KR20210053796A - 화학적 합성에 의한 카나마이신 a로부터 카나마이신 x의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 화학적 합성 방법을 이용하는, 카나마이신 A로부터, 1-N-(S-4-아미노-2-히드록시부티르산)-카나마이신 X(1-N-(S-4-amino-2-hydroxybutyric acid)-kanamycin X; 1-N-AHBA-kanamycin X) 합성을 위한 중간체인, 카나마이신 X의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 화학적 합성 방법을 이용하는, 카나마이신 A로부터, 1-N-(S-4-아미노-2-히드록시부티르산)-카나마이신 X(1-N-(S-4-amino-2-hydroxybutyric acid)-kanamycin X; 1-N-AHBA-kanamycin X) 합성을 위한 중간체인, 카나마이신 X의 제조방법에 관한 것이다.
1-N-(S-4-아미노-2-히드록시부티르산)-카나마이신 X(1-N-(S-4-amino-2-hydroxybutyric acid)-kanamycin X; 1-N-AHBA-카나마이신 X)는 그램음성균 감염 치료에 널리 사용되는 기존 반합성 항생제인 아미카신(amikacin)의 구조 개량 의약소재로써, 2세대 반합성 아미노글리코시드(aminoglycoside; AG) 계열 항생제인 아미카신에 비교하여 독성학적으로 보다 안전하며 내성균 발생 가능성이 훨씬 낮은 약물특성을 가질 뿐 아니라, 아미카신 내성균에도 우수한 항균활성을 제공할 수 있다.
이와 같이 우수한 약물학적 특성이 확인되었음에도 불구하고, 현재까지 확보된 생산성은 후속 산업화를 위해 필수적인 비임상시험 수행용 시료를 생산하기에는 다소 미흡하기 때문에, 비임상시험 시료 생산에 활용될 수 있는 수준의 생산성을 갖는 제조공정의 확보가 필요하다. 이에 1-N-AHBA-카나마이신 X의 화학 합성을 위한 중간체로 사용 가능한 카나마이신 X를 카나마이신 A로부터 확보하고자 한다.
본 발명자들은 1-N-AHBA-카나마이신 X의 안정적 생산을 위하여 이의 화학 합성을 위한 중간체로 사용 가능한 카나마이신 X의 제조방법을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 카나마이신 A로부터 일련의 화학적 반응에 의해 카나마이신 X를 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은
카나마이신 A에 포함된 4개 아민기를 아자이드기로, 7개 히드록실기는 벤질옥시기로 전환하는 제1단계(보호 단계);
상기 제1단계로부터의 생성물에 포함된 4개 아자이드기를 아민기로 전환하는 제2단계(환원 단계);
상기 제2단계로부터의 생성물에 포함된 아민기 중 6'번 탄소에 치환된 아민기에 Boc 보호기를 도입하는 제3단계(Boc 보호 단계);
상기 제3단계로부터의 생성물에 포함된 Boc 보호되지 않은 3개 아민기를 아자이드기로 전환하는 제4단계(아자이드화 단계);
상기 제4단계로부터의 생성물에 포함된 Boc로 보호된 아민기를 탈보호화하는 제5단계(Boc 탈보호화 단계);
상기 제5단계로부터의 생성물에 포함된 3개 아민기를 아자이드기로 전환하고, 6'번 탄소에 치환된 아민기는 터트-부틸다이페닐실릴옥시기로 전환하는 제6단계(탈아민화 및 알콜 보호 단계); 및
상기 제6단계로부터의 생성물에 포함된 3개 아자이드기를 아민기로, 7개 벤질옥시기를 히드록실기로 전환하는 제7단계(전체 탈보호화 단계)를 포함하는, 카나마이신 A로부터 카나마이신 X의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
예컨대, 본 발명의 카나마이신 X 제조방법은 하기 일련의 반응식으로 요약할 수 있다.
구체적으로, 상기 각 단계의 반응은 당업계에 공지된 해당 반응을 그대로 또는 적절히 변경하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 생성물의 수율 및/또는 순도를 향상시키기 위하여, 각 반응 사이에 필요에 따라, 세척, 분리, 및/또는 정제하는 과정을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 세척, 분리 및 정제하는 과정 역시 당업계에 공지된 방법을 적절히 선택하여 수행할 수 있다.
