CN114591310A - 恩格列净异构体的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩格列净异构体的制备方法及应用。该制备方法包括：使金属化试剂与卤代芳香有机物制备格氏试剂；在锂盐存在下，使格氏试剂和羟基被保护的葡萄糖酸内脂依次进行偶联缩合反应和脱保护处理，得到中间体；在酸性试剂和甲醇存在下，将中间体的异头碳上的羟基转化为甲氧基，得到糖苷类化合物；在路易斯酸催化条件下，使糖苷类化合物进行还原反应，得到目标产物。上述制备方法具有工艺简单、原料易得、目标产物收率高和成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，具体而言，涉及一种恩格列净异构体的制备方法及应用。
背景技术
恩格列净(英文名：Empagliflozin，化学名：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇)是一种口服、高选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，用于治疗成人2型糖尿病患者。于2014年5月由勃林格殷格翰和礼来在欧盟上市，同年8月、12月先后获批在美国和日本上市，并于2017年9月本品获得CFDA批准上市。
(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇为恩格列净异构体(式I所示化合物)，是恩格列净的关键有关物质，其含量对于恩格列净质量会产生很大的影响。在当前报道的诸多恩格列净合成工艺中，均会有化合物式I产生，但其含量较低，很难通过正常的恩格列净合成工艺进行富积、分离纯化获得，因此，该化合物的合成对于恩格列净的质量研究有重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种恩格列净异构体的制备方法及应用，以解决通过现有方法合成(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(恩格列净异构体)存在的成本较高、分离难度大和收率低的问题。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种恩格列净异构体的制备方法，具有式I所示结构：
该制备方法包括：使金属化试剂与卤代芳香有机物制备格氏试剂；在锂盐存在下，使格氏试剂和羟基被保护的葡萄糖酸内脂依次进行偶联缩合反应和脱保护处理，得到中间体，其中，卤代芳香有机物具有式Ⅱ所示结构，羟基被保护的葡萄糖酸内脂具有式Ⅲ所示结构，中间体具有式Ⅳ所示结构，合成路线如下：
在路易斯酸催化条件下，使糖苷类化合物与还原剂进行还原反应，得到恩格列净异构体，合成路线如下：
进一步地，锂盐为无机金属锂盐；优选地，锂盐选自碳酸锂、溴化锂、无水碘化锂和无水氯化锂组成的组中的一种或多种。
进一步地，卤代芳香有机物、羟基被保护的葡萄糖酸内脂、金属化试剂和锂盐的摩尔数之比为1:(1.0～3.0):(1.0～2.0):(0.1～2.0)。
进一步地，当式Ⅱ所示结构中X为溴时，金属化试剂为金属锂试剂和可选的金属镁试剂；当式Ⅱ所示结构中X为碘时，金属化试剂为金属镁试剂，优选为异丙基氯化镁氯化锂络合物。
进一步地，式Ⅲ所示结构中的R选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、特戊酰基、苄基、三甲基硅基或C1～C4烷基。
进一步地，酸性试剂选自甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、酸性离子交换树脂和氯化氢组成的组中的一种或多种。
进一步地，酸性试剂、甲醇和中间体的重量比为(0.05～1.0):(1.0～20.0):1。
进一步地，还原反应中，路易斯酸、糖苷类化合物与还原剂的重量比为(0.3～2.0):1:(0.3～2.0)。
进一步地，还原剂选自三乙基硅烷、三甲基硅烷和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷组成的组中的一种或多种；路易斯酸选自三氟化硼乙醚溶液和/或三氯化铝。
本申请的另一方面还提供了一种本申请提供的恩格列净异构体的制备方法在恩格列净纯度控制方面的应用。
应用本发明的技术方案，先制备格氏试剂，然后在偶联缩合反应过程中单独加入金属锂盐，格氏试剂与羟基被保护的葡萄糖酸内脂进行偶联缩合反应时能够大大提高Ⅳ所示结构的中间体的收率。使上述中间体的异头碳上的羟基转化为甲氧基，最后经过还原反应能够大大提高目标产物的手性选择性和收率。同时上述方法工艺简单，原料易得，反应收率高，避免了常规工艺存在收率低、操作繁琐、分离困难等问题，因而其还具有成本低的优点。在此基础上，上述制备方法具有工艺简单、原料易得、目标产物收率高和成本低等优点。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本发明实施例1-1制得的式Ⅳ所示化合物的HPLC图谱；
