CZ9902150A3 - Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu - Google Patents
Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9902150A3 CZ9902150A3 CZ19992150A CZ215099A CZ9902150A3 CZ 9902150 A3 CZ9902150 A3 CZ 9902150A3 CZ 19992150 A CZ19992150 A CZ 19992150A CZ 215099 A CZ215099 A CZ 215099A CZ 9902150 A3 CZ9902150 A3 CZ 9902150A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydrolysergol
- reaction
- sodium
- methanesulfonyl chloride
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical class C1=CC([C@H]2C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 16
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M potassium;methanethiolate Chemical compound [K+].[S-]C BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrolysergol Natural products C1=CC(C2CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 3
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 3
- DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl)methanol Chemical compound C1=CC(C2C=C(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- HEZLHSNBFOCKCQ-DJSGYFEHSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-9-(methylsulfanylmethyl)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)CSC)=C3C2=CNC3=C1 HEZLHSNBFOCKCQ-DJSGYFEHSA-N 0.000 description 1
- GZIXEANONFXIBU-DJSGYFEHSA-N (6ar,9r,10ar)-9-(methylsulfanylmethyl)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C#N)CSC)=C3C2=CNC3=C1 GZIXEANONFXIBU-DJSGYFEHSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- -1 methanethiolate anion Chemical class 0.000 description 1
- OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 8P-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I, ve kterém R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, z derivátů dihydrolysergolu (dihydroelymoklavinu) obecného vzorce II, ve kterém R má výše uvedený význam. Látky obecného vzorce I se mohou uplatnit jako léčiva. Například N6-propyl-83-methylthiomethylergolin, známý pod generickým názvem pergolid, je farmakologicky nespecifický agonista dopaminu a používá se k léčení parkinsonismu a k inhibici sekrece prolaktinu.
Dosavadní stav techniky
Při přípravě 8P-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I se obvykle vychází z dihydrolysergolu (vzorec II, kde R = CH3), což je látka snadno dostupná buď redukcí methylesteru kyseliny dihydrolysergové nebo hydrogenaci elymoklavinu, který se připravuje fermentačně. Pro přípravu 8p-methylthiomethyl derivátů ergolinu nesoucích na dusíku v poloze 6 ergolinového skeletu jiný substituent než methyl je možno využít dvou základních strategií, t.j. nejdříve provést substituci ergolinového skeletu a teprve potom transformovat hydroxymethylovou skupinu v poloze 8 na skupinu methylthiomethylovou a nebo nejdříve připravit 6-methyl-83-methylthiomethylergolin a ten potom dále transformovat na požadovaný derivát dalšími substitucemi.
Vlastní transformace hydroxymethylové skupiny v poloze 8 ergolinového skeletu dihydrolysergolu nebo jeho derivátů na skupinu methylthiomethylovou se provádí ve dvou stupních. V prvním stupni se hydroxylová skupina převede na dobře odstupující skupinu, t.j. mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu nebo se hydroxyl substituuje halogenem, obvykle chlorem, ve druhém stupni se potom tato dobře odstupující skupina substituuje methanthiolátovým aniontem reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným.
Dosud známé postupy vyžadují pro provedení výše uvedené transformace dihydrolysergolu a jeho derivátů na 83-methylthiomethylderivát ergolinu dva izolované reakční stupně zahrnující izolaci meziproduktu. Tak podle US patentu 4 166 182, což je základní patent zahrnující pergolid a jeho analogy, se 6-propyldihydrolysergol nechá reagovat s methansulfonylchloridem v prostředí pyridinu, načež se reakční směs nalije do vodného amoniaku a mesylát se izoluje extrakcí do ethylacetátu. Surový produkt získaný odpařením ethylacetátu se ještě čistí chromatografii na silikagelu a teprve potom se podrobí reakci s methanthiolátem sodným v dimethylacetamidu a z reakční směsi se izoluje žádaný produkt, který se opět čistí chromatografii.
Pro syntézu pergolidu byl ještě patentován tzv. jednostupňový postup (EP 571 202, priorita: 21.05.92 US 886800), který rovněž vychází z dihydrolysergolu. Podle tohoto postupu se dihydrolysergol nejdříve reakcí s n-propyljodidem převede na kvarterní amoniovou sůl, která se dále převede na mesylát či tosylát, načež reakcí takto připraveného intermediátu s methanthiolátem sodným či draselným dochází současně k selektivnímu odstranění methylové skupiny na Ne a substituci tosyloxy- či mesyloxyskupiny v postranním řetězci v poloze 8. Postup je sice velice jednoduchý, nevyžaduje izolaci meziproduktů a klasické použití bromkyanu k demethylaci na N6, jeho závažnou nevýhodou je však poměrně složitá reakční směs, poskytující nečistý surový produkt, který musí být čištěn tandemovou preparativní chromatografii (Org. Proč. Res. Dev. 1997, 68 - 71).
