalisches Borhydrid in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel wirksamer durchzuführen. Dies hat den Vorteil, dass, verglichen mit den zuvor erreichten 30%, eine deutlich verbesserte Gesamtausbeute erreicht wird.
Im Übrigen haben die Erfinder auch gezeigt, dass man die N-Alkylierung der erhaltenen reduzierten Verbindung direkt im Reaktionsmedium durch Zugabe eines Aldehyds bewirken kann, ohne dass ihre Isolierung notwendig wäre.
Dies hat, insbesondere im Fall der N-Methylierung, die Vorteile, dass die Verwendung von Chloroform und Ameisensäure, wie im Eschweiler-Clarke-Verfahren, das insbesondere in der vorstehenden EP-Anmeldung 508 699 verwendet wird, vermieden und die Reaktion unter vereinfachten Bedingungen in Bezug auf Temperatur und Dauer durchgeführt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend genauer anhand der folgenden Reaktionsschemata beschrieben:
In Bezug auf das Reaktionsschema 1 wird das 9-(Z)-Oxim der Formel II zunächst in einem Medium auf Pyridinbasis einer Beckmann-Umlagerung unterzogen, was zur Bildung der intermediären Imidate III und IV führt, die nicht isoliert werden.
Diese Umlagerung wird mit Sulfonylchlorid durchgeführt, das vorzugsweise aus Tosylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und Mesylchlorid ausgewählt wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das 9-(Z)-Oxim der Formel I in wasserfreiem Pyridin mit Tosylchlorid in fester Form oder in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Toluol, behandelt. Die Menge an Tosylchlorid liegt im Allgemeinen zwischen 1 und 10 Äquivalenten, bezogen auf das 9-(Z)-Oxim, vorzugsweise zwischen 1,5 und 4 Äquivalenten. Das organische Lösungsmittel liegt im Allgemeinen in einer ausreichenden Menge vor, um das Tosylchlorid zu lösen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen 0 und 5°C durchgeführt.
Nach der Reaktion wird dem Medium ein Kohlenwasserstoff zugegeben, der mit dem Pyridin und den anderen organischen Lösungsmitteln, die in dem Reaktionsmedium vorliegen, löslich ist, und in dem die intermediären Imidate, die an der Dimethylaminogruppe in Position 3' protoniert sind, nicht löslich sind. Der Kohlenwasserstoff wird vorzugsweise ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen mit grader, verzweigter oder cyclischer Kette, die 5 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten. Als repräsentative Beispiele können Pentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan und Heptan genannt werden. Am stärksten bevorzugt besteht er aus Heptan.
Anschließend lässt man das Medium dekantieren und entfernt die obere Phase, die die organischen Lösungsmittel, darunter das Pyridin, enthält.
Es wird dann dem Rückstand das Lösungsmittel für die Reduktionsreaktion zugegeben, das aus Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel bestehen kann, vorzugsweise ausgewält aus C₁-C₁₀-Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Isopropanol, Lösungsmitteln vom Amidtyp, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, oder aber Lösungsmitteln vom Typ eines cyclischen Harnstoffs, vorzugsweise 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPU) oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolinon (DMEU).
Anschließend wird ein Borhydrid zugegeben, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, wobei die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Die Menge an Borhydrid liegt im Allgemeinen zwischen 3 und 15 Äquivalenten, vorzugsweise zwischen 4 und 5 Äquivalenten, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung.
Nach der Reaktion wird das Amin der Formel V entweder nach dem Reaktionsschema 1 isoliert oder nach dem Reaktionsschema 2 an Position 8a direkt N-alkyliert.
Das Amin V kann so nach einer herkömmlichen Verfahrenweise aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, die im Allgemeinen Extraktions-, Wasch- und dann Trocknungsverfahren einschließt.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Amin der Formel V direkt in dem Medium der Reduktionsreaktion umgesetzt werden, indem diesem eine ausreichende Menge eines Aldehyds der Formel R'CHO zugegeben wird, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₉-Alkylgruppe oder eine C₂-C₉-Alkenylgruppe darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VII zu erhalten
wobei R' wie vorstehend definiert ist.
Der verwendete Aldehyd ist vorzugsweise ein C₁-C₄-Aldehyd und stärker bevorzugt Formol, Ethanal oder Propanal.
In einer besonderen Variante dieser Ausführungsform des beanspruchten Verfahrens wird Formol direkt in das Medium der Reduktionsreaktion, welches Amin V enthält, gegeben, ohne dieses zu isolieren. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen –10 und +30°C. Die Dauer der Reaktion beträgt im Allgemeinen 2 Stunden.