예컨대, 상기 제1단계는 카나마이신 A를, 황산구리와 C1-4 알코올 존재 하에, 트라이플루오로메탄설포닐아자이드 및 트라이에틸아민과 반응시키는 제1-1단계; 및 상기 제1-1단계로부터 수득한 생성물을 테트라 n-부틸암모늄브롬화물 존재 하에 수소화나트륨 및 벤질브로마이드와 반응시키는 제1-2단계에 의해 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 제1-1단계는 10 내지 40℃에서 12 내지 48시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 제1-2단계는 유기 용매 하에 -5 내지 10℃에서 반응물을 혼합하고 2 내지 30분 동안 유지한 후, 10 내지 40℃로 승온시켜 1 내지 10시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때, 제1-1단계로부터 수득한 생성물은 추가적인 정제과정 없이 상기 반응으로부터 생성된 조생성물을 그대로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 카나마이신 A는 황산염의 형태로 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 상기 트라이플루오로메탄설포닐아자이드는 소듐 아자이드를 트라이플루오로메탄설폰산과 반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 반응은 물과 톨루엔의 혼합 용매에 소듐 아자이드를 용해시킨 후, -5 내지 10℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 예컨대, 이의 무수물을 투입하여 10 내지 40℃에서 0.5 내지 5시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제2단계는 제1단계로부터의 생성물을 유기 용매와 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 반응 혼합물을 -5 내지 10℃로 냉각시키고 트라이메틸포스핀 용액을 투입하여 2 내지 30분 동안 유지한 후, 10 내지 40℃로 승온시켜 1 내지 10시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제3단계는 제2단계로부터의 생성물을 C1-4 알코올에 용해시키고 -5 내지 10℃로 냉각시킨 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트와 트라이에틸아민을 투입하여 12 내지 36시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제4단계는 제3단계로부터의 생성물을, 황산구리와 C1-4 알코올 존재 하에, 트라이플루오로메탄설포닐아자이드 및 트라이에틸아민과 10 내지 40℃에서 12 내지 48시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제5단계는 제4단계로부터의 생성물을 유기 용매에 용해시킨 후 -5 내지 10℃로 냉각시킨 용액에 트리플루오로아세트산을 투입하여 -5 내지 10℃를 유지하면서 20분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 15 내지 40℃까지 승온시키면서 20분 내지 2시간 더 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제6단계는 제5단계로부터의 생성물을 유기 용매에 용해시킨 후 -5 내지 10℃로 냉각시킨 용액에 아질산나트륨을 투입하고, 상기 온도를 유지하면서 12 내지 48시간 동안 반응시키는 제6-1단계; 및 제6-1단계로부터 수득한 생성물을 이미다졸과 함께 유기 용매에 용해시킨 후, 터트-부틸다이페닐실릴에터를 투입하여 10 내지 40℃에서 6 내지 24시간 동안 반응시키는 제6-2단계에 의해 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때, 제6-1단계로부터 수득한 생성물은 추가적인 정제과정 없이 상기 반응으로부터 생성된 조생성물을 그대로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제7단계는 제6단계로부터의 생성물을 유기 용매에 용해시킨 후 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드를 투입하여 10 내지 40℃에서 2 내지 10시간 동안 반응시키는 제7-1단계; 및 유기 용매에 제7-1단계로부터 수득한 생성물과 팔라듐 하이드록사이드를 첨가한 후 수소 기체 하에 10 내지 40℃에서 12 내지 48시간 동안 반응시키는 제7-2단계에 의해 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때, 제7-1단계로부터 수득한 생성물은 추가적인 정제과정 없이 상기 반응으로부터 생성된 조생성물을 그대로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 카나마이신 X를 제공한다. 상기 카나마이신 X는 전술한 방법에 따라 일련의 화학 반응에 의해 합성될 수 있다. 나아가, 이와 같이 제조된 카나마이신 X는 항생물질로 알려진 1-N-AHBA-카나마이신 X의 합성을 위한 중간체로 사용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 전술한 방법에 따라 카나마이신 A로부터 카나마이신 X를 준비하는 제1단계; 및 상기 수득한 카나마이신 X를 1-N-AHBA-카나마이신 X로 전환하는 제2단계를 포함하는, 1-N-AHBA-카나마이신 X의 제조방법을 제공한다.