图2示出了本发明实施例1-1制得的式Ⅳ所示化合物的LC-MS图谱；
图3示出了本发明实施例2-1制得的式Ⅴ所示化合物的HPLC图谱；
图4示出了本发明实施例2-2制得的式Ⅴ所示化合物的LC-MS图谱；
图5示出了本发明实施例3-1制得的式I所示化合物的HPLC图谱；
图6示出了本发明实施例3-1制得的式I所示化合物的LC-MS图谱；
图7示出了本发明实施例3-1制得的式I所示化合物的1H-NMR图谱。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，通过现有方法合成(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(恩格列净异构体)存在的成本较高、分离难度大和收率低的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种恩格列净异构体的制备方法，具有式I所示结构：
上述制备方法包括：使金属化试剂与卤代芳香有机物制备格氏试剂；在锂盐存在下，使格氏试剂和羟基被保护的葡萄糖酸内脂依次进行偶联缩合反应和脱保护处理，得到中间体，其中，卤代芳香有机物具有式Ⅱ所示结构，羟基被保护的葡萄糖酸内脂具有式Ⅲ所示结构，中间体具有式Ⅳ所示结构，合成路线如下：
在酸性试剂和甲醇存在下，将中间体的异头碳上的羟基转化为甲氧基，得到糖苷类化合物，糖苷类化合物具有式Ⅴ所示结构，合成如路线如下：
在路易斯酸催化条件下，使糖苷类化合物与还原剂进行还原反应，得到恩格列净异构体，合成路线如下：
先制备格氏试剂，然后在偶联缩合反应过程中单独加入金属锂盐，格氏试剂与羟基被保护的葡萄糖酸内脂进行偶联缩合反应时能够大大提高Ⅳ所示结构的中间体的收率。使上述中间体的异头碳上的羟基转化为甲氧基，最后经过还原反应能够大大提高目标产物的手性选择性和收率。同时上述方法工艺简单，原料易得，反应收率高，避免了常规工艺存在收率低、操作繁琐、分离困难等问题，因而其还具有成本低的优点。在此基础上，上述制备方法具有工艺简单、原料易得、目标产物收率高和成本低等优点。
上述偶联缩合反应中，额外加入锂盐能够大大提高反应的选择性。优选地，锂盐为无机金属锂盐。更优选地，锂盐包括但不限于碳酸锂、溴化锂、无水碘化锂和无水氯化锂组成的组中的一种或多种。相比于其它金属锂盐，采用上述金属锂盐有利于进一步提高目标产物的手性选择性和收率。
为了进一步体提高偶联缩合反应中目标产物的收率，可以对反应原料中的用量进行优化。在一种优选的实施例中，卤代芳香有机物、羟基被保护的葡萄糖酸内脂、金属化试剂和锂盐的摩尔数之比为1:(1.0～3.0):(1.0～2.0):(0.1～2.0)。当金属化试剂用量较少时，会有一部分原料会转化为恩格列净，而金属化试剂较多时，原料原料又会发生副反应转化为其它的恩格列净异构体。因而为了进一步提高Ⅳ所示结构的中间体的收率和纯度，需要将卤代芳香有机物、羟基被保护的葡萄糖酸内脂、金属化试剂和锂盐的摩尔数之限定在本申请优选的范围内。
偶联缩合反应过程中，可以根据卤代芳香有机物的种类采用不同的金属化试剂。比如，当式Ⅱ所示结构中X为溴时，金属化试剂为金属锂试剂和可选的金属镁试剂；当式Ⅱ所示结构中X为碘时，金属化试剂为金属镁试剂，优选为异丙基氯化镁氯化锂络合物。
式Ⅲ所示结构中羟基保护基R、酸性试剂、还原剂和路易斯酸可以采用本领域常用的种类，优选地，羟基保护基R包括但不限于乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、特戊酰基、苄基、三甲基硅基或C1～C4烷基；酸性试剂包括但不限于甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、酸性离子交换树脂和氯化氢组成的组中的一种或多种；还原剂包括但不限于三乙基硅烷、三甲基硅烷和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷组成的组中的一种或多种；路易斯酸选自三氟化硼乙醚溶液和/或三氯化铝。
在一种优选的实施例中，酸性试剂、甲醇和中间体的重量比为(0.05～1.0):(1.0～20.0):1。酸性试剂、甲醇和中间体的重量比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高中间体的异头碳上的羟基转化为甲氧基的转化率。
在一种优选的实施例中，还原反应中路易斯酸、糖苷类化合物与还原剂的重量比为(0.3～2.0):1:(0.3～2.0)。还原反应中路易斯酸、糖苷类化合物与还原剂的重量比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提高糖苷类化合物的还原率和反应速率，从而进一步提高目标产物的收率，缩短工艺周期。