Das so gebildete 8a-N-methylierte Amin der Formel VI
kann nach einer herkömmlichen Verfahrensweise isoliert werden, die im Allgemeinen Extraktions-, Wasch- und dann Trocknungsverfahren einschließt.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat also den Vorteil, dass das Aneinanderfügen der Reaktionen der Beckmann-Umlagerung des 9-(Z)-Oxim-Erythromycin A, die in einem Medium auf Pyridinbasis durchgeführt wird, und der Reduktion der so gebildeten intermediären Imidate durch ein Borhydrid ohne ihre Isolierung möglich sind.
Nach einer weiteren Ausführungsform ermöglicht es das Verfahren gemäß der Erfindung, eine Alkylierungsreaktion, wie eine Methylierung der reduzierten Verbindung, direkt in dem Medium der Reduktionsreaktion unter vereinfachten Bedingungen anzuschließen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung und sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken.
Alle Versuche werden unter Schutzgas durchgeführt.
BEISPIEL 1:
Herstellung von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A (V) durch Zugabe von festem Tosylchlorid und Reduktion in Wasser nach dem Reaktionsschema 1:
In einen trockenen Kolben unter Argonschutzgas werden 2g (9Z)-9-Deoxy-9-hydroxyiminoerythromycin A (2,67 mMol) und dann 16 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, dann werden in kleinen Fraktionen 1,32 g Tosylchlorid (6,9 mMol, 2,6 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird bei 0°C während 1,5 Stunden gerührt, dann werden bei dieser Temperatur 20 ml Heptan zugegeben.
Das Rühren wird beendet, das Reaktionsmedium lässt man dann dekantieren. Die obere Phase wird durch Absaugen entfernt, es werden wieder 20 ml Heptan ohne Rühren zugegeben, dann wird die obere Phase durch Absaugen entfernt.
Unter Rühren und immer noch bei 0°C werden 10 ml destilliertes Wasser, dann 0,4 g Natriumborhydrid (10,5 mMol, 4 Äq.) in kleinen Fraktionen zugegeben. Das Reaktionsmedium lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und rührt es bei dieser Temperatur eine Stunde. 10 ml Methanol werden dann zugegeben und nach 1/2 Stunde wird das Reaktionsmedium mit einer wässrigen 2N-Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 3 sauer eingestellt. Die wässrige Phase wird mit zweimal 10 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden entfernt, dann wird die wässrige Phase mit einer wässrigen 2N-Sodalösung bis zu einem pH-Wert = 11 basisch eingestellt. Nach zwei Extraktionen mit 20 ml Dichlormethan werden die organischen Phasen wieder vereint, auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert.
Es werden 1,73 g eines weißen Feststoffes mit einer durch HPLC bestimmten Reinheit von 69% von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A, also mit einer bestimmten Ausbeute von 60%, erhalten.
BEISPIEL 2:
Herstellung von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A (V) durch Zugabe einer Tosylchloridlösung in Toluol und Reduktion in einem Wasser/Isopropanol-Gemisch nach dem Reaktionsschema 1:
In einen trockenen Kolben unter Argonschutzgas werden 10g (9Z)-9-Deoxy-9-hydroxyiminoerythromycin A (13,35 mMol) und dann 70 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, dann werden 6,6 g Tosylchloridlösung (34,5 mMol, 2,6 Äq.) in 40 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsmedium wird bei 0°C während 1,5 Stunden gerührt, dann werden bei dieser Temperatur 80 ml Heptan zugegeben.
Das Rühren wird beendet, das Reaktionsmedium lässt man dann dekantieren. Die obere Phase wird durch Absaugen entfernt.
Unter Rühren und immer noch bei 0°C werden 70 ml destilliertes Wasser und 30 ml Isopropanol, dann 2 g Natriumborhydrid (53,4 mMol, 4 Äq.) in kleinen Fraktionen zugegeben. Das Reaktionsmedium lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und rührt es bei dieser Temperatur eine Stunde. 10 ml Methanol werden dann zugegeben und nach 1/2 Stunde wird das Reaktionsmedium mit einer wässrigen 2N-Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 3 sauer eingestellt. Die wässrige Phase wird mit zweimal 40 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden entfernt, dann wird die wässrige Phase mit einer wässrigen 2N-Sodalösung bis zu einem pH-Wert = 11 basisch eingestellt. Nach zwei Extraktionen mit 40 ml Dichlormethan werden die organischen Phasen wieder vereint, auf Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert.
Es werden 8,6 g eines weißen Feststoffes mit einer durch HPLC bestimmten Reinheit von 75,5% von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A, also mit einer bestimmten Ausbeute von 65%, erhalten.
