CZ281708B6 - Způsob přípravy derivátů ergolinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů ergolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281708B6 CZ281708B6 CZ932715A CZ271593A CZ281708B6 CZ 281708 B6 CZ281708 B6 CZ 281708B6 CZ 932715 A CZ932715 A CZ 932715A CZ 271593 A CZ271593 A CZ 271593A CZ 281708 B6 CZ281708 B6 CZ 281708B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- group
- sub
- reacted
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- -1 R.sub.4 Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SBJSRNIAEBCQDQ-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C(=O)O)C2)=C3C2=CNC3=C1 SBJSRNIAEBCQDQ-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical class [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FVWCDFMLOYFXCE-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylphosphane Chemical compound C1=CC=C2C(P)=CC=CC2=C1 FVWCDFMLOYFXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
Abstract
Způsob přípravy derivátů ergolinu obecného vzorce I, kde znamená R.sub.1 .n.C.sub.1-4.n.alkyl, cyklohexyl, fenyl nebo skupinu vzorce (CH.sub.2.n.).sub.n.n.N(CH.sub.3.n.).sub.2.n., kde znamená n celé číslo, R.sub.2 .n.kteroukoliv skupinu symbolu R.sub.1 .n.nebo vodík, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl nebo thiadiazol, R.sub.3 .n.C.sub.1-4.n.uhlovodík, R.sub.4 .n.vodík, halogen, methylthioskupinu nebo fenylthioskupinu, R.sub.5 .sub..n.vodík nebo methyl, reakcí ergolinamidu obecného vzorce II s isokyanátem obecného vzorce III, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.mají shora uvedený význam, v přítomnosti kovového katalyzátoru a sloučeniny fosforu. Derivýty ergolinu jsou antiprolaktinickými činidly a jsou použitelné proti Parkinsonovy nemoci.ŕ
Description
Způsob přípravy derivátů ergolinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů ergolinu.
Dosavadní stav techniky
Deriváty ergolinu jsou užitečnými antiprolaktinickými činidly a činidly proti Parkinsonově nemoci a jsou popsány v britských patentových spisech číslo 2 074566 a 2 103603, kde jsou také popsány dva způsoby jejich přípravy, přičemž se podle jednoho nechává reagovat 8-karboxylergolin s karbodiimidem a podle druhého se nechává reagovat ergolinamid s velkým nadbytkem isokyanátu (až se 36 ekvivalenty), při teplotě 70 až 120 ’C. Tento druhý způsob vyžaduje tedy velký nadbytek isokyanátu pro dosažení dobré konverze (viz Eur. J. Med. Chem., 24, str. 421 až 426, 1989).
Používání velkých množství isokyanátů je však třeba se v průmyslových procesech vyvarovávat pro jejich nebezpečné vlastnosti a pro toxicitu takových reakčních činidel (I. Irving Sax, Dangerous properties of industrial materials (Nebezpečné vlastnosti průmyslových materiálů), 1968, Ed. Van Nostrand Reinhold; Schueler D., Farbe und Lack 1978, 93, str. 19 až 21, C. A.
106, 72102q; Mowe G., Contact dermatitis (Kontaktní dermatitida), 1980, 6, str. 44 až 45, C. A. 93, 31108r; Davis D. S, DeWolf G. b., Nash R. A, Stelling, J. S. Report 1989, DCN-87-203-068-05-05, EPA/600/8-87/034M, C. A. 113, 11426w).
Kromě toho použití sloučenin fosforu s překvapením moduluje kovovou aktivaci isokyanátu a je proto třeba se vyhýbat jeho přidávání do indoldusíkových sloučenin obecného vzorce II, kde znamená R3 atom vodíku.