상기 제1단계는 전술한 일련의 화학 반응에 의해 수행될 수 있다. 한편, 상기 제2단계는 공지의 화학 반응, 미생물을 이용한 생합성 및/또는 이들을 조합하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 기존의 반합성 항생제에 비해 독성학적으로 보다 안정하고 내성균 발생 가능성이 낮으며, 우수한 항균 활성을 나타내는 항생제인 1-N-AHBA-카나마이신 X의 화학 합성을 위한 중간체인 카나마이신 X를 제공하기 위한 카나마이신 A로부터의 화학적 합성 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 최종 생성물인 카나마이신 X의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (2R,3S,5R,6S)-4-azido-3,5-bis(benzyloxy)-2-((benzyloxy)methyl)-6-(((1S,2R,3R,4S,6R)-4,6-diazido-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(azidomethyl)-3,4,5-tris(benzyloxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2-(benzyloxy)cyclohexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (1)의 제조
소듐 아자이드(24.12 당량)를 물과 톨루엔의 혼합 용매(1:1, 3.0 M)에 녹인 후, 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(12.0 당량)을 투입하여 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결한 후 상기 반응 용액을 톨루엔으로 추출하였다.
상기 추출한 톨루엔 혼합물(트라이플루오로메탄설포닐아자이드 용액)을 황산염 형태의 카나마이신 A(Kanamcin A sulfate form, 1.0 당량) 및 황산구리5수화물(0.08 당량)의 수용액에 투입하였다. 그리고 메탄올(0.03 M)과 트라이에틸아민(9.0 당량)을 차례대로 투입하여 25℃에서 27시간 동안 교반하였다. 이후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결하고 25℃에서 회전증발농축기로 유기층을 완전히 증발시켜 제거하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 에틸아세이트로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켜 노란색 오일 형태의 조생성물(crude product)을 수득하였다. 수득한 조생성물은 추가적인 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 반응으로부터 수득한 조생성물을 디메틸포름아마이드(0.04 M)에 녹인 후, 0℃에서 수소화나트륨(15.0 당량), 테트라 n-부틸암모늄브롬화물(0.05 당량), 및 벤질브로마이드(18.8 당량)를 차례로 투입하였다. 10분 후 25℃로 바꾸어 4시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 다이에틸에터로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켰다. 이후 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 진행하여 거품 형태의 흰색 고체인 순수 화합물 1(수율 63 %)을 수득하였다.
실시예 2: (1S,3R,4S,5R,6R)-4-(((2S,3R,5S,6R)-4-amino-3,5-bis(benzyloxy)-6-((benzyloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-6-(((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(aminomethyl)-3,4,5-tris(benzyloxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-5-(benzyloxy)cyclohexane-1,3-diamine (2)의 제조
상기 실시예 1로부터 수득한 화합물 1(1.0 당량)을 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합 용매(10:1, 0.05 M)와 수산화나트륨 수용액(0.1 M, 1.2 당량)에 녹여 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이메틸포스핀 용액(1.0 M in THF, 6.0 당량)을 천천히 투입하였다. 10분 후 25℃로 바꾸어 4시간 동안 교반하였다. 이후 회전증발농축기로 25℃에서 상기 반응 후 남은 트라이메틸포스핀 용액을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켰다. 이후 메탄올/암모니아수(50:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 진행하여 거품 형태의 연노란 고체 형태인 순수 화합물 2(수율 91%)를 수득하였다.
실시예 3:
tert
-butyl (((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-diamino-3-(((2S,3R,5S,6R)-4-amino-3,5-bis(benzyloxy)-6-((benzyloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2-(benzyloxy)cyclohexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)carbamate (3)의 제조
상기 실시예 2로부터 수득한 화합물 2(1.0 당량)를 메탄올 (0.05 M)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(1.07 당량)와 트라이에틸아민(2.0 당량)을 천천히 투입하였다. 0℃를 유지한 상태로 18시간 교반하였다. 회전증발농축기로 유기층을 농축시킨 후 잔류물을 에틸아세테이트/메탄올(2:3)을 사용해 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 진행하여 거품 형태의 연노란색 고체형태인 순수 화합물 3(BRSM(Based on Recovered Starting Materials) 수율 81%)을 수득하였으며, 메탄올/암모니아수 (50:1)을 사용하여 미반응 화합물 2를 회수하였다.
실시예 4:
tert
-butyl (((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-diazido-3-(((2S,3R,5S,6R)-4-azido-3,5-bis(benzyloxy)-6-((benzyloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2-(benzyloxy)cyclohexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)carbamate (4)의 제조
소듐 아자이드(24.12 당량)를 물과 톨루엔의 혼합 용매(1:1, 3.0 M)에 녹인 후, 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(12.0 당량)을 투입하여 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결한 후 상기 반응 용액을 톨루엔으로 추출하였다.
