MXPA06005841A - Proceso para derivados de fluorocitidina - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto de N4-Acil-5´-desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula (I), en donde R2 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi (ver fórmula (I)).

Description

PROCESO PARA DERIVADOS DE FLUOROCITIDINA Descripción de la invención La presente invención se refiere a un proceso para producir compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina. Los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina tienen una actividad anti-tumor. Véase, por ejemplo, Japanese J. of Cáncer Research, 1990, 81, 188-195, la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad. Un método de producción de tal compuesto a partir de la 5' -desoxi-5-fluorocitidina es descrito en la solicitud de patente japonesa Kokai No. 153,696/1989, la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad. Sin embargo, debido a la longitud del proceso, este proceso no es factible para un proceso comercial a gran escala. Un proceso comercial convencional para producir compuestos de N4-Acil-5 -desoxi-5-fluorocitidina involucra la síntesis de 5' -desoxi-5-fluoro-N4, 2' , 3' -triacilcitidina como un compuesto intermedio. Véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 5,453,497, expedida el 26 de septiembre de 1995, la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad. Este proceso requiere una desacilación selectiva de los grupos hidroxi en las posiciones 2 ' y 3' para producir los compuestos finales. Este método, en compañía de un proceso alternativo (véase, por ejemplo, la patente. U.S. No. 5,476,932, expedida el 19 de diciembre de 1995, la cual es Ref .172930 incorporada aquí para referencia en su totalidad) , es utilizado comúnmente para producir el agente anti-tumor a una escala comercial. Sin embargo, estos procesos requieren el uso de una cantidad grande de un solvente halogenado carcinogénico .(por ejemplo, cloruro de metileno) , y cloruro de estaño (IV) como un catalizador de unión. El desperdicio de estaño no es favorable para el medio ambiente y requiere un procedimiento de desecho especial, por lo cual se incrementa el costo total para la manufactura del fármaco. Además, los procesos de fabricación comercial para producir los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina requieren el aislamiento de los productos intermedios, por lo cual se incrementa adicionalmente el tiempo y el costo de fabricación total. Las patentes japonesas Nos. 60038395 y 60038396, las cuales son incorporadas aquí para referencia en su totalidad, describen un esfuerzo para mejorar el proceso para la producción de N4-Acil-5 ' -desoxi-5-fluorocitidina, por medio de la fluoración de la citidina y 5' -desoxicitidina en una solución de ácido acético/HF o de ácido trifluoroacético. Sin embargo, este método requiere una gran cantidad de Ni Raney (otro metal pesado) para que la desulfuración sea factible ambientalmente, y condujo a rendimientos bajos de 5'-desoxicitidina . Chem . Pharm . Bull . (Tokyo) 352 (1964), la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad, describe un método de acilación de la 5' fluorocitosina previo a la etapa de unión en un esfuerzo para proporcionar un proceso de unión más eficiente utilizando un copartícipe de unión menos básico para el ß-acetilfuranósido. Desafortunadamente, el cambio de la secuencia de las etapas de unión y acilación proporcionó una cantidad más elevada de formación de un anómero a, el cual se muestra que va a ser menos estable que el anómero ß bajo las condiciones de reacción. Además del uso de los metales pesados en algunos procesos convencionales, existen otras desventajas en los procesos comerciales convencionales para producir los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina. Por ejemplo, algunos procesos convencionales usan una cantidad relativamente grande de cloruro de metileno como un solvente en muchas de las reacciones. Los solventes halogenados, tales como el cloruro de metileno, requieren un tratamiento especial de los desechos, atribuyéndose así al incremento en el costo de producción del fármaco total. Además, los solventes halogenados plantean un riesgo de salud mayor para los trabajadores que la mayoría de los solventes no halogenados . Otra desventaja de los procesos convencionales es que el rendimiento total de los compuestos de N4-Acil-5'-desoxi-5-fluorocitidina es solo de aproximadamente 62 %.

Cualquier mejora significativa en el rendimiento total probablemente reducirá el costo total ampliamente para producir los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina . Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso para producir los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina que no requiera el uso de un catalizador a base de un metal pesado. También existe una necesidad de un proceso para producir compuestos de N-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina que utilice una cantidad menos significativa de solventes halogenados, tales como cloruro de metileno. También existe la necesidad de mejorar el rendimiento de producción total de los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina . Un aspecto de la presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto de N-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula: en donde R2 es alquilo, ciclolquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi.