Je proto třeba hledat mnohem bezpečnější způsob, proveditelný za mírnějších podmínek ve srovnání se známým stavem techniky bez použití velkých množství isokyanátů. Kromě toho bylo záměrem připravovat sloučeniny obecného vzorce I s větší selektivitou. Tyto požadavky splňuje způsob podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy derivátů ergolinu obecného vzorce I
(I)
-iCZ 281708 B6 kde znamená
R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo dimethylaminoalkylovou skupinu vzorce (CH2)nN(CH3)2, kde znamená n celé číslo,
R2 kteroukoliv skupinu symbolu Rj nebo atom vodíku, nebo skupinu pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, thiazolylovou nebo thiadiazolylovou,
R3 uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 atom vodíku nebo atom halogenu, methylthioskupinu nebo fenylthioskupinu,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu, podle vynálezu spočívá v tom, že se nechává reagovat ergolinamid obecného vzorce II
s isokyanátem obecného vzorce III
R1-N=C=O (III), kde R1# R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, v přítomnosti kovového katalyzátoru a sloučeniny fosforu.
Reakce se zpravidla provádí ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 až 80 ’C.
Jakožto vhodné kovové katalyzátory pro způsob podle vynálezu se uvádějí soli kovů skupiny Ib a lib (například soli zinečnaté a stříbrné) a s výhodou soli mědné a mědnaté. Jakožto nejvýhodnější se uvádějí chlorid médný, chlorid mědnatý, bromid mědný a jodid médný. Jakožto vhodné sloučeniny fosforu se uvádějí alkylfosfiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a popřípadě substituované arylfosfiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu, například fenyl nebo naftylfosfiny obecného vzorce PR6R7Rg, kde Rg, R7 a Rg znamenají na sobě nezávisle alkylovou nebo arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo něko-2CZ 281708 B6 lika substituenty ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu a methoxyskupinu; vhodnými sloučeninami fosforu mohou být také alkylfosfity; výhodnými sloučeninami fosforu jsou trifenylfosfin a triparatolylfosfin. Jakožto vhodná rozpouštědla pro reakci podle vynálezu se uvádějí dichlormethan, 1,1-dichlorethan, chloroform, toluen, acetonitril a dimethylformamid. Výhodnými rozpouštědly jsou toluen, chloroform, dichlormethan a 1,1-dichlorethan. Nejvýhodnějším rozpouštědlem pro reakci podle vynálezu je dichlormethan a dichlorethan.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě 35 až 60 eC.
Podle vynálezu se nechávají reagovat jeden až čtyři ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce II, s výhodou 2 až 3 ekvivalenty.
Atomem halogenu ve významu symbolu R4 je s výhodou atom chloru nebo bromu, nicméně může to být i atom fluoru. Uhlovodíkovou skupinou ve významu symbolu R4 může být alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, nebo ethylenicky nebo acetylenicky nenasycená skupina. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, butylová, terč.-butylová, isobutylová, cyklopropylová, methylcyklopropylová, vinylová, allylová a propargylová skupina.
S výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu. Především znamená Rj lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená R2 dimethylaminoalkylovou skupinu vzorce (CH2)nN(CH3)2, kde znamená η 1, 2, 3 nebo 4. S výhodou znamená R3 aHýlovou skupinu a R4 a R5 vždy atom vodíku. Výchozí látky, používané při způsobu podle vynálezu, se mohou připravovat o sobě známými způsoby ze známých sloučenin, nadto jsou některé sloučeniny obecného vzorce II popsány v evropském patentovém spisu číslo 70562, v belgickém patentovém spisu číslo 888243, v německém patentovém spisu 3 112861 a v japonském patentovém spisu číslo 81/48491 (jejichž autory jsou vždy autoři tohoto vynálezu).
Reakční produkt se může izolovat a čistit o sobě známými způsoby, například chromátograficky a/nebo krystalizací a vytvořením soli.
Deriváty ergolinu obecného vzorce I podle vynálezu se mohou převádět na farmaceuticky vhodné soli. Deriváty ergolinu obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou následně zpracovávat na farmaceutické prostředky za použití farmaceuticky vhodných nosičů nebo ředidel.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
-3CZ 281708 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6-Α11γ1-8β- [l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ureidokarbonyl]ergolin (I: Rf = C2H5, R2 = (CH2)3N(CH3)2, R3 = CH2CHCH2)
Postupně se přidává 5 g 6-allyl-85-(3-dimethylaminopropylkarbonyl)ergolinu a 3,1 ml ethylisokyanátu do roztoku 0,13 g chloridu médného a 0,34 g PPh3 ve 200 ml methylenchloridu v prostředí argonu a reakční směs se míchá při teplotě 35 ’C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se pak z reakční smési odstraní a zbytek se nanese na chromatografický sloupec, vyplněný 50 g silikagelu (0,05 až 0,2 mm) a eluuje se acetonem. Frakce eluátu, obsahující produkt, se odpaří za sníženého tlaku a čistí se krystalizaci, čímž se získá 3,95 g 6-allyl-8p-[l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ureidokarbonyl]ergolinu.
Příklad 2
6-AIly1-8 β-[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)ure idokarbony1]ergolin (I: Rf = C2H5, R2 = (CH2)3N(CH3)2, R3 = CH2CHCH2)
Postupuje se jako podle příkladu 1, používá se však 0,17 g chloridu médnatého jakožto katalyzátoru a reakce se nechává probíhat při teplotě 35 ‘C po dobu 24 hodin. Získá se 3,67 g β-βΐΐγΐ-δβ-[l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ureidokarbonyl]ergolinu.
Příklad 3
6-Α11γ1-8β-[l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ureidokarbonyl]ergolin (I: Rf = C2H5, R2 » (CH2)3N(CH3)2, R3 = CH2CHCH2)
Postupuje se jako podle příkladu 1, používá se však 200 ml toluenu jakožto rozpouštědla a reakce se nechává probíhat při teplotě 40 *C po dobu 12 hodin. Získá se 4,32 g δ-βΐΐγΐ-δβ-[l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ureidokarbonyl]ergolinu.
Příklad 4
6-Α11γ1-8β-[l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ureidokarbonyl]ergolin (I: Rf - C2H5, R2 = (CH2)3N(CH3)2, R3 = CH2CHCH2)
Postupuje se jako podle příkladu 1, používá se však 200 ml toluenu jakožto rozpouštědla a reakce se nechává probíhat při teplotě 60 ’C po dobu 24 hodin. Získá se 3,62 g 6-3ΐ1γ1-8β-[1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropyl)ureidokarbonyl]ergolinu. Průmyslová využitelnost
Bezpečný, selektivnější a za mírných podmínek proveditelný způsob přípravy derivátů ergolinu bez použití velkých množství
-4CZ 281708 B6 isokyanátů. Deriváty ergolinu jsou antiprolaktinickými činidly a jsou použitelné proti Parkinsonově nemoci.
Claims (10)
1. Způsob přípravy derivátů ergolinu obecného vzorce I kde znamená
Rj alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo dimethylaminoalkylovou skupinu vzorce (CH2)nN(CH3)2» kde znamená n celé číslo,
R2 kteroukoliv skupinu symbolu R-^ nebo atom vodíku, nebo skupinu pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, thiazolylovou nebo thiadiazolylovou,
R3 uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 atom vodíku nebo atom halogenu, methylthioskupinu nebo fenylthioskupinu,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechává reagovat ergolinamid obecného vzorce II (II),
-5CZ 281708 B6 s isokyanátem obecného vzorce III
Κχ-Ν=σ=Ο (III), kde Rj, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, v přítomnosti kovového katalyzátoru a sloučeniny fosforu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakční složky nechávají reagovat ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 až 80 °C v přítomnosti kovového katalyzátoru, voleného ze souboru, zahrnujícího soli kovů lb a lib skupiny.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakční složky nechávají reagovat v přítomnosti chloridu měďného nebo mědnatého, bromidu měďného nebo jodidu měďného jakožto katalyzátoru.
4.
5.
6.
7.
Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakční složky nechávají reagovat v přítomnosti sloučeniny fosforu, kterou je fosfin obecného vzorce PRgR7R8, kde Rg, R7 a Rg znamenají na sobé nezávisle alkylovou nebo arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu a methoxyskupinu nebo alkylfosfit.
Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakční složky nechávají reagovat v přítomnosti sloučeniny fosforu, kterou je trifenylfosfin nebo triparatolylfosfin.
Způsob podle nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se reakční složky nechávají reagovat v přítomnosti rozpouštědla ze souboru, zahrnujícího dichlormethan, 1,1-dichlorethan, chloroform, toluen, acetonitril a dimethylformamid při teplotě 35 až 60 °C.
Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se nechávají reagovat reakční složka obecného vzorce II a III, kde znamená R^ ethylovou skupinu, R2 dimethylaminopropylovou skupinu, R3 allylovou skupinu a R4 a R5 vždy atom vodíku.
8. Způsob podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se derivát ergolinu obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
9. Způsob podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se derivát ergolinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl převádějí spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem na farmaceutický prostředek.
-6CZ 281708 B6
10.Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím že obsahuje 6-allyl-83-[l-ethyl“3-(3-dimethylaminopropyl)~ ureidokarbonyl]ergolin, připravitelný způsobem podle nároků 1 až 8, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929205439A GB9205439D0 (en) | 1992-03-12 | 1992-03-12 | Process for the synthesis of ergoline derivatives |
| PCT/EP1993/000360 WO1993018034A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-02-15 | Process for the preparation of ergoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ271593A3 CZ271593A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ281708B6 true CZ281708B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=10712024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932715A CZ281708B6 (cs) | 1992-03-12 | 1993-02-15 | Způsob přípravy derivátů ergolinu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382669A (cs) |
| EP (1) | EP0593692B1 (cs) |
| JP (1) | JP3339858B2 (cs) |
| KR (1) | KR100274102B1 (cs) |
| CN (1) | CN1038510C (cs) |
| AT (1) | ATE180783T1 (cs) |
| AU (1) | AU653099B2 (cs) |
| CA (1) | CA2106371C (cs) |
| CZ (1) | CZ281708B6 (cs) |
| DE (1) | DE69325138D1 (cs) |
| FI (1) | FI113473B (cs) |
| GB (1) | GB9205439D0 (cs) |
| HU (1) | HU210407B (cs) |
| IL (1) | IL104973A (cs) |
| MX (1) | MX9301297A (cs) |
| MY (1) | MY109152A (cs) |
| NO (1) | NO302754B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ249115A (cs) |
| PH (1) | PH30138A (cs) |
| RU (1) | RU2118323C1 (cs) |
| SK (1) | SK279039B6 (cs) |
| TW (1) | TW215089B (cs) |
| UA (1) | UA26400C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993018034A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA931720B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0007308D0 (en) | 2000-03-24 | 2000-05-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing crystalline form | of cabergoline |
| US6696568B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-02-24 | Finetech Ltd. | Process and intermediates for production of cabergoline and related compounds |
| RU2329273C2 (ru) * | 2003-04-11 | 2008-07-20 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. | Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина |
| IL155545A (en) * | 2003-04-21 | 2009-12-24 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Solvate form of cabergoline |
| HUP0400517A3 (en) * | 2004-03-04 | 2006-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing cabergoline |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| FR2877945A1 (fr) * | 2004-11-18 | 2006-05-19 | Archemis Sa | Procede de la preparation de la cabergoline |
| EP1858894A1 (en) | 2005-03-17 | 2007-11-28 | Synthon Argentina S.A. | Improved process for making cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| EP1925616A1 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of crystal forms of cabergoline via stable solvates of cabergoline |
| US7939665B2 (en) * | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates |
| US9670199B2 (en) | 2012-11-19 | 2017-06-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Ergoline derivatives as dopamine receptor modulators |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2074566B (en) * | 1980-04-03 | 1983-11-02 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB2103603B (en) * | 1981-08-11 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1992
- 1992-03-12 GB GB929205439A patent/GB9205439D0/en active Pending
-
1993
- 1993-02-15 NZ NZ249115A patent/NZ249115A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-15 DE DE69325138T patent/DE69325138D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-15 AU AU34974/93A patent/AU653099B2/en not_active Ceased
- 1993-02-15 WO PCT/EP1993/000360 patent/WO1993018034A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-15 KR KR1019930703386A patent/KR100274102B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-15 JP JP51527993A patent/JP3339858B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-15 AT AT93903972T patent/ATE180783T1/de active
- 1993-02-15 CZ CZ932715A patent/CZ281708B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-15 CA CA002106371A patent/CA2106371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-15 SK SK1401-93A patent/SK279039B6/sk unknown
- 1993-02-15 EP EP93903972A patent/EP0593692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-15 HU HU9303541A patent/HU210407B/hu unknown
- 1993-02-15 UA UA93003963A patent/UA26400C2/uk unknown
- 1993-02-15 RU RU93058546A patent/RU2118323C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-16 TW TW082101067A patent/TW215089B/zh active
- 1993-03-08 IL IL104973A patent/IL104973A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 MX MX9301297A patent/MX9301297A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 CN CN93102663A patent/CN1038510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 PH PH45839A patent/PH30138A/en unknown
- 1993-03-09 US US08/028,286 patent/US5382669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 ZA ZA931720A patent/ZA931720B/xx unknown
- 1993-03-11 MY MYPI93000439A patent/MY109152A/en unknown
- 1993-11-08 FI FI934933A patent/FI113473B/fi active
- 1993-11-11 NO NO934077A patent/NO302754B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281708B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů ergolinu | |
| CZ289945B6 (cs) | Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy | |
| CS264295B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-brom-alpha-ergo-cryptine | |
| WO2006097345A9 (en) | Improved process for making cabergoline | |
| CZ300684B6 (cs) | Zpusob prípravy alkylmerkaptomethylergolinových derivátu | |
| EP0134615B1 (en) | Process for preparing n-substituted nitromethylene heterocyclic compounds | |
| DE69520554T2 (de) | Verfahren zur herstellung von indolocarbazol-derivaten | |
| Koroniak et al. | Synthesis of some 5-perfluoroalkenyl derivatives of uracil | |
| EP0217730B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ergolinyl-thioharnstoffen | |
| US5705657A (en) | Isocyanate process for the preparation of 1,3A,8-trimethyl-1,2,3,3A, 8, 8A-hexahydro-pyrrole 2,3-B! indol-5 (3AS, 8AR) -hepthylcarbamate | |
| Castro et al. | Thiadiazolopyridinium Salts: Intermediates for Heterocyclic Synthesis. | |
| JPH0585545B2 (cs) | ||
| NL8203835A (nl) | 2,5-anhydro-d-mannitol en esters daarvan. | |
| Pilgram et al. | 3-Allyl-4-aryl-1, 3, 4-oxa (and thia) diazolidine-2, 5-diones and thio analogs via a facile polyhetero-Claisen rearrangement | |
| JPH0376313B2 (cs) | ||
| JPH0321030B2 (cs) | ||
| Sipyagin et al. | Reactions of polyhalogenopyridines. 15. Reaction of isomeric tetrachlorocyanopyridines and pentachloropyridine with potassium isopropyltrithiocarbonate | |
| EP0598396A1 (en) | Improved method for the preparation of 3-Amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| EP0571434A1 (en) | Process for the preparation of 1,3A, 8-trimethyl-1,2,3,3A, 8,8A-HEXAHYDROPYROLO (2,3-B) INDOL-5 (3AS, 8AR) -HEPTYLCARBAMATE. | |
| JPH04257565A (ja) | ポリフルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体及びその製造方法 | |
| PL150438B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych n-podstawionych aminokarboditianów cynoorganicznych | |
| JPS62207264A (ja) | 含窒素複素環系誘導体の製造法 | |
| CS248342B1 (cs) | Způsob výroby dichlor-/2,2/paracyklofanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070215 |