本申请的另一方面还提供了一种本申请提供的恩格列净异构体的制备方法在恩格列净纯度控制方面的应用。
采用本申请提供的制备方法能够大批量、高选择性的生产恩格列净异构体，这有利于大大降低恩格列净品控过程的难度和成本，从而具有非常高的经济价值。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
式Ⅳ所示化合物的制备
实施例1-1
250mL三口瓶抽真空氮气置换，在氮气保护下加入四氢呋喃20mL、(3S)-3-(4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃5.0g(0.012mol)，搅拌，控温在0℃以下滴加1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物11mL(0.0143mol)，保温反应0.5h，制得格氏试剂。
反应结束后，向上述反应产物体系中加入无水氯化锂0.5g(0.012mol)，再控温至-15℃以下，滴加2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯8.9g(0.019mol)，保温反应6h。反应结束后滴加1％的稀盐酸40mL淬灭反应，加毕后反应液减压浓缩，再用40mL 2-甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机相，浓缩至干。得到式Ⅳ化合物5.4g，收率(重量百分含量)为80.0％，纯度为83.4％。
式Ⅳ化合物HPLC谱图见图1(检测器为紫外检测器，波长为224nm)；LC-MS谱图见图2(ESI源，电压135V)。
实施例1-2
格氏试剂的制备步骤同实施例1-1。
反应结束后，向上述反应产物体系中加入无水碘化锂1.6g(0.012mol)，再控温至-20℃以下，滴加2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯8.9g，保温反应6h。反应结束后滴加2％的稀盐酸40mL淬灭反应，加毕后反应液减压浓缩，再用60mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩至干。得到式Ⅳ化合物5.1g，收率(重量百分含量)为76.6％，纯度为84.6％。
实施例1-3
格氏试剂的制备步骤同实施例1-1。
反应结束后，向上述反应产物体系中加入无水碳酸锂0.89g(0.012mol)，再控温至-20℃以下，滴加2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯8.9g，保温反应6h。反应结束后滴加2％的稀盐酸40mL淬灭反应，加毕后反应液减压浓缩，再用60mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩至干。得到式Ⅳ化合物5.1g，收率(重量百分含量)为77.2％，纯度为85.2％。
实施例1-4
与实施例1-1的区别为：卤代芳香有机物、羟基被保护的葡萄糖酸内脂、金属化试剂和锂盐的摩尔数之比为1:1.0:1.0:0.1。得到式Ⅳ化合物4.6g，收率(重量百分含量)为69.9％，纯度为85.5％。
实施例1-5
与实施例1-1的区别为：卤代芳香有机物、羟基被保护的葡萄糖酸内脂、金属化试剂和锂盐的摩尔数之比为1:3.0:2.0:2.0。得到式Ⅳ化合物5.7g，收率(重量百分含量)为82.0％，纯度为81.0％。
实施例1-6
与实施例1-1的区别为：卤代芳香有机物、羟基被保护的葡萄糖酸内脂、金属化试剂和锂盐的摩尔数之比为1:3.5:3.0:2.5。得到式Ⅳ化合物5.2g，收率(重量百分含量)为48.8％，纯度为52.8％。
式Ⅴ所示化合物的制备
实施例2-1
在100mL三口瓶中加入甲醇30mL、式Ⅳ化合物5.0g，溶解后再加入4mol/L的氯化氢甲醇溶液0.6mL，室温下反应10h，制得格氏试剂。
反应结束后，向上述反应产物体系中加入1.0mL三乙胺淬灭反应，浓缩干，得到式Ⅴ化合物5.1g，收率(重量百分含量)为97.5％，纯度为86.1％。式Ⅴ化合物HPLC谱图见图3(检测器为紫外检测器，波长为224nm)；LC-MS谱图见图4。
实施例2-2
在100mL三口瓶中加入甲醇30mL、式Ⅳ化合物5.0g，溶解后再加入甲磺酸0.3mL，40℃下反应5h，制得格氏试剂。
反应结束后，向上述反应产物体系中加入1.0mL三乙胺淬灭反应，浓缩干，得到式Ⅴ化合物4.8g，收率(重量百分含量)为90.9％，纯度为82.5％。
实施例2-3
与实施例2-2的区别为：酸性试剂、甲醇和中间体的重量比为0.05:1.0:1。得到式Ⅴ化合物4.8g，收率(重量百分含量)为88.5％，纯度为80.3％。
实施例2-4