En una modalidad particular, el proceso comprende: (a) mezclar la 5-fluorocitosina de la fórmula: con un primer agente de sililación en la presencia de un catalizador ácido bajo condiciones suficientes para producir un primer compuesto sililado; (b) mezclar el primer compuesto sililado con un 5-desoxi furanósido ß-2, 3-diprotegido de la fórmula: ?H3 Y o-J OR3 OR3 rp bajo condiciones suficientes para producir un producto unido; (c) mezclar el producto unido con un segundo agente de sililación para producir un segundo producto sililado; (d) acilar el segundo producto sililado con un agente de acilación de la fórmula: X-C(=0)-R2 para producir un producto acilado; y (e) remover selectivamente una porción del sililo enlazado covalentemente y los grupos protectores de hidroxi, R3, bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I, en donde X es un grupo de activación de acilo; Y es un grupo saliente; R2 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi; y R3 es un grupo protector de hidroxi . El compuesto de 5-fluorocitosina de la fórmula II tiene más de un sitio reactivo para la sililación. En consecuencia, el primer compuesto sililado puede comprender una mezcla de diferentes compuestos sililados regioselectivamente diferentes. De manera semejante, el segundo producto sililado también comprende más de un sitio reactivo de sililación posible, y por consiguiente puede comprender una mezcla de diferentes productos sililados regioselectivamente . Preferentemente, los procesos de la presente invención evitan el uso de un catalizador de base metálica pesada, por ejemplo, cloruro de estaño (IV), para producir el producto unido en la etapa (b) anterior . En otra modalidad de la presente invención, el acetonitrilo en lugar de un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno, el cual es utilizado frecuentemente en procesos comerciales convencionales, es utilizado como el solvente de reacción en muchas de las etapas descritas anteriormente, por lo cual hace al proceso más favorable ambientalmente . Preferentemente, los solventes de la reacción utilizados en los procesos de la presente invención no comprenden un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno. Otra ventaja de los procesos de la presente invención es un incremento significativo en el rendimiento total de los compuestos de N-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina con relación a los procesos convencionales. Este incremento en el rendimiento total se traduce en una reducción adicional en el costo de producción total . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos intermedios de las reacciones no son aislados y/o purificados. Se debe apreciar que se puede efectuar la etapa de aislamiento y/o purificación de uno o mas compuestos intermedios si se desea. Sin embargo, eliminando la necesidad de aislar y/o purificar los productos intermedios, el costo total y el tiempo de fabricación son reducidos adicionalmente de manera significativa. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde R1 es un grupo protector hidroxi; Z es un grupo de tri (hidrocarbil) sililo; y R2 es alquilo, ciclolquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi. A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en la especificación y reivindicaciones, tienen los significados dados posteriormente : Acilo" se refiere a una porción de la fórmula -C(=0)-Rz, en donde R2 es hidrocarbilo como se definió aquí. "Grupo de activación de acilo" se refiere a una porción que hace la esterificación de un grupo acilo significativamente más reactiva que un grupo funcional de éster correspondiente. Los grupos de activación de acilo ejemplares incluyen anhídridos (es decir, una porción de la fórmula R-C(=0)-0-), haluros, tioésteres, etc. Un compuesto de carbonilo que contiene un grupo de activación de acilo puede ser preparado fácilmente a partir de los esteres o el ácido carboxílico correspondientes utilizando un método conocido para una persona de experiencia ordinaria en el arte, incluyendo el uso de anhídridos, o agentes de halogenación de acilo. Los agentes de halogenación de acilo ejemplares y los procedimientos generales para utilizar los mismos se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Synthesis, vol . 6, Trost, Fleming y Winerfeldt eds . , Pergamon Press, 1991, pp . 301-319, y The Chemistry of Acyl Halides, Patai, ed., Interscience Publishers, 1972, pp. 35-64, la totalidad de las cuales son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. "Alquilo" significa una porción de hidrocarburo monovalente, saturada, lineal, de uno a veintidós, preferentemente uno a diez, y más preferentemente uno a ocho, átomos de carbono o una porción de hidrocarburo monovalente saturada, ramificada, de tres a veintidós, preferentemente tres a doce átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más haluros . Los grupos ejemplares de alquilo incluyen etilo, metilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, pentilo, y semej antes . "Alquileno" significa una porción de hidrocarburo divalente, saturada, lineal, de uno a veintidós, preferentemente uno a diez, y más preferentemente uno a ocho átomos de carbono o una porción de hidrocarburo divalente, saturada, ramificada, de tres a veintidós, preferentemente de tres a doce átomos de carbono. Los grupos alquileno pueden estar substituidos opcionalmente con uno o más haluros. Los grupos alquileno ejemplares incluyen metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y semejantes. "Alcoxi" se refiere a una porción de la fórmula -0Ra, en donde Ra es un alquilo como se definió aquí. "Arilo" significa una porción de hidrocarburo aromático, monocíclico, bicícliclo, o tricíclico, monovalente . Los grupos arilo que pueden ser substituidos opcionalmente son uno o más, preferentemente uno, dos o tres substituyentes . Los substituyentes de arilo preferidos incluyen alquilo, hidroxi protegido opcionalmente (incluyendo grupos conocidos como alcoxi y acilo) , halo, nitro, y ciano. Los grupos de arilo ejemplares incluyen fenilo opcionalmente substituido,- naftilo opcionalmente substituido, y antracilo opcionalmente substituido . El grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente substituido . "Aralquilo" se refiere a una porción de la fórmula Rb-Rc-, en donde Rb es arilo y Rc es alquileno como se definió aquí . "Cicloalquiló" se refiere a una porción de hidrocarburo cíclico monovalente, preferentemente saturada, no aromática, preferentemente de tres a veintidós, más preferentemente de tres a doce átomos de carbono del anillo.

