CN1354753A - 新的中间体,从中制备大环内酯类抗生素试剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通过使用1,3－苯并二硫杂环戊烷－2－基四氟硼酸盐(BDTF)高产量制备纯化克红霉素的方法,所说的克红霉素作为大环内酯类抗生素试剂具有广谱抗菌活性,其中BDTF容易从邻氨基苯甲酸中合成并且可以用作肟的保护基。此外,本发明提供一种从1,3－苯并二硫杂环戊烷－2－磺酸制备克红霉素的方法,其中克红霉素的盐的形式是在其反应溶液中析出的晶体,并且纯化克红霉素包括显著简化的纯化步骤。
Description
发明领域
本发明涉及一种由下式(I)所示的克红霉素的新的制备方法，所说的克红霉素作为大环内酯类抗生素试剂具有广谱抗菌活性，本发明还涉及可以用于其合成的新的中间体。
现有技术背景
迄今，上述式(I)化合物的制备方法在韩国专利公告号91-5898、91-7572、91-2142、95-9367和96-434，韩国专利公开号90-18132和91-7953以及很多文献，例如抗生素杂志(Vol.46，No.4，647(1993))，抗生素杂志(Vol.46，No.7，1163(1993)，抗生素杂志(Vol.37，No.2，187(1984))，杂环化合物(Vol.36，No.2，243(1993))和抗生素杂志(Vol.43，No.3，286(1990))中有所描述。这些方法可以汇总成以下三种方式：
<方法1>
这种方法包括用苄氧羰基(Cbz)保护其中一个OH基团的受到保护的红霉素9-肟衍生物的3′-N，N-二甲基氨基和2′-OH基团，然后甲基化所说化合物第6位上的羟基(参见韩国专利公告号91-5898和91-7572)。然而，这种方法的缺点是不得不使用相对过量的Cbz-C1，并且即使通过氢化反应来实施脱保护，该反应也因催化毒物而无法完全完成。此外，由于该方法中，所说化合物的3′-N，N-二甲基氨基的甲基需要在工艺的最后一步通过甲基化来再生，因而其附加的缺陷是难以进行，并且工艺时间过长。该方法可以由以下路径来表示：
<方法2>
该方法包括用相似基团(例如，苄基)的季盐来保护其中一个OH基团的受到保护的红霉素9-肟衍生物的3′-N，N-二甲基氨基(参见韩国专利公告号91-2142)。由于该方法中的脱保护也如方法1通过使用氢来完成，如同方法1一样，反应因催化毒物而无法完全完成。该方法可以由以下路径来表示：
<方法3>
该方法包括用苄基或缩酮衍生物来保护红霉素9-肟衍生物的肟，并且用被取代的甲硅烷基保护所说化合物的2′-OH基团和4′-OH基团，然后甲基化所说化合物的6-OH基团，最后将所说化合物的9-肟的保护基以及所说2′-O-和4′-O-基团的三甲基甲硅烷基脱保护，同时以相对较短的步骤获得所需化合物(见韩国专利公告号95-9367和96-434)。在这种情况下，用于2′-OH基团和4′-OH基团的三甲基甲硅烷化的9-肟衍生物应以非盐的形式使用。该方法可以由以下路径来表示：
根据上述反应路径，从红霉素A合成的克红霉素的产率为约45-50％。如果在上述反应路径中用苄基衍生物保护肟，由于脱保护使用氢而很难进行如此长的反应。另一个缺点是必须使用过量的(约2-3当量)用于保护肟的缩酮衍生物，并且总反应时间太长。尽管如此，缩酮衍生物和三甲基甲硅烷基基团可以通过酸处理同时消除。
为消除上述3种合成工艺中产生的腐生物质，上述工艺中包括有将合成的克红霉素析出的纯化步骤。然而，大部分情形中，产率会下降约10-20％。此外，如果存在的腐生物质与克红霉素性质相似时，消除腐生物质是非常困难的。
因此，本发明者为解决上述常规方法中的问题并且增加产量，深入研究了制备所需化合物的新方法。结果发现，由下式所示的1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(1，3-benzodithiol-2-yliumtetrafluoroborate)(BDTF)(合成通讯，471(1976))可以用作肟的保护基团，而该BDTF可从邻氨基苯甲酸中简单地合成。通过开发新的且简单的高产量制备克红霉素的途径，本发明得以实现。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种由下式(III)所示的红霉素A 9-O-BDT肟中间体，其适合用于合成克红霉素，通过将红霉素A 9-肟或其盐酸盐与BDTF反应来制备。