与实施例2-2的区别为：酸性试剂、甲醇和中间体的重量比为1.0:20.0:1。得到式Ⅴ化合物4.9g，收率(重量百分含量)为91.8％，纯度为82.7％。
实施例2-5
与实施例2-2的区别为：酸性试剂、甲醇和中间体的重量比为0.01:25.0:1。得到式Ⅴ化合物4.6g，收率(重量百分含量)为74.8％，纯度为71.2％。
式I所示化合物的制备
实施例3-1
250mL三口瓶抽真空氮气置换，在氮气保护下加入二氯甲烷20mL、无水三氯化铝3.5g，搅拌，控温在40℃以下加入三乙基硅烷5mL，再依次滴加乙腈20mL以及用10mL二氯甲烷和10mL乙腈溶解的式Ⅴ化合物5.1g，保温反应6h。反应结束后，滴加水30mL淬灭反应，加毕后反应液减压浓缩，用乙酸乙酯60mL萃取3次，浓缩至干，制备纯化得到式I所示化合物1.4g，收率(重量百分含量)为33.5％，纯度为97.4％。式I化合物HPLC谱图见图5(检测器为紫外检测器，波长为225nm)，LC-MS谱图见图6，1H-NMR图谱见图7。
实施例3-2
250mL三口瓶抽真空氮气置换，在氮气保护下加入二氯甲烷30mL、三氟化硼乙醚6.0mL，搅拌，控温在40℃以下加入三乙基硅烷5mL，再依次滴加乙腈10mL以及用10mL二氯甲烷和10mL乙腈溶解的式Ⅴ化合物4.5g，保温反应6h。反应结束后，滴加水30mL淬灭反应，加毕后反应液减压浓缩，用甲苯60mL萃取3次，浓缩至干，制备纯化得到式I所示化合物0.9g，收率(重量百分含量)为24.5％，纯度为97.8％.。
实施例3-3
与实施例3-2的区别为：路易斯酸、糖苷类化合物与还原剂的重量比为0.3:1:0.3。制备纯化得到式I所示化合物0.7g，收率(重量百分含量)为19.1％，纯度为98.0％。
实施例3-4
与实施例3-2的区别为：路易斯酸、糖苷类化合物与还原剂的重量比为2.0:1:2.0。制备纯化得到式I所示化合物1.0g，收率(重量百分含量)为27.2％，纯度为98.2％.。
实施例3-5
与实施例3-2的区别为：路易斯酸、糖苷类化合物与还原剂的重量比为0.2:1:0.2。制备纯化得到式I所示化合物0.2g，收率(重量百分含量)为5.4％，纯度为97.9％。
对比例1
250mL三口瓶抽真空氮气置换，在氮气保护下加入四氢呋喃20mL、(3S)-3-(4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃5.0g搅拌，控温在0℃以下滴加1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物11mL及无水氯化锂0.5g，保温反应0.5h；然后控温至-15℃以下，向上述反应体系中滴加2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯8.9g，保温反应6h。反应结束后滴加1％的稀盐酸40mL淬灭反应，加毕后反应液减压浓缩，再用40mL 2-甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机相，浓缩至干。得到式Ⅳ化合物5.3g，收率(重量百分含量)为40.7％，纯度为43.2％。
对比例2
250mL三口瓶抽真空氮气置换，在氮气保护下加入四氢呋喃20mL、(3S)-3-(4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃5.0g(0.011mol)搅拌，控温在0℃以下滴加1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物11mL(0.0143mol)及无水氯化锂1g(0.012mol)，保温反应0.5h；然后控温至-15℃以下，向上述反应体系中滴加2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯8.9g，保温反应6h。反应结束后滴加1％的稀盐酸40mL淬灭反应，加毕后反应液减压浓缩，再用40mL 2-甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机相，浓缩至干。得到式Ⅳ化合物5.4g，收率(重量百分含量)为71.9％，纯度为75.0％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
比较实施例1-1～1-6与对比例1和2可知，采用本申请提供的制备方法有利于大大提高(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇的收率和纯度。
比较实施例1-4～1-6可知，将卤代芳香有机物、羟基被保护的葡萄糖酸内脂、金属化试剂和锂盐的摩尔数之比限定在本申请优选的范围内有利于进一步提高(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇的收率和纯度。