El cicloalquilo puede ser substituido opcionalmente con uno o más, preferentemente uno, dos o tres substituyentes. Los substituyentes de cicloalquilo preferidos son aquellos descritos aquí con referencia a los substituyentes preferidos de un grupo arilo. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, cada uno de los cuales puede ser substituido opcionalmente . "Cicloalquilalquilo" se refiere a una porción de la fórmula Rd-Re-, en donde Rd es cicloalquilo y Re es alquileno como se definió aquí . Los términos "halo" y "haluro" son utilizados intercambiablemente aquí y se refieren a fluoro, cloro, bromo o yodo. Los haluros preferidos son fluoro y cloro con el fluoro que es un haluro particularmente preferido. "Hidrocarbilo" se refiere a una porción de hidrocarburo e incluye alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo que son definidos específicamente aquí. "Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo. Los grupos salientes adecuados para una reacción particular son bien conocidos por aquellos expertos en el arte e incluyen halo (tal como cloro, cromo, e yodo) , alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi) , arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi) , y semejantes. "Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando es fijada, por ejemplo, unida covalentemente a un grupo funcional, reduce o previene la reactividad del grupos funcional. Los grupos protectores adecuados para un grupo funcional particular para una reacción dada son bien conocidos por un experto en el art . Véase, por ejemplo, Protestive Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, y Compendium of synthetic Organic Methods, Harrison y Harrison et al . , Vols. 1-8, John Wiley & Sons, 1971-1996, la totalidad de los cuales son incorporados aquí para referencia en su totalidad. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (DBZ) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , trimetilsililo (TMS) , 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) , tritilo y grupos de trifilo substituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y semejantes. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen aquellos en donde el grupo hidroxi está ya sea acilado o alquilado. Los grupos protectores de hidroxi ejemplares incluyen bencilo y éteres de trifilo así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo, éteres de alilo, y otros conocidos por aquellos expertos en el arte. "Tri (hidrocarbil) sililo" se refiere a una porción de la fórmula -SiRf3, en donde cada Rf es independientemente un hidrocarbilo . Preferentemente, cada Rf es seleccionado independientemente de alquilo o arilo, o dos grupos Rf juntos forman una porción cicloalquileno divalente (por ejemplo, hexileno y butileno, referidos comúnmente como derivados de silacicloheptano o silaciclopentano) . Los términos "tratamiento" , "poner en contacto" , "mezclar" y "hacer reaccionar" cuando se refieren a una reacción química, son utilizados intercambiablemente, aquí se refieren a la adición o mezclado de dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no conducir necesariamente de manera directa de la combinación de dos reactivos que fueron agregados inicialmente, es decir, pueden existir uno o más compuestos intermedios que son producidos en la mezcla que por último, conduce a la formación del producto indicado y/o deseado. Cuando se utilicen aquí, los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos aquí" cuando se refieren a una variable, incorporan para referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas, y aún más preferidas, si es que existe alguna. Un aspecto de la presente invención' proporciona un proceso para producir un compuesto de N-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula: en donde R2 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi. Los compuestos de la fórmula I son útiles farmacéuticamente para el tratamiento de una variedad de enfermedades, incluyendo ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, existe un gran interés comercial en un proceso de rendimiento eficiente y elevado para producir los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I. La presente invención proporciona procesos para producir los compuestos de N-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I que incrementan significativamente el rendimiento y/o reducen el tiempo total y/o el costo comparado con los procesos convencionales, por ejemplo, por la eliminación del aislamiento y/o la purificación de uno o más, preferentemente la totalidad, de los productos intermedios. Además, los procesos de la presente invención evitan el uso de un metal pesado, que frecuentemente son peligrosos, y reducen o eliminan significativamente la necesidad de un solvente de reacción halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno. Por consiguiente, los procesos de la presente invención reducen significativamente el costo de producción total del compuesto de N4-Acil-5''-desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I comparado con los procesos comerciales convencionales, y son más favorables para el medio ambiente. Un aspecto de la presente invención para producir los compuestos de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I, comprende remover selectivamente un grupo de tri (hidrocarbil) sililo (es decir, el grupo sililo) , Z, y los grupos protectores de hidroxi, R1, de un compuesto de la fórmula : A-I A-? A-?I A-GV o una mezcla de los mismos (referidos aquí de manera individual y/o colectiva como "sililo-acilo fluorocitidina" ) , en donde R2 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi. Preferentemente, R2 es alcoxi, con el pentoxi que es una porción de R2 preferida particularmente . Preferentemente, Z es un grupo tri (alquil) sililo. Un grupo de tri (alquil) sililo preferido particularmente incluye tri etilsililo (TMS) , t-butilidimetilsililo (TBDMS) , trisopropilsililo (TIPS) y