其中，Y1和Y2表示氢原子或三甲基甲硅烷基。
此外，本发明提供在含有5-10重量份丙酮和1-5重量份水的混合溶剂中结晶的式(III)化合物(Y1和Y2为三甲基甲硅烷基)。所说式(III)的化合物与丙酮之比为2∶1。
此外，本发明的另一个目的是提供一种克红霉素的制备方法，包括以下步骤：
1)将下式(II)的红霉素A 9-肟或其盐酸盐与1.0-1.2当量的1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(BDTF)在1.0-2.0当量吡啶的存在下于质子惰性非极性有机溶剂中反应，形成下式(III)′的红霉素A 9-O-BDT肟衍生物，该衍生物中的肟基团被苯并二硫杂环戊烷(BDT)基团保护，如以下反应路径所示：
其中，MC是二氯甲烷，
2)将上述步骤1)合成的式(III)′化合物与3.0-5.0当量的六甲基乙硅氮烷(HMDS)在诸如氯化铵、盐酸吡啶、吡啶或对甲苯磺酸盐的盐的存在下反应，形成式(V)所示的2′-O，4″-O-双三甲基-甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT肟衍生物，如以下反应路径所示：
3)用2.0-3.0当量的甲基碘在强碱的存在下于质子惰性极性溶剂中将上述步骤2)合成的式(V)化合物的6-OH基团甲基化，形成下式(VII)的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-6-氧-甲基-红霉素A 9-O-BDT肟衍生物，如以下反应路径所示：
4)将上述步骤3)合成的式(VII)化合物脱保护，形成下式(I)BDSA化合物，如以下反应路径所示：
5)将步骤4)合成的式(I)BDSA化合物在水或者水与水可溶混的有机溶剂的混合溶剂中简单搅动，然后过滤形成以下路径所示的式(I)：
发明详述
本发明中，步骤1通过将1当量上述式(II)所示的红霉素A 9-肟或其盐酸盐与1-2当量的BDTF在1.0-2.0当量吡啶的存在下于质子惰性非极性有机溶剂中反应，形成上述式(III)′的红霉素A 9-O-BDT肟衍生物来完成，其中所说的衍生物中的肟基团被1，3-苯并二硫杂环戊烷(BDT)基团保护。
步骤2是通过将上述步骤1获得的式(III)′化合物与3-5当量六甲基硅氮烷(HMDS)在诸如氯化铵、盐酸吡啶、吡啶或对甲苯磺酸盐的盐的存在下反应形成上述式(V)所示的2′-O，4″-O-双三甲基-甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT肟衍生物来完成。
本发明中，上述式(V)化合物6-OH基团的甲基化是在质子惰性极性溶剂(诸如DMSO或DMF)或者所说质子惰性极性溶剂与THF的1∶1混合物或所说质子惰性溶剂、THF与非极性有机溶剂(诸如异丙醚或叔丁基乙基醚)的2∶2∶0.3混合物中完成，其中溶剂的量为上述式(V)化合物的5-10倍，以便形成式(VII)。反应花费约30分钟至2小时，必需在0-2.5当量的Et3N、1-3当量的强碱如NaH、烷氧化物、KOH和NaOH以及2-3当量甲基化剂即甲基碘的存在下于-5至5℃下进行。
然后，将本发明上述式(VII)的化合物脱保护，通过使用1-3当量的甲酸(HCO2H)和4-8当量的NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4或Na2S2O5以及5-10重量份的乙醇和水比为1∶1的乙醇/水混合溶剂回流加热4小时。结果，合成上述式(I)所示的克红霉素的1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-磺酸(BDSA)。
BDSA，通过将保护基团BDT与脱肟剂如NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4或Na2S2O5在HCOOH的存在下反应而合成，当与3′-N，N-二甲基氨基基团结合时，反应形成其盐的形式，由上述式(I)BDSA表示。待反应完成并且温度降低至室温之后，将在反应溶剂中结晶化的所需化合物纯化。结果，使所需化合物与其它副产物的分离变得容易。在此情形中，由于BDT基团与脱肟剂之间的反应发生在脱保护之前，肟在没有任何保护的前提下合成。脱肟的结果合成克红霉素并且在最后一步中消除三甲基甲硅烷基基团。