Podstata vynálezu
Postup podle vynálezu odstraňuje některé nevýhody výše uvedených postupů. Podle něj se látky obecného vzorce I, v němž R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, mohou připravit jednostupňovým postupem z derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce II, ve kterém substituent R má stejný význam. Derivát dihydrolysergolu II se nejdříve nechá reagovat v dimethylformamidu s nadbytkem, s výhodou 1,5 až 5 molárním nadbytkem methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu, čímž se derivát dihydrolysergolu převede na 83-chlormethyl derivát ergolinu, který se bez izolace převede reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného na žádaný produkt obecného vzorce I. Reakce s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem se provádí při teplotě 50 až 130°C, s výhodou při 70 až 100°C. Reakci je možno, ale není nutno, provádět v přítomnosti pyridinu v množství 1 až 2 moly na mol použitého methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu. Reakční směs se po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem vychladí a dále může být zpracována dvěma postupy. Podle prvního se nalije do předem připraveného roztoku methanthiolátu sodného nebo draselného a nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného v ethanolu nebo methanolu. Podle druhého postupu se vychlazená reakční směs po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem zalkalizuje přídavkem nadbytku methanolického nebo ethanolického roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a do reakční směsi se přidá methanthiol. V obou případech je pro úplnou konverzi meziproduktů na žádaný derivát obecného vzorce I nutno použít nejméně 1,5 molu methanthiolu na mol derivátu dihydrolysergolu a nadbytek hydroxidu sodného nebo draselného. V obou případech provedení reakce s methanthiolátem sodným nebo draselným se reakce nechá probíhat při teplotě minimálně 40°C, s výhodou však za refluxu použitého alkoholu. Reakční směs po ukončení reakce s methanthiolátem sodným nebo draselným se zpracuje naředěním vodou nebo nalitím do vody, čímž se produkt obecného vzorce I vysráží a izoluje se filtrací. Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklady, které však jeho platnost nijak neomezují.
Příklad 1.
6-me1hyl-8p-methylthiomethylergolin
a) Dihydrolysergol (20,0 g, 78 mrnol) se rozmíchá ve lOOml dimethylformamidu, k suspenzi se při laboratorní teplotě a pod inertní atmosférou přidá methansulfonylchlorid (17,8 g, 155 mrnol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 100°C. Poté se reakční směs ochladí na 20°C a zalkalizuje se roztokem hydroxidu sodného (18,5 g, 463 mrnol) ve 200 ml methanolu. Do takto upravené reakční směsi se dále nadávkuje methanthiol (10,6 g, 220 mrnol) a obsah se míchá 2
• · * · · · ·· · · ·· ·« hodiny při teplotě 65°C. Po ukončení reakce se reakční směs vychladí a nalije se do 1000 ml vody. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 20,7 g surového produktu o čistotě 90,2 % (HPLC).
b) Dihydrolysergol (5,0 g, 19,5 mmol) se rozmíchá ve 25 ml dimethylformamidu, přidá se pyridin (2,5 g, 32 mmol) a toluensulfonylchlorid (5,6 g , 29 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 100°C. Dále se reakční směs zpracuje stejně jako v příkladu la) za použití roztoku hydroxidu sodného (4,6 g, 116 mmol) v 50 ml methanolu a 3,8 g methanthiolu (79 mmol). Získá se 5,3 g surového produktu o čistotě 90,9 % (HPLC).
Příklad 2.
8p-methylthiomethyl-6-propylergolin
8P-hydroxymethyl-6-propylergolin (5,0 g, 17,6 mmol) se rozmíchá v 25 ml dimethylformamidu, k suspenzi se při laboratorní teplotě a pod inertní atmosférou přidá methansulfonylchlorid (5,0 g, 44 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 80°C. Poté se reakční směs vychladí na 20°C a pomalu se přidá do předem připraveného roztoku hydroxidu draselného (7,3 g, 130 mmol) a methanthiolu (3,0 g, 63 mmol) ve 100 ml ethanolu. Po dvou hodinách míchání při 75°C se reakční směs nalije do 250 ml vody a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 5,3 g produktu o čistotě 93,8 % (HPLC).
Surový produkt byl dvakrát překrystalován z methanolu a struktura získaného 8βmethylthiomethyl-6-propylergolinu byla prokázána hmotnostní a NMR spektrometrií.
El MS, m/z (rel.intenzita %): 316 (7), 315 (23), 314 (100), 286 (6), 285 (30), 267 (8), 251 (5), 194 (5), 168 (6), 167 (6), 156 5, 155 (8), 154 (21), 144 (5), 127 (5), 87 (7).
NMR: 19 signálů uhlíku v 13C NMR, 2 x CH3, 6 x CH2, 7 x CH (3 x alifatický, 4 x aromatický) a 5 x kvarterní C (vždy sp2)?H NMR spektrum obsahuje jediný CH3 singlet a signály npropylového postranního řetězce.
Příklad 3.
Χβ-methylthiomethylergolm
Z 5,0 g 6-nor-dihydrolysergolu (20,6 mmol) se stejným postupem jako v příkladu la) a za použití 50 ml dimethylformamidu, 7,1 g methansulfonylchloridu (62 mmol), 5,8 g hydroxidu sodného (145 mmol) a 2,1 g methanthiolu (44 mmol) připraví 5,2 g produktu o čistotě 89,7 % (HPLC).
Příklad 4.
6-kyano-8p~methylthiomethylergolin
Z 5,0 g 83-hydroxymethyl-6-kyanoergolinu (18,7 mmol) se stejným postupem jako v příkladu la) a za použití 50 ml dimethylformamidu, 8,6 g methansulfonylchloridu (75 mmol), 7,1 g hydroxidu sodného (178 mmol) a 2,3 g methanthiolu (47 mmol) připraví 4,9 g surového produktu o čistotě 86,1 % (HPLC).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 83-methylthiomethylderivátů ergolinu obecného vzorce I ve kterém R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, z derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce II v němž R má výše uvedený význam, vyznačený tím, že se derivát dihydrolysergolu obecného vzorce II, v němž R má výše uvedený význam, nechá nejdříve reagovat s nadbytkem methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu v dimethylformamidu a vzniklý intermediát se pak bez izolace reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným a v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného převede na produkt obecného vzorce I, v němž R má výše uvedený význam.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se použije 1,5 až 5,0 molů methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu najeden mol derivátu dihydrolysergolu.• ·
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem provádí v přítomnosti pyridinu v množství 1 až 2 moly na mol použitého methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce s methansufonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem provádí při teplotě 50 až 130°C, s výhodou při teplotě 70 až 100°C.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem přidá k roztoku minimálně 1,5 molu methanthiolátu sodného nebo draselného na mol derivátu dihydrolysergolu a hydroxidu sodného nebo draselného v methanólu nebo ethanolu a reakce se dokončí při teplotě minimálně 40°C, s výhodou za refluxu použitého alkoholu.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem zalkalizuje nadbytkem methanolického nebo ethanolického roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a k reakční směsi se přidá minimálně 1,5 molu methanthiolu na mol derivátu dihydrolysergolu a reakce se dokončí při teplotě minimálně 40°C, s výhodou za refluxu použitého alkoholu.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci s methanthiolátem sodným nebo draselným naředí vodou nebo se reakční směs nalije do vody, čímž se produkt obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, vy sráží a izoluje se filtrací.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992150A CZ287962B6 (cs) | 1999-06-15 | 1999-06-15 | Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992150A CZ287962B6 (cs) | 1999-06-15 | 1999-06-15 | Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9902150A3 true CZ9902150A3 (cs) | 2001-01-17 |
| CZ287962B6 CZ287962B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=5464451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992150A CZ287962B6 (cs) | 1999-06-15 | 1999-06-15 | Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ287962B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1485382B1 (en) | 2002-03-15 | 2008-11-19 | Antibioticos S.p.A. | Process for the synthesis of pergolide |
-
1999
- 1999-06-15 CZ CZ19992150A patent/CZ287962B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ287962B6 (cs) | 2001-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1528320A3 (ru) | Способ получени 2-бром- @ -эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей | |
| JP2791046B2 (ja) | アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体の製造方法 | |
| JPH089610B2 (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| KR100289912B1 (ko) | 카르바졸론유도체및이의제조방법 | |
| US20020061919A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl}-4h-carbazol-4-one | |
| JP4593789B2 (ja) | アルキルメルカプトメチルエルゴリン誘導体の製造方法 | |
| CS264345B2 (en) | Process for preparing quinolincarboxylic acids | |
| CZ9902150A3 (cs) | Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu | |
| JPH0625240A (ja) | ２，３‐不飽和‐１‐シクロペンタニルプリノンからの３，４‐ジヒドロキシ‐１‐シクロペンタニルプリノンの合成法 | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| EP0231671A1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| FI85702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. | |
| JPS6355512B2 (cs) | ||
| FI94959B (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| RU2450009C2 (ru) | Способ синтеза противораковых производных (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| HU191693B (en) | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid | |
| JPH0522712B2 (cs) | ||
| SU1565345A3 (ru) | Способ получени гидромалоната 1-(трет,бутиламино)-3-[(2-метил-1-Н-индол-4-ил)Окси]-2-пропанолбензоата | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| CS205041B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminomethyl/pyridine | |
| CS206142B1 (cs) | Hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substítuovaných-9,10-dihydroisolysergových-I a způsob jejich výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080615 |