semejantes, con TMS que es una porción Z preferida particularmente. Un grupo de R1 preferido es acilo. Un R1 preferido particularmente es acetilo (es decir, una porción de la fórmula -C(=0)-CH3). Preferentemente, la remoción del grupo sililo es lograda agregando bicarbonato de sodio y agua. La silil-acil fluorocitidina de las fórmulas A-I hasta A-IV o una mezcla de las mismas (referidas colectiva y/o individualmente aquí como la fórmula A) , son producidas generalmente por la unión de una porción de fluorocitosina apropiada y el furanósido utilizando un catalizador de unión, y luego sililando y acilando el producto unido resultante. Véase infra. Los procesos de apagado y lavado de adición de bicarbonato de sodio y agua, típicamente remueven al menos una porción, preferentemente de manera substancial la totalidad del catalizador y sus residuos así como otras impurezas que pueden estar presentes en la mezcla de reacción. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, el grupo sililo y los grupos protectores de hidroxi pueden ser removidos bajo las mismas condiciones de reacción, es decir, en un solo recipiente, o de una manera por etapas. En general, cuando R1 es una porción de acetilo, la mayoría del grupo sililo es removido por la adición de bicarbonato de sodio. Sin embargo, solamente una cantidad relativamente pequeña, si existe alguna, de los grupos protectores de hidroxi, es removida por el bicarbonato de sodio. Típicamente, una base relativamente más fuerte que el bicarbonato de sodio es utilizada para remover el grupo protector de hidroxi eficientemente. Las bases adecuadas para remover los grupos protectores de hidroxi incluyen bases que tiene una pKa de los ácidos conjugados que varía desde aproximadamente pH 12 hasta aproximadamente pH 20, tales como óxidos, e hidróxidos de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, metales de transición, y metales de las tierras raras. Típicamente una base de hidróxido, tal como hidróxido de sodio, es utilizada para remover un grupo protector de acilo hidroxi tal como un grupo de acetilo . Aunque una variedad de solventes son adecuados en la etapa de la hidrólisis, una mezcla de solventes de la reacción que comprenden tolueno y metanol es particularmente útil. En particular, el sistema bifásico de tolueno y la solución básica acuosa (por ejemplo, hidróxido de sodio) en la presencia de metanol que se cree que va a actuar como un reactivo de transferencia de fase, es especialmente útil en los métodos de la presente invención. Una de las ventajas de la mezcla de reacción de dos fases es que proporciona una i hidrólisis limpia y eficiente. Además, substancialmente la totalidad del substrato hidrolizado, que existe como la sal (por ejemplo la sal de sodio) , se divide en la capa acuosa mientras que la mayoría de otras impurezas parece permanecer en la capa de tolueno. De esta manera, durante la separación de las dos fases del solvente, una mayoría, si no es que la gran mayoría, de las impurezas presentes de las transformaciones previas (es decir, las reacciones) permanece en la capa de tolueno y son separadas del producto deseado. Por lo tanto, la selección de los solventes utilizados en esta etapa permite una purificación simple del producto deseado simplemente separando la capa orgánica de la capa acuosa. Típicamente, la mezcla de reacción para la hidrólisis es enfriada a aproximadamente 0 °C y una solución acuosa de hidróxido de sodio es agregada. La mezcla de reacción es agitada entonces durante aproximadamente 30 minutos, o hasta que la hidrólisis está substancialmente completa. La capa acuosa es separada entonces hasta un recipiente pre-enfriado, por ejemplo, a la temperatura de aproximadamente 5 °C a 10 °C. La capa orgánica separada es extraída adicionalmente con agua. Las capas acuosas son combinadas entonces y acidificadas a un pH de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7, preferentemente de aproximadamente pH 4 hasta aproximadamente pH 6, y más preferentemente alrededor de un pH de 5 hasta un pH de 5.5. El compuesto de la fórmula I es extraído entonces con cloruro de metileno de la fase acuosa. El compuesto de la fórmula I puede ser purificado utilizando cualquiera de los procesos de purificación conocidos por un experto en el arte, tales como cromatografía, cristalización, y sublimación, etc. Para una producción a gran escala, la cristalización es un método preferido de purificación del compuesto de la fórmula I . Tal proceso de purificación es logrado típicamente utilizando una mezcla de acetato de etilo y n-heptano como el solvente de recristalización. Preferentemente, la relación de acetato de etilo y n-heptano es de aproximadamente 50:50 hasta 60:40, con aproximadamente 55:45 que es la relación preferida. Durante el proceso de cristalización, el contenido de agua de la mezcla es mantenido preferentemente en al menos aproximadamente 0.3 %. Un contenido de agua relativamente elevado (por ejemplo, aproximadamente 0.3 % o más elevado) conduce a un rendimiento de aislamiento inferior y/o a un producto coloreado (por ejemplo, amarillento) . Por lo tanto, se prefiere que el contenido de agua sea menor que aproximadamente 0.5 %, preferentemente de manera aproximadamente 0.3 % o menor, durante el proceso de cristalización. La silil-acil fluorocitidina puede ser preparada por una variedad de métodos sintéticos conocidos por un experto en el arte. En un aspecto de la presente invención, la silil-acil fluorocitidina es producida haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: o una mezcla de los mismos; (cada uno o una combinación de las cuales son referidos posteriormente de manera genérica como un compuesto de la fórmula B) con un agente de sililación y seguido por un agente de acilación de la fórmula: X-C(=0)-R2 bajo condiciones suficientes para producir silil-acil fluorocitidina, en donde R1, R2, y Z son aquellos definidos aquí y X es un grupo de activación de acilo.

