NL8203835A - 2,5-anhydro-d-mannitol en esters daarvan. - Google Patents

Description

* * 2,5-Anhydro-d-mannitol en esters daarvan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op mono- en diesters van 2,5-anhydro-d-mannito1, werkwijzen voor ,het bereiden daarvan, farmaceutische preparaten, die ze bevatten en hun gebruik als geneesmiddelen.

5 De uitvinding heeft met name betrekking op ver- bindingen met de formule 1, waarin R^ en R^j onafhankelijk van elkaar, waterstof, C alkylcarbonyl, of een groep met de formule 2 voorstellen, in welke laatste formule R^ waterstof, alkyl, alkoxy, halogeen of trifluormethyl voorstelt 10 en R^ waterstof, alkyl, alkoxy of halogeen voorstelt, met dien verstande, dat R^ en R£ niet tegelijkertijd waterstof voorstellen.

Tenzij anders is aangegeven heeft halogeen een atoomgewicht van 18 tot 80 en heeft alkylcarbonyl C.j_g kool-15 stofatomen in de alkylrest, dat wil zeggen heeft een totaal van koolstofatomen.

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid door 2,5-anhydro-d-mannitol op gebruikelijke wijze te veresteren.

20 Met name kunnen de verbindingen met de formule 1 worden bereid door 2,5-anhydro-d-mannitol te acyleren.

Voorbeelden van geschikte acyleermiddelen zijn de gewoonlijk bij de acylering van alkoholen gebruikte, bijvoor-beeld anhydriden en vooral halogeniden, bijvoorbeeld chloriden 25 en bromiden van de gekozen acylgroep (in het bijzonder alkylcarbonyl met de formule 2 ).

De acylering kan natuurlijk plaatshebben als een-traps of tweetrapsreaktie onder verkrijging van de gewenste monoester of diester (symmetrisch of gemengd), waarbij de juiste 30 molverhouding van uitgangsstoffen wordt gebruikt.

De acylering geschiedt op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een organische base, bijvoor- 8203835 \ \ - 2 - beeld pyridine of triethylamine als zuurbindend middel en een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een cyclische ether, zoals tetra-hydrofuran of een overmaat van het acyleermiddel. De reaktie-temperaturen liggen bijvoorbeeld tussen -30 en 100°C, bijvoor-5 beeld 0 tot 100eC voor alkanoylering en -25 tot 80°C, in het bijzonder -10 tot 65°C voor aroylering.

De verbindingen kunnen op gebruikelijke wijze worden gewonnen en gezuiverd. De gebruikte acyleermiddelen zijn hetzij bekend, hetzij kunnen in analogie met bekende werkwijzen 10 worden bereid. De verbinding 2,5-arihydro-d-maimitol is bekend (zie J. Chem. Soc., 4531-4535 (1956)) en kan als beschreven in de literatuur worden bereid.

De verbindingen met de formule 1 hebben farma-cologische werking. Zij hebben in het bijzonder hypoglycemische 15 werking als blijkt uit de verlaging van bloedglucosespiegels, bijvoorbeeld bij de volgende proeven.

' Men liet 6 tot 8 weken oude mannelijke Royal Hartmuizen van 28 tot 35 g in groepen van 5 tot 7 16 uur vasten en gaf ze daama oraal een begindosis van de verbinding van 20 50 tot 400 mg per kg lichaamsgewicht. Twee uur nadat de proef- verbinding is toegediend anesthetiseert men de muizen met 85 mg per kg lichaamsgewicht natriumhexobarbital en vijf minuten later zamelt men bloed op via cardiaalpunktuur. De bloedmonsters worden in een autoanalysatorbeker gebracht, die 0,025 ml heparine 25 bevat (1000 eenheden per ml) en de monsters worden afgedekt, geschud en in ijs bewaard. De glucosespiegel wordt bepaald vol-gens de autoanalysator kaliumferricyanide N-2b methode en deze glucosespiegels worden dan vergeleken met de glucosespiegels van de controlegroep, die slechts 0,5% carboxymethylcellulose 30 ontving en tegelijkertijd is behandeld.

De verbindingen zijn aldus geindiceerd voor ge-bruik als hypoglycemische middelen ter verlaging van de bloedglucosespiegels, bijvoorbeeld bij de behandeling van diabetes.