상기 추출한 톨루엔 혼합물(트라이플루오로메탄설포닐아자이드 용액)을 물 (0.1 M)과 메탄올(0.03 M)에 녹인 3(1.0 당량), 및 황산구리5수화물(0.08 당량)에 투입하였다. 그리고 트라이에틸아민(9.0 당량)을 투입하여 27시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결하고 25℃에서 회전증발농축기로 유기층을 완전히 증발시켜 제거하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 에틸아세이트로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켰다. 이후 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 진행하여 거품 형태의 흰색 고체인 순수 화합물 4(수율 98%)를 수득하였다.
실시예 5: ((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-diazido-3-(((2S,3R,5S,6R)-4-azido-3,5-bis(benzyloxy)-6-((benzyloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2-(benzyloxy)cyclohexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanamine (5)의 제조
상기 실시예 4로부터 수득한 화합물 4(1.0 당량)를 다이클로로메테인(0.05 M)에 녹인 후 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.2 M)을 천천히 투입하였다. 1시간 동안 0℃로 유지하면서 교반한 후, 천천히 25℃로 올리면서 1시간 더 교반하였다. 이후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켰다. 이후 헥산/에틸아세테이트(5:1 → 2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 거품 형태의 흰색 고체인 순수 화합물 5(수율 78 %)를 수득하였다.
실시예 6:
tert
-butyldiphenyl(((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-diazido-3 (((2S,3R,5S,6R)-4-azido-3,5-bis(benzyloxy)-6-((benzyloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2-(benzyloxy)cyclohexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methoxy)silane (6)의 제조
상기 실시예 5로부터 수득한 화합물 5(1.0 당량)를 30% 아세트산 수용액과 아세토나이트릴(1:1, 0.1 M)의 혼합 용매에 녹인 후, 0℃에서 아질산나트륨(10.0 당량)을 투입하여, 0℃를 유지한 채로 24시간 동안 교반하였다. 이후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결하고 상기 반응 혼합물을 에틸아세이트로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켜 노란색 오일형태의 조생성물을 수득하였다. 수득한 조생성물에 대한 추가적인 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
상기 반응에서 수득한 조생성물과 이미다졸(3.0 당량)을 디메틸포름아마이드(0.1 M)에 녹였다. 그 후, 터트-부틸다이페닐실릴에터(3.0 당량)를 투입하고 25℃에서 13시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켰다. 이후 헥산/에틸 아세테이트(20:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 진행하여 거품 형태의 흰색 고체인 순수 화합물 6(수율 42%)을 수득하였다.
실시예 7: (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-diamino-3-(((2S,3R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2-hydroxycyclohexyl)oxy)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol (Kanamycin X)의 제조
상기 실시예 6으로부터 수득한 화합물 6(1.0 당량)을 테트라하이드로퓨란 (0.05 M)에 녹인 후 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드(1.0 M in THF, 1.3 당량)를 투입하여 5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 종결하고 상기 반응 혼합물을 에틸아세이트로 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 조합된 유기층으로부터 수분을 제거하고 여과한 후 여과액을 회전증발농축기로 농축시켜 노란색 오일형태의 조생성물을 수득하였다. 수득한 조생성물에 대한 추가적인 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
상기 반응에서 수득한 조생성물과 팔라듐 하이드록사이드(on carbon, 7.1 당량)를 메탄올, 물 및 아세트산의 혼합 용매(1:1:0.1)에 첨가한 후 수소 기체 하에 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후 감압 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 회전증발농축기로 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름과 물로 추출하였다. 조합된 물층을 회전증발농축기로 농축시켜 순수 화합물 카나마이신 X(Kanamycin X)를 수득하였다. 나아가, 상기 수득한 카나마이신 X는 1H 및 13C NMR로 동정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Claims (14)
- 카나마이신 A에 포함된 4개 아민기를 아자이드기로, 7개 히드록실기는 벤질옥시기로 전환하는 제1단계(보호 단계);
상기 제1단계로부터의 생성물에 포함된 4개 아자이드기를 아민기로 전환하는 제2단계(환원 단계);
상기 제2단계로부터의 생성물에 포함된 아민기 중 6'번 탄소에 치환된 아민기에 Boc 보호기를 도입하는 제3단계(Boc 보호 단계);
상기 제3단계로부터의 생성물에 포함된 Boc 보호되지 않은 3개 아민기를 아자이드기로 전환하는 제4단계(아자이드화 단계);
상기 제4단계로부터의 생성물에 포함된 Boc로 보호된 아민기를 탈보호화하는 제5단계(Boc 탈보호화 단계);
상기 제5단계로부터의 생성물에 포함된 3개 아민기를 아자이드기로 전환하고, 6'번 탄소에 치환된 아민기는 터트-부틸다이페닐실릴옥시기로 전환하는 제6단계(탈아민화 및 알콜 보호 단계); 및
상기 제6단계로부터의 생성물에 포함된 3개 아자이드기를 아민기로, 7개 벤질옥시기를 히드록실기로 전환하는 제7단계(전체 탈보호화 단계)를 포함하는, 카나마이신 A로부터 카나마이신 X의 제조방법:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 제1단계는 카나마이신 A를, 황산구리와 C1-4 알코올 존재 하에, 트라이플루오로메탄설포닐아자이드 및 트라이에틸아민과 반응시키는 제1-1단계; 및 상기 제1-1단계로부터 수득한 생성물을 테트라 n-부틸암모늄브롬화물 존재 하에 수소화나트륨 및 벤질브로마이드와 반응시키는 제1-2단계에 의해 수행하는 것인, 제조방법.
- 제2항에 있어서,
상기 카나마이신 A는 황산염의 형태로 사용되는 것인, 제조방법.
- 제2항에 있어서,
상기 트라이플루오로메탄설포닐아자이드는 소듐 아자이드를 트라이플루오로메탄설폰산과 반응시켜 준비한 것인, 제조방법.
- 제2항에 있어서,
상기 제1-1단계는 10 내지 40℃에서 12 내지 48시간 동안 수행하는 것인, 제조방법.
- 제2항에 있어서,
상기 제1-2단계는 유기 용매 하에 -5 내지 10℃에서 반응물을 혼합하고 2 내지 30분 동안 유지한 후, 10 내지 40℃로 승온시켜 1 내지 10시간 동안 수행하는 것인, 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제2단계는 제1단계로부터의 생성물을 유기 용매와 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 반응 혼합물을 -5 내지 10℃로 냉각시키고 트라이메틸포스핀 용액을 투입하여 2 내지 30분 동안 유지한 후, 10 내지 40℃로 승온시켜 1 내지 10시간 동안 반응시켜 수행하는 것인, 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제3단계는 제2단계로부터의 생성물을 C1-4 알코올에 용해시키고 -5 내지 10℃로 냉각시킨 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트와 트라이에틸아민을 투입하여 12 내지 36시간 동안 반응시켜 수행하는 것인, 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제4단계는 제3단계로부터의 생성물을, 황산구리와 C1-4 알코올 존재 하에, 트라이플루오로메탄설포닐아자이드 및 트라이에틸아민과 10 내지 40℃에서 12 내지 48시간 동안 반응시켜 수행하는 것인, 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제5단계는 제4단계로부터의 생성물을 유기 용매에 용해시킨 후 -5 내지 10℃로 냉각시킨 용액에 트리플루오로아세트산을 투입하여 -5 내지 10℃를 유지하면서 20분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 15 내지 40℃까지 승온시키면서 20분 내지 2시간 더 반응시켜 수행하는 것인, 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제6단계는 제5단계로부터의 생성물을 유기 용매에 용해시킨 후 -5 내지 10℃로 냉각시킨 용액에 아질산나트륨을 투입하고, 상기 온도를 유지하면서 12 내지 48시간 동안 반응시키는 제6-1단계; 및 제6-1단계로부터 수득한 생성물을 이미다졸과 함께 유기 용매에 용해시킨 후, 터트-부틸다이페닐실릴에터를 투입하여 10 내지 40℃에서 6 내지 24시간 동안 반응시키는 제6-2단계에 의해 수행하는 것인, 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제7단계는 제6단계로부터의 생성물을 유기 용매에 용해시킨 후 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드를 투입하여 10 내지 40℃에서 2 내지 10시간 동안 반응시키는 제7-1단계; 및 유기 용매에 제7-1단계로부터 수득한 생성물과 팔라듐 하이드록사이드를 첨가한 후 수소 기체 하에 10 내지 40℃에서 12 내지 48시간 동안 반응시키는 제7-2단계에 의해 수행하는 것인, 제조방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 카나마이신 X.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 따라 카나마이신 A로부터 카나마이신 X를 준비하는 단계; 및
상기 수득한 카나마이신 X를 1-N-AHBA-카나마이신 X로 전환하는 제2단계를 포함하는, 1-N-AHBA-카나마이신 X의 제조방법.
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|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
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| Nat. Chem. Biol., 2011, 7, 843-852 (2011.10.09.) * |
| Nat. Prod. Rep., 2012, 30, 11-20 (2012.11.26.) * |
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