比较实施例2-3～2-5可知，将酸性试剂、甲醇和中间体的重量比限定在本申请优选的范围内有利于进一步提高(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇的收率和纯度。
比较实施例3-3～3-5可知，将路易斯酸、糖苷类化合物与还原剂的重量比限定在本申请优选的范围内有利于进一步提高(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇的收率和纯度。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种恩格列净异构体的制备方法，具有式I所示结构：
其特征在于，所述恩格列净异构体的制备方法包括：
使金属化试剂与卤代芳香有机物制备格氏试剂；
在锂盐存在下，使所述格氏试剂和羟基被保护的葡萄糖酸内脂依次进行偶联缩合反应和脱保护处理，得到中间体，其中，所述卤代芳香有机物具有式Ⅱ所示结构，所述羟基被保护的葡萄糖酸内脂具有式Ⅲ所示结构，所述中间体具有式Ⅳ所示结构，合成路线如下：
所述X为卤素原子，所述R为羟基保护基；
在酸性试剂和甲醇存在下，将所述中间体的异头碳上的羟基转化为甲氧基，得到糖苷类化合物，所述糖苷类化合物具有式Ⅴ所示结构，合成如路线如下：
在路易斯酸催化条件下，使所述糖苷类化合物与还原剂进行还原反应，得到所述恩格列净异构体，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，所述锂盐为无机金属锂盐；
优选地，所述锂盐选自碳酸锂、溴化锂、无水碘化锂和无水氯化锂组成的组中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，所述卤代芳香有机物、所述羟基被保护的葡萄糖酸内脂、所述金属化试剂和所述锂盐的摩尔数之比为1:(1.0～3.0):(1.0～2.0):(0.1～2.0)。
4.根据权利要求1所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，当式Ⅱ所示结构中X为溴时，所述金属化试剂为金属锂试剂和可选的金属镁试剂；
当式Ⅱ所示结构中X为碘时，所述金属化试剂为金属镁试剂，优选为异丙基氯化镁氯化锂络合物。
5.根据权利要求1所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示结构中的R选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、特戊酰基、苄基、三甲基硅基或C1～C4烷基。
6.根据权利要求1所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂选自甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、酸性离子交换树脂和氯化氢组成的组中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂、所述甲醇和所述中间体的重量比为(0.05～1.0):(1.0～20.0):1。
8.根据权利要求1所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，所述还原反应中，所述路易斯酸、所述糖苷类化合物与所述还原剂的重量比为(0.3～2.0):1:(0.3～2.0)。
9.根据权利要求8所述的恩格列净异构体的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自三乙基硅烷、三甲基硅烷和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷组成的组中的一种或多种；
所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚溶液和/或三氯化铝。
10.一种权利要求1至9中任一项所述的恩格列净异构体的制备方法在恩格列净纯度控制方面的应用。
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| CN116120299A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-05-16 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法 |
| CN116120299B (zh) * | 2022-11-21 | 2024-07-02 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法 |
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