Een geindiceerde geschikte dagelijkse dosis ter 35 verlaging van bloedglucosespiegels, bijvoorbeeld ter behandeling 8203835 - 3 ·- ; van diabetes is 400-4000 mg, die goed kan worden toegediend in verdeelde eenheidsdoses van 75 tot 2000 mg verbinding, 2 tot 4 maal daags, of in aanhoudend afgevende vorm.

De verbindingen kunnen worden toegediend met ge-5 bruikelijke farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen en/ of dragers en eventueel andere excipienten en oraal worden toegediend in vormen als tabletten, dispergeerbare poeders, kor-rels, kapsules, siropen en elixirs en parenteraal als oplossin-gen, bijvoorbeeld een steriele injekteerbare oplossing in water. 10 Vaste preparaten verdienen uit oogpunt van gemak- kelijke bereiding en toediening de voorkeur, in het bijzonder tabletten en hard gevulde of met vloeistof gevulde kapsules.

De uitvinding verschaft dan ook verbindingen met de formule 1 voor gebruik als geneesmiddelen, in het bijzonder 15 als hypoglycemische middelen ter verlaging van bloedglucose- spiegels, bijvoorbeeld bij de behandeling van diabetes.

De uitvinding voorziet verder in een werkwijze voor het verlagen van bloedglueosespiegels bij een patient, waarbij men aan een patient, die aan een dergelijke behandeling 20 behoefte heeft een doeltreffende hoeveelheid verbinding met de formule 1 toedient.

De uitvinding voorziet met name in een werkwij ze voor het behandelen van diabetes, waarbij men aan een patient, die een dergelijke behandeling nodig heeft, een verbinding met 25 de formule 1 toedient.

Volgens een verder aspekt voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat, dat een verbinding met de formule 1 omvat naast een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-middel of drager daarvoor.

30 Een belangwekkende groep (1a) verbindingen met de formule 1, zijn die, waarin en R£ elk een groep voorstel-len met de formule 2 , waarin R^ en R^ bovengenoemde betekenis hebben, waarbij halogeen chloor of fluor betekent. De bijzondere voorkeur verdienen de verbindingen, waarin R^ waterstof, methyl, 35 ethyl, methoxy, ethoxy, chloor, fluor of trifluormethyl voorstelf 8203835 \ w 'ψ - 4 - en waterstof, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, chloor of fluor voorstelt. Een bijzonder belangwekkende enkelvoudige verbinding is 2,5-anhydro-1,6-di-0-benzoyl-d-mannitol.

Een verdere belangwekkende groep (1b) verbindin-5 gen met de formule 1 zijn die, waarin R^ en elk alkyl- carbonyl, in het bijzonder alkylcarbonyl, met name C.^-alkylcarbonyl voorstellen. Een bijzonder belangwekkende enkelvoudige verbinding is 1,6-di-0-acetyl-2,5-anhydro-D-mannitol.

Een verdere belangwekkende groep (1c) verbindin-10 gen met de formule 1 zijn die, waarin een van R, en R~ C. ,,- alkylcarbonyl voorstelt en de andere een groep voorstelt met de formule 2 , waarin R^ en R^ bovengenoemde betekenis hebben. Bijzonder belangwekkend zijn verbindingen,. waarin een van R^ en R2 alkylcarbonyl voorstelt en de andere een groep voorstelt 15 met de formule 2 , waarin R^ en R^ bovengenoemde betekenis heb ben, waarbij halogeen chloor of fluor voorstelt. De meeste voor-keur verdienen in deze groep verbindingen, waarin een van R^ en R2 Ci-2 ^kylcarbonyl is en de andere een groep is met de formule 2, waarin R^ waterstof, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 20 chloor, fluor of trifluormethyl voorstelt en R^ waterstof, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, chloor of fluor voorstelt. Een bijzonder belangwekkende enkelvoudige verbinding is 1-0-acetyl- 2,5-anhydro-6-0-benzoyl-D-mannitol.

Een verdere belangwekkende groep (1d) verbindin-25 gen heeft de formule 1, waarin een van R^ en R^ waterstof voorstelt en de andere alkylcarbonyl voorstelt of een groep .

met de formule 2 , waarin de voorkeurs alkylcarbonylgroepen en -groepen met de formule 2 als gegeven onder 1a en 1b zijn. Twee bijzonder belangwekkende enkelvoudige verbindingen zijn 30 2,5-anhydro-6-0-benzoyl-D-mannitol en 6-0-acetyl-2,5-anhydro-D- mannitol.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Temperaturen zijn in °C.

35 8203835 Λ ψ • f *·.·;· ·** -5-

Voorbeeld I; 2,5-anhydro-1,6-di-O-ben.zoylmannitol (verbinding nummer 1).

a) Men voegt 0,45 g (0,36 ml, 3,15 mmol) benzoyl-chloride toe aan een oplossing van 0,16 g (1 mmol) 2,5-anhydro-5 d-mannitol in 3 ml pyridine en roert het reaktiemengsel 4 uur bij 50°C. Men laat het reaktiemengsel afkoelen en dampt het on-der hoogvakuum in. Het residu wordt onder hoogvakuum gedroogd en tnssen chloroform en water verdeeld. De waterfase wordt twee maal met chloroform geextraheerd en de drie chloroformfasen wor-10 den gekombineerd, op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en bij verlaagde druk tot een olie ingedampt. De olie wordt gefil-treerd door 5 ml silicagel onder gebruikmaking van chloroform en 5% methanol/chloroform voor de eluering van de dibenzoaat-verbinding. De frakties, die blijkens dunnelaagchromatografie 15 het produkt bevatten worden gekombineerd en bij verlaagde druk ingedampt en het residu wordt onder hoogvakuum gedroogd, door krassen gekristalliseerd en met pentaan aangewreven onder ver-krijging van het witte kristallijne produkt (0,16 g), smeltpunt 100-102°.

20

In analogie met voorbeeld I of overeenkomstig gebruikelijke acyleerwijzen als boven beschreven, kunnen de vol-gende verbindingen met de forraule 1 worden bereid.

25 Verbinding No. ^_Fysische gegevens 2 m-toluoyl m-toluoyl smpt 87-89° 3 acetyl acetyl 4 H benzoyl kpt 135-145° bij 40 jXl i 0(72=+46, 30 191° (MeOH)' 5 acetyl benzoyl 6 H acetyl 7 o-chloorbenzoyl o-chloorben- / ,5° (MeOH) zoyl 35 8 p-methoxybenzo- p-methoxyben- smpt 109-111° yl zoyl 8203835

Claims (6)

1. 2. Verbindingen met de formule 1, waarin en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, alkylcarbonyl of 5 een groep met formule 2 voorstellen, in welke laatste formule R^ waterstof, alkyl, alkoxy, halogeen of trifluorme-thyl voorstelt en R^ waterstof, alkyl, C.^ alkoxy of halo geen voorstelt, met dien verstande, dat R^ en R^ niet tegelij-kertijd waterstof voorstellen.
2. 3. Verbindingen volgens conclusie 2 behorende tot de hier boven gedefinieerde groepen 1a, 1b, 1c en 1d.
3. 4. Verbinding volgens conclusie 3 en wel 2.5- anhydro-1,6-di-0-benzoyl-d-mannitol, 2,5-anhydro-1,6-di-0-(m-toluoyl)-d-mannitol, 1,6-di-0-acetyl-2,5-anhydro-d-mannitol, 15 2,5-anhydro-6-0-benzoyl-d-mannitol, 1-0-acetyl-2,5-anhydro-6-0- benzoyl-d-mannitol, 6-0-acetyl-2,5-anhydro-d-mannitol, 2,5-anhydro-1,6-di-0-(o-chloorbenzoyl)-d-mannitol en 2,5-anhydro- 1.6- di-0-(p-methoxybenzoyl)-d-mannitol.
4. 5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 20 dat het een verbinding volgens een der conclusies 1 tot 4 bevat.
5. 6. Werkwijze voor het bereiden van een 1,6-mono- of diester van 2,5-anhydro-d-mannitol, met het kenmerk, dat men 2,5-anhydro-d-mannitol verestert.
6. 7. Werkwijze voor het bereiden van een verbin- 25 ding volgens een der conclusies 2 tot 4, met het kenmerk, dat men 2,5-anhydro-d-mannitol acyleert. 30 Λ 8203835