根据本发明的方法，将上式(1)BDSA与有机盐诸如K2CO3、Na2CO3或KOH反应，以便在中和反应中除去BDSA并且最终获得上述式(I)表示的克红霉素的纯结晶。
本发明的另一个目的是提供制备式(I)克红霉素的另一种方法，通过向式(II)所示的红霉素A 9-肟或其盐酸盐添加六甲基乙硅氮烷(HMDS)，形成式(IV)所示的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9肟衍生物，以代替上述的步骤1)，并且将式(IV)的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9-肟衍生物在吡啶的存在下于质子惰性有机溶剂如MC中与1-2当量BDTF反应，形成一定产量的式(V)所示的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT肟衍生物，以代替上述的步骤2)，如以下反应路径所示：
当上述式(V)的化合物在5-10重量份水和5-10重量份丙酮的混合溶剂(优选混合比3∶10)中结晶之后，可以获得含有2∶1上述式(V)化合物和丙酮的晶体溶剂合物。
以下实施例将详细举例说明本发明，但它们不以任何方式限制本
发明的范围。
实施例1(1)制备2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基红霉素A 9-肟
将157g(0.2摩尔)红霉素A 9-肟盐酸盐和5.4g(0.1摩尔)氯化铵放入2升烧瓶中，并且向其中添加600ml的二甲基甲酰胺。将217ml(摩尔)六甲基乙硅氮烷(HMDS)缓慢添加到混合物中，然后在35-40℃下搅动3小时。向混合物添加30ml水，然后搅动一小时。之后，再加入600ml水。将混合物进一步搅动30分钟之后，加入150ml 2N-NaOH，然后用600ml二氯甲烷提取混合物。含水溶液层再用2升二氯甲烷提取。合并有机层之后，用200ml饱和盐水溶液洗涤混合物，然后经无水MgSO4脱水。减压去除溶剂，获得170.5g泡沫状标题化合物(产率95.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.16(s，9H，-OTMS)，0.19(s，9H，-OTMS)(2a)制备2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9-O-BDT肟
将8.93g(10毫摩尔)上述1)制备的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9-肟溶解于40ml二氯甲烷中，然后在20-25℃下加入2.52g(1.05毫摩尔)BDTF。向混合物中缓慢加入1.13ml(14毫摩尔)吡啶，然后搅动30分钟。向混合物添加50ml二氯甲烷和50ml水，然后提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水MgSO4脱水，过滤，然后干燥获得10.25g泡沫状标题化合物(产率98.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.37(m，2H)，7.11(m，2H)，6.88(s，1H)，3.28(s.3H)，2.63(s，6H)，0.16(s，18H)(2b)制备肟与丙酮的比例为2∶1的2′-O-，4″-O-双三甲基甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT的溶剂合物