BEISPIEL 3:
Herstellung von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A (V) durch Zugabe von Tosylchloridlösung in Toluol und Reduktion in N,N-Dimethylformamid nach dem Reaktionsschema 1:
In einen trockenen Kolben unter Argonschutzgas werden 20g (9Z)-9-Deoxy-9-hydroxyiminoerythromycin A (26,7 mMol) und dann 160 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, dann werden 10,5 g Tosylchloridlösung (53,4 mMol, 2 Äq.) in 60 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsmedium wird bei 0°C während 1,5 Stunden gerührt, dann werden bei dieser Temperatur 260 ml Heptan zugegeben.
Das Rühren wird beendet, das Reaktionsmedium lässt man dann dekantieren. Die obere Phase wird durch Absaugen entfernt.
Unter Rühren und immer noch bei 0°C werden 200 ml DMF, dann 4 g Natriumborhydrid (106 mMol, 4 Äq.) in kleinen Fraktionen zugegeben. Das Reaktionsmedium lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und rührt es bei dieser Temperatur eine Stunde. 20 ml Methanol werden dann zugegeben und nach 1/2 Stunde wird das Reaktionsmedium mit einer wässrigen 2N-Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 3 sauer eingestellt. Die wässrige Phase wird mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden entfernt, dann wird die wässrige Phase mit einer wässrigen 2N-Sodalösung bis zu einem pH-Wert = 11 basisch eingestellt. Nach zwei Extraktionen mit 100 ml Dichlormethan werden die organischen Phasen wieder vereint, auf Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert.
Es werden 18,25 g eines weißen Feststoffes mit einer durch HPLC bestimmten Reinheit von 64,6% von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A, also mit einer bestimmten Ausbeute von 59%, erhalten.
BEISPIEL 4:
Herstellung von 9-Deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (VI) durch Zugabe einer Tosylchloridlösung in Toluol und Reduktion in einem Wasser/Isopropanol-Gemisch nach dem Reaktionsschema 2:
In einen trockenen Kolben unter Argonschutzgas werden 20g (9Z)-9-Deoxy-9-hydroxyiminoerythromycin A (26,7 mMol) und dann 160 ml Pyridin, gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, dann werden 10,5 g Tosylchloridlösung (53,4 mMol, 2 Äq.) in 60 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsmedium wird bei 0°C während 1,5 Stunden gerührt, dann werden bei dieser Temperatur 240 ml Heptan zugegeben.
Das Rühren wird beendet, das Reaktionsmedium lässt man dann dekantieren. Die obere Phase wird durch Absaugen entfernt.
Unter Rühren und immer noch bei 0°C werden 140 ml Wasser und 60 ml Isopropanol, dann 5 g Natriumborhydrid (132,5 mMol, 5 Äq.) in kleinen Fraktionen zugegeben. Das Reaktionsmedium lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und rührt es bei dieser Temperatur eine Stunde.
Dann werden 22,8 g wässriges 35%iges Formol (267 mMol, 10 Äq.) zugegeben und das Reaktionsmedium wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. 20 ml Methanol werden dann zugegeben und nach 1/2 Stunde wird das Reaktionsmedium mit einer wässrigen 2N-Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 3 sauer eingestellt.
Die wässrige Phase wird mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden entfernt, dann wird die wässrige Phase mit einer wässrigen 2N-Sodalösung bis zu einem pH-Wert = 11 basisch eingestellt. Nach zwei Extraktionen mit 100 ml Ethylacetat werden die organischen Phasen wieder vereint, auf Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert.
Es werden 18,4 g eines weißen Feststoffes mit einer durch HPLC bestimmten Reinheit von 69% von 9-Deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A, also mit einer bestimmten Ausbeute von 68%, erhalten.
BEISPIEL 5:
Herstellung von 9-Deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (VI) durch Zugabe einer Tosylchloridlösung in Toluol und Reduktion in einem Gemisch von Wasser/1,3-Dimethyl-2-imidazolinon (DMEU) nach dem Reaktionsschema 2:
In einen trockenen Kolben unter Argonschutzgas werden (9Z)-9-Deoxy-9-hydroxyiminoerythromycin A (150 g, 0,19 Mol, Reinheit 94% p/p) und dann Pyridin (1089 g) gegeben. Die Lösung wird auf –10°C gekühlt, dann läßt man in 30 Minuten eine Tosylchloridlösung (76,7 g, 0,4 Mol, 2,1 Äq.) in Toluol (281 g) zutropfen. Das Reaktionsmedium wird dann bei zwischen –8 und –4°C während 1,5 Stunden gerührt, dann wird bei dieser Temperatur Heptan (1011 g) zugegeben. Das Rühren wird beendet, das Reaktionsmedium lässt man dann dekantieren. Die obere Phase wird durch Absaugen entfernt. Die zähflüssige untere Phase wird ein zweites Mal ohne Rühren durch Heptan (393 g) verdünnt. Die obere Phase wird dann durch Absaugen entfernt. Das Reaktionsmedium wird dann mit DMEU (140,4 g) verdünnt, dann wird diese Lösung einer Natriumborhydridlösung (49,1 g, 1,28 Mol, 6,85 Äq.) in Wasser (1227 g) zugegeben.
Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium bei dieser Temperatur zwei Stunden gerührt. Das Medium wird dann mit Methanol (351,1 g), dann mit wässrigem 37%igem Formol (140 g, 1,73 Mol, 9,2 Äq.) behandelt. Man hält es während zwei Stunden auf Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird dann mit einer wässrigen 36%igen Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 4 sauer eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Toluol (355 g) extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit einer wässrigen Sodalösung von 30% p/p bis zu einem pH-Wert = 10 basisch eingestellt. Nach zwei Extraktionen mit Toluol (2 × 355 g) bei 50°C werden die organischen Phasen wieder vereint, bei 50°C mit Wasser (322 g) gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Die so erhaltene organische Phase wird mehrmals in Heptan aufgenommen, um das azeotrope Heptan/Pyridin-Gemisch unter Vakuum zu destillieren.
Es werden 151 g eines weißen Feststoffes mit einer durch HPLC bestimmten Reinheit von 65% von 9-Deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A, also mit einer bestimmten Ausbeute von 60%, erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 9-Deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A der Formel V
durch stereospezifische Beckmann-Umlagerung in einem Reaktionsmedium unter Verwendung von Pyridin als Hauptlösungsmittel einer Verbindung der Formel II
über zwei intermediäre Imidate III und IV
und anschließende Reduktion der Verbindungen III und IV, dadurch gekennzeichnet, dass die in dem Reaktionsmedium der Beckmann-Umlagerung gebildeten Verbindungen III und IV nicht aus dem Medium isoliert werden und nach Extraktion aus dem Pyridin mit einem mit diesem mischbaren Kohlenwasserstoff, in dem die Imidate III und IV in Salzform unlöslich sind, direkt in dem Reduktionsschritt mit einer ausreichenden Menge Borhydrid umgesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beckmann-Umlagerung mit Sulfonylchlorid, vorzugsweise ausgewählt aus Tosylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und Mesylchlorid, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenwasserstoff aus linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus Pentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan und Heptan ausgewählt wird, und vorzugsweise aus Heptan besteht.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die organischen Lösungsmittel, die in dem Medium für die Beckmann-Umlagerung, das das Pyridin umfasst, vorhanden sind, durch Dekantieren entfernt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Entfernung der organischen Lösungsmittel von dem Pyridin des Mediums der Beckmann-Umlagerung dem Rückstand das Lösungsmittel der Reduktionsreaktion zugesetzt wird, das Wasser ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Entfernung der organischen Lösungsmittel von dem Pyridin des Mediums der Beckmann-Umlagerung dem Rückstand das Lösungsmittel der Reduktionsreaktion zugesetzt wird, das ein organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkohlen, vorzugsweise Methanol oder Isopropanol, oder ein Gemisch eines vorhergehenden Lösungsmittels mit Wasser ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Entfernung der organischen Lösungsmittel von dem Pyridin des Mediums der Beckmann-Umlagerung dem Rückstand das Lösungsmittel der Reduktionsreaktion zugesetzt wird, das vom Amid-Typ ist und das vorzugsweise aus N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid besteht oder das ein Gemisch eines vorhergehenden Lösungsmittels mit Wasser ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Entfernung der organischen Lösungsmittel von dem Pyridin des Mediums der Beckmann-Umlagerung dem Rückstand das Lösungsmittel der Reduktionsreaktion zugesetzt wird, das vom Typ eines cyclischen Harnstoffs, vorzugsweise 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPU) oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolinon (DMEU), oder ein Gemisch eines vorhergehenden Lösungsmittels mit Wasser ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktionsreaktion mit Natrium- oder Kaliumborhydrid durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die Reduktionsreaktion gebildete Verbindung V nicht aus dem Reaktionsmedium isoliert wird und dort durch Zugabe einer ausreichenden Menge eines Aldehyds R'CHO direkt umgewandelt wird, um zu einer Verbindung der Formel VII zu führen
in der R' ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₉-Alkylgruppe oder eine C₂-C₉-Alkenylgruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Aldehyd ein C₁-C₄-Aldehyd ist.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Aldehyd Formaldehyd verwendet wird, um zu dem 9-Deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A der folgenden Formel VI zu führen: