DE3236515A1 - 2,5-anhydro-d-mannitol derivate - Google Patents

2,5-anhydro-d-mannitol derivate

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DE3236515A1
DE3236515A1 DE19823236515 DE3236515A DE3236515A1 DE 3236515 A1 DE3236515 A1 DE 3236515A1 DE 19823236515 DE19823236515 DE 19823236515 DE 3236515 A DE3236515 A DE 3236515A DE 3236515 A1 DE3236515 A1 DE 3236515A1
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Germany
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anhydro
mannitol
hydrogen
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benzoyl
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DE19823236515
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Ronald 07945 Mendham N.J. Simpson
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Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

~ 3 - . 600-6926
2,5-ANHYDRO-D-MANNITOl DERIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft Mono- und Di-Ester des 2,5-Anhydro-D-mannitol , Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I
worin R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff Cj-Cg-
Alkylcarbonyl oder eine Gruppe der Formel X, bedeuten
R4
worin R3 Wasserstoff, C^C^-Alkyl, C1-C4-A
Halogen oder Trifluormethyl und R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C-C3-AIkOXy oder Halogen bedeuten.
600-692$
mit der Bedingung, dass R, und R2 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
Falls nicht anders erwähnt, hat Halogen ein Atomgewicht von 18 bis 80. C1-C5-Alkylcarbonyl hat 1-6 Kohlenstoff-
atome in Alkylteil d.h. hat total 2-7 Kohlenstoffatome.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf konventionelle Weise durch Veresterung von 2,5-Anhydro-D- ■ mannitol hergestellt werden. .
Insbesondere können die Verbindungen der Formel I durch Acylierung von 2,5-Anhydro-D-mannitoi hergestellt werden.
Beispiele geeigneter Acylierunqsmittel sind solche die üblicherweise bei der Acylierung von Alkoholen, verwendet werden z.B. Anhydride und insbesondere Halogenide, z.B. Chloride und Bromide., der. gewähl ten Acyl-Gruppen .
.15 Die Acyl ierung kann selbstverständlich in' l.oder 2 Stufen erfolgen um den gewünschten Mono- bzw. Di-Ester (symetrisch oder gemischt) zu erhalten, wobei· entsprechende Molverhältnisse der Ausgangsstoffe verwendet werden.
Die Acylierung wird unter hierfür üblichen Bedindungen wie z.B. in Gegenwart einer.'organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als säurebindendes Mittel und in einem zyklischen Ether wie Tetrahydrofuran oder in einem Ueberschuss des Acylierungsmittels durchgeführt. Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise zwischen -30° und 1000C, z.B. 0° bis 1000C für Alkanoylierung und -25 his 8O0C insbesondere -10° bis 65°C für Aroylierung.
" 5 " 600-6926
Die Verbindungen können nach üblichen Methoden isoliert und.gereinigt werden.
Die Acylierungsmittel sind "entweder bekannt oder können analog zu bereits bekannten Methoden hergestellt werden.· 2,5-Anhydro-D-mannitoi ist bekannt (vgl. 0. Chem.So.c. pp. 4531-4535 (1956)) und kann nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakologisehe Aktivität. Sie besitzen insbesondere hypoglykämisehe Aktivität wie durch die Senkung des Blut-Glukose-Spiegels z.B. in dem folgenden Test angezeigt wurde.
6-8 Wochen alte männliche "Royal Hart" Mäuse mit einem Gewicht zwischen 28 und 35 Gram werden in Gruppen von 5-7 Stück, 16 Stunden lang hungern gelassen, und dann mit einer Erst-Dosis von 50 bis 400 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanz oral behandelt. 2 Std. nach Verabreichung der Testsubstanz werden die Mäuse mit 85 mg/kg Körpergewicht Natrium Hexobarbitol eingeschläfert und 5 Min. später wird das Blut durch Herzpunktur gewonnen.
Die Blutproben werden in einem Äutoanalyzator-Tasse mit 0.025 ml Heparin (1000 Einheiten/ml) gestellt und verschlossen, geschüttelt und in Eis aufbewahrt. Glukose-Spiegel werden durch die Autoanalyzator/Kalium-Eisenzyanid N-2b Methode bestimmt und mit den Spiegel . der Kontrol !.gruppe , die· 0.5% Carboxymethyl-ZeI 1 ul öse bekommt und gleichzeitig geprüft wird, verglichen.
Die Verbindungen sind somit als hypoglykanische Mittel zur Senkung des Blut-Glukose-Spiegels z.B. in der Behandlung von Diabetes indiziert.
- 6 - 600-6926
Als geeignete Tagesdosis zur Senkung des Blut-Glukose-Spiegels, z.B. in der Behandlung von Diabetes ist ca. 400-4000 mg geeigneterweise in Teildosen von 75-2000 mg der Verbindung 2 bis 4 mal täglich oder in verzögerter Abgabeform verabreicht, angezeigt.
Die Verbindung der Formel I können zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner und gegebenenfalls anderen Zusätzen verabreicht werden. Verabreichung kann z.B. oral, in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulate, Syrups, Elixieren, Kapseln oder Suspension oder oarenteral in Form von sterilen injizierbaren, wässrigen Lösungen sein.
Bevorzugte pharmazeutische' Zusammensetzungen aus der Sicht der. Einfachheit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen insbesondere Tabletten sowie • festgefüllte oder flüssig-gefüllte Kapseln.
Die Erfindung betrifft somit ferner Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Pharmazeutika insbesondere als hypoglykanische Mittel zur Senkung des Blut-Glukose-Spiegels z.B. in der Behandlung von Diabetes.
Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger.
Eine interessante Verbindungsgruppe (Ia) umfasst solche der Formel I worin R, und R2 je für eine Gruppe der Formel X
stehen., worin R., und R. wie oben definiert sind und Halogen für Chlor oder Fluor steht. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen'worin R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder Tri.fl uormethyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Fluor bedeuten.
• . ... ., » 1 Λ O Γ C Ί L
" 7 ~ 600-6926
Eine besonders interessante Einzel substanz ist 2,5-Anhydro-1,6-di-0-benzoyl-D-mannitol .
Eine weitere interessante Gruppe (Ib) von Verbindungen umfasst solche der Formel I worin R, und R? je für C^-Cg-Alkylcarbonyl, insbesondere C,-C.-Alkylcarbonyl ganz besonders C-, -C„-Al kyl carbonyl stehen.Eine besonders interessante Einzelsubstanz ist 1 ,6-di-0-acetyl-2S5-anhydro-D-mannitol. ' .
Eine weitere interessante Verbindungsgruppe (Ic) umfasste solche der Formel I worin eine von R, und R« C-, -C.--A1kyl carbonyl ist und das andere eine Gruppe der Formel X darstellt, worin R3 und R, wie oben' definiert sind.
Besonders interessant sind Substanzen, worin eine von R, und Rp C,-C^-Alkylcarbonyl ist und das andere eine Gruppe der Formel X darstellt, worin R-. und R- wie oben definiert sind und Halogen für Chlor oder Fluor steht.
Am meisten bevorzugt in dieser Verbindungskiasse sind diejenigen, worin eine von R, und Rp C,-C^-Alkylcarbonyl ist und.das andere eine Gruppe der Formel X darstellt, worin R3' für Wasserstoff,Methyl , Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R, Wasserstoff, Methyl Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Fluor bedeuten. Eine besonders interessante Einzelsubstanz ist 1-O-Acetyl-2 ,5-anhydro-6-O-benzoyl-D-mannitol.
Eine weitere interessante Verbindungsgruppe (Id) umfasst solche der Formel I, worin eine von R-. und R^ für Wasserstoff steht und das andere C,-Cg-Alkylcarbonyl oder eine Gruppe der Formel X darstellt, wobei die bevorzugten Cj-Cg-Alkylcarbonyl- und Formel X - Gruppen -wie unter Ia und Ib angegeben sind. Zwei besonders interessante
" 8 ~ 600-6926
Einzel Substanzen sind 2 ,5-Anhydro-6-rO-benzoyl-D-manni toi und 6-0-Acetyl-2,5-anhydro-D-mannitol.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Temperaturangaben sind in CeI sius-graden .
600-6926
Beispiel 1 : 2j,5;Anh^drg-T_,6-di-0-benzo)rl-mannitol (Verb.Nr. 1)
0.45 g (0.36ml; 3.15 mmol) Benzoylchiorid werden zu einer Lösung von 0.16 g (1 mmol) 2 ,5^-Anhydro-D-manni toi in 3 ml Pyridin gegeben und die Mischung für 4 Std. bei 50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt gelassen unter Hochvakuum eingedämpft und der Rest unter Hochvakuum getrocknet und zwischen Chloroform und Wasser verteilt.
Die wässrige Phase wird 2-mal mit Chloroform extrahiert und die drei Chloroform-Phasen kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem OeI eingeengt. Das. OeI wird durch 5 ml ■ Silicagel filtriert, mit Chloroform und 5% Methanol/ Chloroform als Laufmittel für die Dibenzoat-Verbindung. Die Fraktionen die nach Dünnschicht-Chromatographie das Produkt enthalten, werden kombiniert,, unter reduziertem Druck eingedämpft, und der Rest unter Hochvakuum getrocknet, krystalTiziert durch Kratzen und mit Pentän zerrieben. Das Produkt wird als weisse Kristalle erhalten. M.pt. 100°-102°.
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Analog Beispiel 1 oder nach üblichen wie vorgehend beschriebenen Acylierungsmethoden können folgende Verbindungen hergestellt werden:-
Verb.Nr. Rl - ■ R2 Phys icalisehe Daten
5 2
3		 m-toluoyl
acetyl		 m-toluoyl·
acetyl		 F,p.
oel		 87-89°
4
5		 H
acetyl		 benzoyl
benzoyl		 K.p.
ialD
oel		 135-145° at 40/J'
=+ 46.19° (MeOH)
10 6 H . acetyl oel
7 0-chloro-
benzoyl		 Orchloro-· .
benzoyl · .		 • MD = +67.5° (MeOH)
8 p-methoxy-
benzoyl		 p-methoxy-
benzoyl		 F.p. 109-111°
Spektra
Verb Nr.·
3
5
6		 NMR in CDCl3:
IR auf Film:
NMR in CDCl3:
IR auf Film:
NMR in DMSO:
IR auf Film:		 6 Protonen-Singlet
34,40; 17,30 cm"1
3 Protonen-Singlet
3400; 1720 cm"1
3 Protonen-Singlet
3370-, 1723 cm"1 		bei 2.16
bei 2.10
bei 2.03-		 ppm
ppm
ppm

Claims (9)

  1. SANDOZ -PATENT-GMBH 600-6926
    7850 Lörrach
    Patentansprüche:
    ο ■
    Γ 1./ 1 ,6-Μοηο- und Di-Ester von 2,5-Anhydro-D-mannitoi.
  2. 2. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I
    worin R-, und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff C-j-Cg-
    Alkylcarbonyl oder eine Gruppe der Formel X, bedeuten
    - C
    worin R3 Wasserstoff „ C-, -C.-Alkyl , Cj-C^-Alkoxy ,
    Halogen oder Trifluormethyl und
    R4 Wasserstoff, C1-C3-AlKyI., C1-C3-AIkOXy
    · oder Halogen bedeuten,
    mit der Bedingung, dass R, und R„ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 gewählt, aus den Gruppen Ia, Ib, Ic, Id wie hierinzuvor definiert.
  4. 4. Eine Verbindung nach Anspruch 3 gewählt aus 2,5-Anhydro-1 .,6-di-O-benzoyl -D-manni toi ; 2 ,5-Anhydro-1 ,6-di-0~(into luoyl )-D-mannitoi; 1,6-Di-0-acetyl-2,5-anhydro-D-mannitoi; 2,5-Anhydro-6-0-benzoyl-D-mannitoi ; 1-O-Acetyl-2 ,5-
    . . . . , J /. j U O - 2 - 600-6926
    anhydro-6-O-benzoyl-D-mannitol; 6-0-Acety1-2,5-anhydro-0-mannitol; 2,5-Anhydro-ls6-di-0-(0-chlorobenzoyl)-D-mannitol and 2,5-Anhydro-l,6-di-0-(p-methoxybenzoyi)-D-mannitol
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Pharmazeutika.
  6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als hypoglykämische Mittel.
  7. 7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 1 ,6-Mono-und Di-Ester von 2,5-Anhydro-D-mannitol gekennzeichnet durch die Veresterung von 2 ,5-Anhydro-D-mannitol.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4 gekennzeichnet durch die Acylierung von 2 }5-Anhydr'o-D-manni tol .
    3700/AN/MR
DE19823236515 1981-10-05 1982-10-02 2,5-anhydro-d-mannitol derivate Withdrawn DE3236515A1 (de)

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