Preferentemente, el compuesto de la fórmula B comprende un compuesto de la fórmula B-II, B-III, o una mezcla de los mismos. Se debe apreciar que la secuencia de sililación y acilación puede ser invertida dependiendo de la reactividad del agente de sililación y el agente de acilación; sin embargo, se prefiere agregar el agente de sililación previo a la adición del agente de acilación. Preferentemente, X es un anhídrido (es decir, una porción de la fórmula R-C(=0)-0-, en donde R es hidrocarbilo) o haluro. Un grupo de activación de acilo particularmente preferido es haluro, con el cloruro que es un grupo de activación de acilo, preferido. Los procesos de la reacción de acilación típicamente comprenden el enfriamiento de la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 10 °C. En una modalidad específica, se utiliza el cloroformiato de pentilo como el agente de acilación y el acetonitrilo como el solvente de reacción. Preferentemente, una base suave, tal como piridina, también es agregada a la mezcla de reacción como un promotor y/o un depurador del ácido . Aunque existe una variedad de agentes de sililación adecuados, disponibles, que son bien conocidos por un experto en el arte, el agente de sililación preferido para producir la silil-acil fluorocitidina del compuesto de la fórmula B es el hexametildisilazano. Típicamente, la cantidad del agente de sililación agregado a la silil-acil fluorocitidina varía desde aproximadamente 0.35 equivalentes molares hasta aproximadamente 0.45 equivalentes molares con relación a la cantidad del compuesto de 5-fluorocitosina utilizado. Una variedad de solventes son adecuados para preparar la silil-acil fluorocitidina del compuesto de la fórmula B, sin embargo, el acetonitrilo es un solvente particularmente útil. Utilizando el acetonitrilo como un solvente de reacción, los procesos de la presente invención evitan el uso de un solvente de reacción halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno. Sin que se desee que esté limitado por alguna teoría, se cree que la adición del agente de sililación al compuesto de la fórmula B "apaga" o desactiva el (los) reactivo (s) y/o los subproductos (tales como el catalizador de unión y/o el ácido acético) que pueden estar presente en la mezcla de un proceso que es utilizado para producir el compuesto de la fórmula B. Véase infra . El compuesto de la fórmula B puede ser preparado por una variedad de métodos sintéticos. En un aspecto particular de la presente invención, el compuesto de la fórmula B es producido por la sililación de la 5-fluorocitosina de la fórmula: con un primer agente de sililación en la presencia de un catalizador ácido bajo condiciones suficientes para producir un primer compuesto sililado. Los primeros agentes de sililación adecuados son bien conocidos por un experto en el arte. En una modalidad específica, el primer agente de sililación es el hexametildisilazano. En los procesos convencionales, aproximadamente 0.75 equivalentes molares del primer agente de sililación son utilizados con relación a la cantidad de 5-fluorocitosina. Sin embargo, el uso de tal cantidad conduce a un rendimiento total más pobre del anómero deseado (es decir, el anómero ß) del producto unido. Véase infra . Por consiguiente, la cantidad del primer agente de sililación utilizado en la sililación de la 5-fluorocitosina en los procesos de la presente invención varía desde aproximadamente 0.60 equivalentes molares hasta aproximadamente 0.70 equivalentes molares de 5-fluorocitosina. Una cantidad preferida particularmente del primer agente de sililación es de aproximadamente 0.65 equivalentes molares de la 5-fluorocitosina. Además del descubrimiento de un incremento en los isómeros indeseables cuando una cantidad relativamente elevada (por ejemplo, 0.75 equivalentes molares o más elevada) del primer agente de sililación es utilizada en la sililación, utilizando una cantidad relativamente pequeña (por ejemplo, 0.6 equivalentes molares o menor) del primer agente de sililación conduce a una reacción de unión incompleta y/o lenta en una reacción de unión subsiguiente con la 5-fluorocitosina. Véase infra . Frecuentemente la sililación del compuesto de la fórmula I comprende la disolución de los reactivos en un solvente de reacción no halogenado, preferentemente uno que comprende acetonitrilo. La mezcla de reacción es calentada entonces bajo reflujo en la presencia de un primer agente de sililación y un catalizador ácido. Los catalizadores de sililación adecuados son bien conocidos para un experto en el arte. Sin embargo, un catalizador de sililación preferido es el ácido tríflico, el cual es utilizado preferentemente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.3 % en mol, y más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % mol con relación a la cantidad de la 5-fluorocitosina. En una modalidad de la presente invención, el primer compuesto sililado no es purificado si no utilizado directamente en la siguiente etapa. En algunos casos, el primer compuesto sililado es sometido a un proceso de trabajo de la manera acostumbrada para apagar y/o remover el (los) reactivo (s) y/o el (los) subproducto (s) de la reacción que pueden interferir con las reacciones subsiguientes. De manera típica, substancialmente la totalidad de los compuestos de amoniaco que pueden ser formados durante el primer proceso de sililación son removidos, por ejemplo, por medio de evaporación o destilación al vacío. Sin que se desee que esté limitado por alguna teoría, se cree que la remoción del subproducto del compuesto de amoniaco de la primera reacción de sililación evita la formación de triflato de amonio en la reacción de unión subsiguiente. También se cree que la primera reacción de sililación conduce a la formación de una mezcla de compuestos sililados de las fórmulas : en donde cada R4 es independientemente hidrocarbilo. En una modalidad particular de la presente invención, el primer compuesto sililado es unido con un 5-desoxi furanósido 2, 3-diprotegido (preferentemente, el anómero ß) de la fórmula: • sin nada de trabajo de la manera acostumbrada, aislamiento, y/o purificación. Se debe apreciar que aunque se prefiere el anómero ß, el 5-desoxi furanósido 2, 3-diprotegido de la fórmula III puede ser un anómero a, anómero ß, o una mezcla de los mismos. En el 5-desoxi furanósido 2, 3-diprotegido de la fórmula III anterior, Y es un grupo saliente; y R3 es un grupo protector de hidroxi, preferentemente un grupo acetilo (es decir, una porción déla fórmula -C(=0)-CH3). Preferentemente, este proceso de unión conduce a la formación de aproximadamente 2 % o menos de un producto unido al anómero a. El proceso de unión comprende típicamente agregar un catalizador de unión y el 5-desoxi furanósido 2,3- diproptegido de la fórmula III al primer producto de la reacción de sililación. Los catalizadores de unión adecuados incluyen los ácidos de Lewis, tales como el triflato de trimetilsililo (TMSOTf) , cloruro de estaño, cloruro férrico, cloruro de cesio, yoduro de trimetilsililo (TMSI) , bromuro de trimetilsililo, nona-fluorobutanosulfonato de trimetilsililo, mesilato de trimetilsililo, trifluoroacetato de trimetilsililo, (TMS0)2S02, TMS0S02C1, cloruro de estaño (IV) dimetilo, tetracloruro de titanio y ácido tríflíco. Para un rendimiento y pureza elevados del producto de unión deseado, el catalizador de unión preferido es el ácido tríflico. En general, la cantidad del catalizador de unión utilizado varía desde aproximadamente 0.35 equivalentes molares hasta aproximadamente 0.65 equivalentes molares de la 5-fluorocitosina, con 0.60 equivalentes molares que son preferidos. En la reacción de unión, la mezcla cruda del primer producto sililado es enfriada hasta un intervalo de temperatura desde aproximadamente 45 °C hasta aproximadamente 55 °C, preferentemente de manera aproximada 50 °C, y el 5-desoxi furanósido 2 , 3-diprotegido de la fórmula III es agregado a la mezcla de reacción en compañía de acetonitrilo adicional . Para controlar la temperatura de reacción, el catalizador de unión (por ejemplo, el ácido tríflico) es agregado a la mezcla de reacción con enfriamiento. Típicamente, después de la adición del catalizador de unión, la temperatura de la mezcla de reacción es elevada hasta aproximadamente 50 °C y mantenida durante aproximadamente 14-24 horas. La mezcla de reacción es enfriada entonces hasta aproximadamente 20 °C y llevada a la siguiente etapa. Preferentemente, la mezcla de reacción cruda es llevada sobre la siguiente etapa sin aislamiento o purificación. A diferencia de los procesos convencionales, los procesos de la presente invención eliminan el uso de cloruro de metileno como un solvente y el catalizador de cloruro de estaño (IV) en la reacción de unión. Evitando el uso del catalizador de estaño (IV) , los procesos de la presente invención eliminan la etapa de filtración del catalizador de estaño que frecuentemente es difícil y/o consume tiempo. Aunque la cantidad total del agente de sililación, por ejemplo, el hexametildisilazano utilizado, es más elevada en los procesos de la presente invención, la cantidad del hexametildisilazano utilizada en el proceso de unión es realmente inferior en los procesos de la presente invención comparado con los procesos convencionales, por ejemplo, 0.65 equivalentes molares contra 0.75 equivalentes molares del hexametildisilazano con relación a la cantidad de 5-fluorocitosina utilizada. Existen numerosas ventajas en los procesos de la presente invención comparado con los procesos convencionales, tales como un rendimiento, pureza, y facilidad de aislamiento del producto, más elevados. Sin embargo, adicionalmente, los procesos de la presente invención reducen significativamente la cantidad del producto de unión del anómero a indeseable . Además, comparados con los procesos convencionales, los procesos de la presente invención reducen el número de substancias químicas indeseables ambientalmente utilizadas, el intervalo de tiempo necesario para la reacción y conducen a un rendimiento más elevado del compuesto de la fórmula I . Por ejemplo, los procesos de la presente invención eliminan el uso del catalizador de cloruro de estaño (IV) , eliminan una etapa de filtración del catalizador, reducen la cantidad del cloruro de metileno utilizado, reducen o eliminan la necesidad de aislar compuestos intermedios, y conducen a un rendimiento total de 68-85 % del compuesto de la fórmula I, que es significativamente más elevado que 62 % del rendimiento total para los procesos comerciales convencionales . Otros objetos, ventajas, y características novedosas adicionales de esta invención llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en el arte durante el examen de los siguientes ejemplos, los cuales están propuestos para ser ilustrativos en lugar de ser limitativos . Ejemplos Este ejemplo ilustra un proceso para producir la N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina a partir de la 5-fluorocitosina . A un recipiente de reacción de 4 litros, equipado con una entrada para nitrógeno, un agitador mecánico, válvula (o embudo) para los fondos, condensador de reflujo y termopar, se agregan 200 g de 5-fluorocitosina, 162 g de hexametildisilazano, 400 g de acetonitrilo y 138 µl de ácido tríflico. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante 2 horas y luego se enfría a aproximadamente 20 °C. A esta mezcla resultante se agregan 431 g de ß-furanosida, 400 g de acetonitrilo, y 140 g de ácido tríflico, mientras que se mantiene una temperatura de 55 °C o menor. La mezcla de reacción es calentada a 55 °C + 5 °C durante aproximadamente 14 horas y luego se enfría a 20 °C. Aproximadamente 100 g de hexametildisilazano son agregados entonces y la mezcla es enfriada a 5 °C después de lo cual se agregan 123 g de piridina, y el lote es enfriado nuevamente a 5 °C antes de que se agreguen 303 g de cloroformiato de n-pentilo mientras que se mantiene una temperatura de menos de 10 °C. La mezcla resultante es agitada durante 30 minutos y luego durante 2 horas a aproximadamente 20 °C. La mezcla de reacción es enriada entonces a entre 0 y 5 °C, y se agregan aproximadamente 260 g del bicarbonato de sodio seguido por aproximadamente 600 g de agua durante el transcurso de 30 a 60 minutos mientras que se mantiene una temperatura a menos de 10 °C. La mezcla resultante es agitada durante 30 a 60 minutos y se permite la sedimentación. La capa orgánica que contiene el compuesto intermedio deseado es separada, lavada con una cantidad suficiente de agua para remover substancialmente la totalidad de las sales de triflato y se concentra. El residuo resultante es diluido con aproximadamente 1400 mi de tolueno y se enfría a aproximadamente 5 °C antes de agregar aproximadamente 1000 mi de ácido clorhídrico al 1 %. La mezcla es agitada, luego se deja sedimentar, y la capa acuosa es removida. Esta agitación y separación del proceso de la capa acuosa es repetido una vez con 1000 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y dos veces con 1000 mi de agua. Aproximadamente 200 mi hasta 600 mi de metanol son agregados entonces a la capa orgánica, y la mezcla se enfrió hasta por debajo de 0 °C antes de agregar aproximadamente 310 g de solución de hidróxido de sodio acuoso (al 15 %) mientras que se mantiene la temperatura a menos de 5 °C. La mezcla resultante es agitada durante 30 minutos y luego se deja sedimentar. La capa acuosa es separada y la capa orgánica es extraída con aproximadamente 300 mi de agua. Las capas acuosas son combinadas y enfriadas hasta aproximadamente 5 °C. El pH de la capa acuosa es ajustado en el intervalo de aproximadamente 4 hasta 5.9, típicamente a un pH de aproximadamente 5.25. La capa acuosa es extraída entonces con una o más porciones de cloruro de metileno. Las capas orgánicas son combinadas, lavadas con agua, filtradas, y concentradas bajo vacío mientras que se mantiene la temperatura en aproximadamente 35 °C o un valor abajo de este . El residuo es diluido con aproximadamente 3200 mi de acetato de etilo y se concentra nuevamente bajo vacío. El análisis de Karl Fisher es efectuado cuando ~ 1600 mi de acetato de etilo son removidos. Si el nivel de agua es > 0.3 %, entonces se agregan 1600 mi de acetato de etilo adicionales y el proceso se repite hasta que se alcanza el nivel de agua de < 0.3 %. Si el nivel del agua es < 0.3 % entonces se agregan 1150 mi de n-heptano y se concentra a un volumen de aproximadamente 1600 mi. La composición del solvente es analizada y se agrega n-heptano, si es necesario, para llevar la relación de acetato de etilo: n-heptano a 55:45 volrvol. El producto es cristalizado por enfriamiento y se mantiene la temperatura de la mezcla en aproximadamente 10 °C durante al menos una hora. El sólido resultante es filtrado, lavado con aproximadamente 400 mi de acetato de etilo frío (0-5 °C) y 400 mi de n-heptano, y se seca bajo vacío. Rendimiento: 68-85 %. La descripción precedente de la invención ha sido presentada para propósitos de ilustración y descripción. Lo anterior no está propuesto para limitar la invención a la forma o formas descritas aquí . Aunque la descripción de la invención ha incluido la descripción de una o más modalidades y ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y modificaciones están dentro del alcance de la invención,, por ejemplo, como pueden estar dentro de la experiencia y el conocimiento de aquellos expertos en el arte, después del entendimiento de la presente descripción. Se propone obtener derechos que incluyan las modalidades alternativas a la extensión permitida, incluyendo estructuras, funciones, intervalos o etapas alternativas, intercambiables y/o equivalentes a aquellas reivindicadas, ya sea si las estructuras, funciones, intervalos o etapas alternativas, intercambiables y/o equivalentes son descritas o no aquí, y sin proponer que esté destinada públicamente a cualquier materia objeto patentable. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente descritas aquí son incorporadas por el presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un proceso para producir un compuesto de N4-Acil- 5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula: caracterizado porque comprende: (a) mezclar la 5-fluorocitosina de la fórmula: con un primer agente de sililación en la presencia de un catalizador ácido bajo condiciones suficientes para producir un primer compuesto sililado; (b) mezclar el primer compuesto sililado con un 5-desoxi furanósido ß-2, 3-diprotegido de la fórmula : bajo condiciones suficientes para producir un producto unido; (c) mezclar el producto unido con un segundo agente de sililación para producir un segundo producto sililado; (d) acilar el segundo producto sililado con un agente de acilación de la fórmula: X-C(=0)-R2 para producir un producto acilado; y (e) remover selectivamente una porción del sililo enlazada covalentemente y los grupos protectores de hidroxi, R3, bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I, en donde X es un grupo de activación de acilo; Y es un grupo saliente; R2 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi; y R3 es un grupo protector de hidroxi .
2. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer agente de sililación es el hexametildisilazano.
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad del primer agente de sililación utilizado en la etapa (a) varía desde aproximadamente 0.60 equivalentes molares hasta aproximadamente 0.70 equivalentes molares, con relación a la cantidad de 5-fluorocitosina. .
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad del primer agente de sililación utilizado en la etapa (a) es de aproximadamente 0.65 equivalentes molares con relación a la cantidad de 5-fluorocitosina.
5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de unión (b) conduce a la formación del producto unido al anómero a en una cantidad de aproximadamente 2 % o menor.
6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador ácido es el ácido tríflico.
7. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad del catalizador ácido utilizado en la etapa de unión (b) varía desde aproximadamente 0.35 equivalentes molares hasta aproximadamente 0.65 equivalentes molares, con relación a la cantidad de la 5-fluorocitosina.
8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el intervalo de la temperatura de reacción de la etapa (b) de producción del producto unido es desde aproximadamente 45 °C hasta aproximadamente 55 °C.
9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la temperatura de reacción de la etapa (b) de producción del producto unido es de aproximadamente 50 °C.
10. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo agente de sililación de la etapa (c). es el hexametildisilazano.
11. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad del segundo agente de sililación utilizado en la etapa (c) varía desde aproximadamente 0.35 equivalentes molares hasta aproximadamente 0.45 equivalentes molares con relación a la cantidad de 5-fluorocitosina.
12. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es acetilo.
13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa (e) de remoción selectiva del grupo protector de hidroxi comprende mezclar el segundo producto sililado con una base bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de N-Acil-5 ' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I .
14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la base es un alcóxido o un hidróxido .
15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el 5-desoxi furanósido 2,3-diprotegido de la fórmula III es el anómero ß .
16. 16. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: R1 es un grupo protector de hidroxi, Z es un grupo tri (hidrocarbil) sililo; y R2 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi .
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es acetilo.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Z es trimetilsililo .
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es alcoxi.
20. 20. El compuesto de ' conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 es pentoxi.
21. 21. Un proceso para producir un compuesto de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula: caracterizado porque comprende mezclar al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 con una base bajo condiciones suficientes para remover selectivamente el grupo trialquilsililo, Z, y los grupos protectores de hidroxi, R1, para producir el compuesto de N4~Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I, en donde R2 es aquel que se definió en la reivindicación 16.
22. 22. Un proceso para producir un compuesto de N4- Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula: caracterizado porque comprende: (a) mezclar exitosamente una mezcla de reacción que comprende un compuesto de 5-fluorocitidina de la fórmula: o una mezcla de los mismos; con un agente de sililación y un agente de acilación de la fórmula : X-C(=0)-R2 bajo condiciones suficientes para producir un compuesto sililado y acilado de la fórmula: o una mezcla de los mismos; y (b) remover selectivamente el grupo sililo y los grupos protectores de hidroxi del compuesto sililado y acilado bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de N4-Acil-5' -desoxi-5-fluorocitidina de la fórmula I, en donde : R1 es un grupo protector de hidroxi, R2 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o alcoxi; X es un grupo de activación de acilo; y Z es un grupo tri (hidrocarbil) sililo.
23. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente de sililación es el hexametildisilazano .
24. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la cantidad del agente de sililación utilizado en la etapa (a) varía desde aproximadamente 0.35 equivalentes molares hasta aproximadamente 0.45 equivalentes molares con relación a la cantidad del compuesto de 5-fluorocitosina.
25. 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es pentoxi .
26. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el proceso comprende acetonitrilo como un solvente de reacción.
27. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la etapa de remoción del grupo sililo y de los grupos protectores de hidroxi comprende tolueno como un solvente .