将30.75ml的水缓慢添加到上述泡沫形式的所需化合物中，其中所说的化合物已溶解于102.5ml丙酮。然后，将所得的固体放入冰浴，搅动1小时，过滤并且干燥。结果，获得肟与丙酮的比例为2∶1的2″-O-，″4-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9 O-BDT 8.95g(85.0％产率)的溶剂合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.37(m，2H)，7.11(m，2H)，6.88(s.mH)，3.28(s，3H)，2.63(s，6H)，2.10(s，6H)，0.16(s，18H)(3)制备2′-O-，4″-O-双三甲基甲硅烷基-6-氧-甲基-红霉素A 9 O-BDT肟
在将10.45g(10毫摩尔)上述2)制备的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT肟添加到160ml无水THF、无水DMSO和叔丁基甲基醚(2∶2∶0.3)的混合物中之前，向混合物添加1.39lml Et3N。将温度调整至0℃。此刻，向其中加入0.98g(15毫摩尔)KOH和1.25ml(20毫摩尔)甲基碘。待搅动混合物1小时之后，反应完成。之后，将混合物顺序用100ml己烷和100ml水提取。用约10％盐水溶液洗涤有机层，经无水MgSO4脱水，然后过滤。减压除去溶剂，获得10.46g泡沫状的所需化合物(产率98.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.05-7.40(m，4H)，6.89(s，1H)，3.31(s，3H)，2.63(s，3H)，2.22(s，6H)，0.17(s，9H).0.09(s，9H)(4)制备1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-磺酸盐
将10.60g(10毫摩尔)上述3)制备的2′-O-，4″-O-双三甲基甲硅烷基-6-O-甲基红霉素A 9-O-BDT肟溶解于50ml乙醇，然后向其中加入50ml水。将0.57ml(15毫摩尔)甲酸和4.16g(40毫摩尔)亚硫酸氢钠(NaHSO3)加入混合物中并加热回流2小时。再另外向反应混合物中加入0.19ml(0.5毫摩尔)甲酸并再回流2小时。反应完成后，将反应混合物的温度降到室温，将得到的固体过滤，干燥得到5.80g(59.1％产率)所需的化合物。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ7.18(M，2H)，7.01(m，2H)，5.61(s，1H)，5.05(d，1H)，4.89(d，1H)，4.55(d，1H)，3.97(m，2H)，3.70(m，5H)，3.40(m，2H)，3.32(s，3H)，3.02(s，8H)，2.83(dd，6H)，2.59(m，1H)，2.34(d，1H)，1.40-1.95(m，6H)，1.37(s，3H)，1.10-1.35(m，26H)，0.85(t，3H)(5)制备克红霉素
将9.82g(10毫摩尔)上述步骤4获得的化合物添加到19.64ml乙醇和49.1ml水中并且搅动。将溶于49.1ml水的2.76g K2CO3缓慢添加到混合物中。将所得的晶体放入溶于98.2ml水的14mg K2CO3中并且搅动5分钟，过滤和干燥，获得7.14g(95.5％产率)所需化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ5.08(d，1H)，4.93(d，1H)，4.44(d，1H)，4.02(m，1H)3.99(s，1H)，3.78(m，2H)，3.67(d，1H)，3.33-3.46(m，2H)，3.34(s，3H)，3.19(t，2H)，3.06(s，3H)，2.89-3.02(m，2H)，2.89(m，1H)，2.58(m，1H)，2.40(m，2H)，2.29(s，6H)，1.93(d，1H)，1.40-1.95(m，6H)，1.42(s，3H)，1.10-1.35(m，26H)，0.85(t，3H)
实施例2
按实施例1的相同方法，获得10.33g(97.5％产率)2′-O-，4″-O-双三甲基甲硅烷基红霉素A 9-O BDT肟化合物，不同之处是用0.8g(20毫摩尔)60％NaH代替上述实施例1步骤(3)中的KOH。
实施例3
将7.49g(10毫摩尔)红霉素A 9-O-肟溶解于40ml二氯甲烷中，并且加入1.13ml(14毫摩尔)吡啶。在室温下向混合物逐份加入2.64g(11毫摩尔)BDTF，然后相同温度下搅动30分钟。待反应完成后，将40ml二氯甲烷和60ml水添加到混合物中，然后提取。有机层用10％盐水溶液洗涤，经无水MgSO4脱水，然后过滤。减压除去溶剂，获得8.76g泡沫形式的所需化合物(产率97.2％)。其余过程按照实施例1步骤(2)的相同方式进行。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.13(m，2H)，6.87(s，1H)，3.30(s，3H)，2.50(s，6H)
实施例4
按实施例1的步骤(2)及实施例3和4制备9.01g(10毫摩尔)红霉素A 9-O-BDT肟，并且将0.8g(15毫摩尔)氯化铵添加到27ml二甲基甲酰胺中。将8.44ml(40毫摩尔)六甲基乙硅氮烷(HMDS)缓慢添加到混合物中，然后在40-50℃下搅动5小时。将混合物顺序用60ml水和60ml二氯甲烷提取，并且将水层再用20ml二氯甲烷提取。合并有机层，用20ml饱和盐水溶液洗涤，然后经无水MgSO4脱水。减压除去溶剂，获得9.53g泡沫形式的所需化合物(产率91.2％)。其余过程按照实施例1步骤(3)的相同方式进行。实施例5
按照实施例1的相同方法获得5.67g(57.7％产率)1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-磺酸，不同之处在于用8.2g(40毫摩尔)Na2S2O4代替上述实施例1步骤(4)中的NaHSO3。
实施例6
按照实施例1的相同方法获得5.49g(55.9％产率)1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-磺酸，不同之处是用7.84g(40毫摩尔)Na2S2O5代替上述实施例1步骤(4)中的NaHSO3。
实施例7
按照实施例1的相同方法获得5.62g(57.2％产率)of 1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-磺酸，不同之处是用5.04g(40毫摩尔)Na2S2O3代替上述实施例1步骤(4)中的NaHSO3。
下面是本发明的效果：
首先，现有技术中，使用苄基衍生物作为肟的保护基团使得工艺困难，这是因为脱保护必须要通过使用催化剂的氢化反应来完成，并且反应因催化毒物而无法完全完成脱保护。此外，当使用缩酮衍生物作为脱保护过程中肟的保护基团时，优点是可以使三甲基甲硅烷基基团和肟同时脱保护。然而，还具有一些缺点，诸如过量使用缩酮衍生物和反应时间延长。然而，根据本发明，肟的保护可以通过使用1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(BDTF)以接近定量的方式容易完成，其中BDTF可以由邻氨基苯甲酸简单地合成。此外，由于所说的用作肟保护基团的BDTF基团可以与三甲基甲硅烷基基团和肟基团一起除去，因而当脱保护在酸性条件下完成时，可以简化工艺，并且可以通过使用这种运用红霉素A的短期方法获得约52％产率的式(I)所需化合物。
其次，在现有技术中，由于在乙醇中结晶的步骤必须要在脱保护之后进行来纯化克红霉素的最纯形式，因而导致产率下降约10-20％。然而，在本发明中，盐的形成是通过将脱保护获得克红霉素与保护基和脱肟剂之间反应获得BDSA结合而完成的，并且将反应混合物冷却至适合盐中间体结晶的室温，以便分离最纯形式的晶体。
所以，当通过中和消除盐之后，可以获得高纯度和高产率的克红霉素，并且纯化步骤可以明显得到简化。
第三，现有技术中肟的保护基团仅有被保护的肟，并且允许有引入甲基基团的选择性。本发明中使用的BDTF基团不仅可以保护肟和允许选择性，而且可以通过与诸如NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4或Na2S2O5的脱肟剂反应形成BDSA基团并且形成克红霉素盐，该盐可以直接从反应混合物中作为晶体提取出来，从而有效地说明可以显著地简化纯化步骤。
Claims (8)
1.一种适合用于合成克红霉素的由下式(III)所示的红霉素A 9-O-苯并二硫杂环戊烷肟中间体，该中间体通过将红霉素A 9-肟或其盐酸盐与1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(BDTF)反应来制备：
其中，Y1和Y2是氢原子或三甲基甲硅烷基。
2.权利要求1的中间体，其中将上式(III)的化合物(Y1和Y2为三甲基甲硅烷基)在含有5-10重量份丙酮和1-5重量份水的混合溶剂中结晶，并且所得的含有所说式(III)化合物的晶体溶剂合物与丙酮之比为2∶1。
3.一种式(I)所示克红霉素的制备方法，包括以下步骤：
1)将下式(II)的红霉素A 9-肟或其盐酸盐与1.0-1.2当量的1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(BDTF)在1.0-2.0当量吡啶的存在下于质子惰性非极性有机溶剂中反应，形成下式(III)′的红霉素A 9-O-BDT肟衍生物，该衍生物中的肟基团被苯并二硫杂环戊烷(BDT)基团保护，如以下反应路径所示：
其中，MC是二氯甲烷，
2)将上述步骤1)合成的式(III)′化合物与3.0-5.0当量的六甲基乙硅氮烷(HMDS)在诸如氯化铵、盐酸吡啶、吡啶或对甲苯磺酸盐的盐的存在下反应，形成式(V)所示的2′-O，4″-O-双三甲基-甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT衍生物，如以下反应路径所示：
3)用2.0-3.0当量的甲基碘在强碱的存在下于质子惰性极性溶剂中将上述步骤2)合成的式(V)化合物的6-OH基团甲基化，形成下式(VII)的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-6-O-甲基-红霉素A 9-O-BDT 肟衍生物，如以下反应路径所示：
4)将上述步骤3)合成的式(VII)化合物脱保护，形成下式(I)BSDA化合物，如以下反应路径所示：
5)将上述步骤4)合成的式(I)BDSA化合物在一种无机盐存在下于水或者水与水可溶混的有机溶剂的混合溶剂中搅动，然后过滤形成以下路径所示的式(I)克红霉素：
4.权利要求3的方法，包括向红霉素A 9-肟或其盐酸盐添加六甲基乙硅氮烷(HMDS)形成式(IV)所示2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9肟衍生物的步骤，以代替上述的步骤1)，和将所说式(IV)的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9-肟衍生物在吡啶的存在下于质子惰性有机溶剂中与BDTF反应，形成式(V)所示的2′-O， ″-O-双三甲基甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT肟衍生物的步骤，以代替上述的步骤2)，如以下反应路径所示：
5.权利要求3的方法，其中上述步骤3)的甲基化是在-5至5℃下通过使用质子惰性极性溶剂如DMF或DMSO、所说质子惰性极性溶剂与THF的1∶1混合物或所说质子惰性溶剂、THF与非极性有机溶剂如异丙醚或叔丁基甲基醚的2∶2∶0.3混合物中完成的，其中溶剂的量为式(V)化合物的5-10倍，用1.0-3.0当量的强碱如KOH、烷氧化物和NaH以及2.0-3.0当量的甲基碘作为甲基化剂在0-2.5当量的Et3N存在下进行30分钟至2小时反应。
6.权利要求3的方法，其中上述步骤5)中的可溶混有机溶剂是甲醇或乙醇。
7.权利要求3的方法，其中步骤4)的脱保护是通过使用1.0-3.0当量的甲酸和4.0-8.0当量的NaHSO3、Na2S2O4、Na2S2O5或Na2SO3在5-10重量份的乙醇和水1∶1混合物中完成的，并且在结晶之前冷却至室温。
8.权利要求3的方法，其中上述步骤5)的中和步骤是通过制备上述式(I)BDSA化合物的溶液，并且向所说的溶液添加3-5重量份含有1-2重量份无机盐的溶剂来完成，其中所说的式(I)BDSA化合物的溶液通过将1重量份所说化合物与10-20重量份水或者与5-10重量份水和5-10重量份甲醇或乙醇的1∶1混合物混合。
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