CZ9902150A3

CZ9902150A3 - Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu

Info

Publication number: CZ9902150A3
Application number: CZ19992150A
Authority: CZ
Inventors: Zdeněk Mgr. Horák; Ladislav Ing. Cvak
Original assignee: Galena A. S.
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 1999-06-15
Publication date: 2001-01-17
Also published as: CZ287962B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 8P-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I, ve kterém R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, z derivátů dihydrolysergolu (dihydroelymoklavinu) obecného vzorce II, ve kterém R má výše uvedený význam. Látky obecného vzorce I se mohou uplatnit jako léčiva. Například N6-propyl-83-methylthiomethylergolin, známý pod generickým názvem pergolid, je farmakologicky nespecifický agonista dopaminu a používá se k léčení parkinsonismu a k inhibici sekrece prolaktinu.

Dosavadní stav techniky

Při přípravě 8P-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I se obvykle vychází z dihydrolysergolu (vzorec II, kde R = CH₃), což je látka snadno dostupná buď redukcí methylesteru kyseliny dihydrolysergové nebo hydrogenaci elymoklavinu, který se připravuje fermentačně. Pro přípravu 8p-methylthiomethyl derivátů ergolinu nesoucích na dusíku v poloze 6 ergolinového skeletu jiný substituent než methyl je možno využít dvou základních strategií, t.j. nejdříve provést substituci ergolinového skeletu a teprve potom transformovat hydroxymethylovou skupinu v poloze 8 na skupinu methylthiomethylovou a nebo nejdříve připravit 6-methyl-83-methylthiomethylergolin a ten potom dále transformovat na požadovaný derivát dalšími substitucemi.

Vlastní transformace hydroxymethylové skupiny v poloze 8 ergolinového skeletu dihydrolysergolu nebo jeho derivátů na skupinu methylthiomethylovou se provádí ve dvou stupních. V prvním stupni se hydroxylová skupina převede na dobře odstupující skupinu, t.j. mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu nebo se hydroxyl substituuje halogenem, obvykle chlorem, ve druhém stupni se potom tato dobře odstupující skupina substituuje methanthiolátovým aniontem reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným.

Dosud známé postupy vyžadují pro provedení výše uvedené transformace dihydrolysergolu a jeho derivátů na 83-methylthiomethylderivát ergolinu dva izolované reakční stupně zahrnující izolaci meziproduktu. Tak podle US patentu 4 166 182, což je základní patent zahrnující pergolid a jeho analogy, se 6-propyldihydrolysergol nechá reagovat s methansulfonylchloridem v prostředí pyridinu, načež se reakční směs nalije do vodného amoniaku a mesylát se izoluje extrakcí do ethylacetátu. Surový produkt získaný odpařením ethylacetátu se ještě čistí chromatografii na silikagelu a teprve potom se podrobí reakci s methanthiolátem sodným v dimethylacetamidu a z reakční směsi se izoluje žádaný produkt, který se opět čistí chromatografii.

Pro syntézu pergolidu byl ještě patentován tzv. jednostupňový postup (EP 571 202, priorita: 21.05.92 US 886800), který rovněž vychází z dihydrolysergolu. Podle tohoto postupu se dihydrolysergol nejdříve reakcí s n-propyljodidem převede na kvarterní amoniovou sůl, která se dále převede na mesylát či tosylát, načež reakcí takto připraveného intermediátu s methanthiolátem sodným či draselným dochází současně k selektivnímu odstranění methylové skupiny na Ne a substituci tosyloxy- či mesyloxyskupiny v postranním řetězci v poloze 8. Postup je sice velice jednoduchý, nevyžaduje izolaci meziproduktů a klasické použití bromkyanu k demethylaci na N₆, jeho závažnou nevýhodou je však poměrně složitá reakční směs, poskytující nečistý surový produkt, který musí být čištěn tandemovou preparativní chromatografii (Org. Proč. Res. Dev. 1997, 68 - 71).

Podstata vynálezu

Postup podle vynálezu odstraňuje některé nevýhody výše uvedených postupů. Podle něj se látky obecného vzorce I, v němž R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, mohou připravit jednostupňovým postupem z derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce II, ve kterém substituent R má stejný význam. Derivát dihydrolysergolu II se nejdříve nechá reagovat v dimethylformamidu s nadbytkem, s výhodou 1,5 až 5 molárním nadbytkem methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu, čímž se derivát dihydrolysergolu převede na 83-chlormethyl derivát ergolinu, který se bez izolace převede reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného na žádaný produkt obecného vzorce I. Reakce s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem se provádí při teplotě 50 až 130°C, s výhodou při 70 až 100°C. Reakci je možno, ale není nutno, provádět v přítomnosti pyridinu v množství 1 až 2 moly na mol použitého methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu. Reakční směs se po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem vychladí a dále může být zpracována dvěma postupy. Podle prvního se nalije do předem připraveného roztoku methanthiolátu sodného nebo draselného a nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného v ethanolu nebo methanolu. Podle druhého postupu se vychlazená reakční směs po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem zalkalizuje přídavkem nadbytku methanolického nebo ethanolického roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a do reakční směsi se přidá methanthiol. V obou případech je pro úplnou konverzi meziproduktů na žádaný derivát obecného vzorce I nutno použít nejméně 1,5 molu methanthiolu na mol derivátu dihydrolysergolu a nadbytek hydroxidu sodného nebo draselného. V obou případech provedení reakce s methanthiolátem sodným nebo draselným se reakce nechá probíhat při teplotě minimálně 40°C, s výhodou však za refluxu použitého alkoholu. Reakční směs po ukončení reakce s methanthiolátem sodným nebo draselným se zpracuje naředěním vodou nebo nalitím do vody, čímž se produkt obecného vzorce I vysráží a izoluje se filtrací. Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklady, které však jeho platnost nijak neomezují.

Příklad 1.

6-me1hyl-8p-methylthiomethylergolin

a) Dihydrolysergol (20,0 g, 78 mrnol) se rozmíchá ve lOOml dimethylformamidu, k suspenzi se při laboratorní teplotě a pod inertní atmosférou přidá methansulfonylchlorid (17,8 g, 155 mrnol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 100°C. Poté se reakční směs ochladí na 20°C a zalkalizuje se roztokem hydroxidu sodného (18,5 g, 463 mrnol) ve 200 ml methanolu. Do takto upravené reakční směsi se dále nadávkuje methanthiol (10,6 g, 220 mrnol) a obsah se míchá 2

• · * · · · ·· · · ·· ·« hodiny při teplotě 65°C. Po ukončení reakce se reakční směs vychladí a nalije se do 1000 ml vody. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 20,7 g surového produktu o čistotě 90,2 % (HPLC).

b) Dihydrolysergol (5,0 g, 19,5 mmol) se rozmíchá ve 25 ml dimethylformamidu, přidá se pyridin (2,5 g, 32 mmol) a toluensulfonylchlorid (5,6 g , 29 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 100°C. Dále se reakční směs zpracuje stejně jako v příkladu la) za použití roztoku hydroxidu sodného (4,6 g, 116 mmol) v 50 ml methanolu a 3,8 g methanthiolu (79 mmol). Získá se 5,3 g surového produktu o čistotě 90,9 % (HPLC).

Příklad 2.

8p-methylthiomethyl-6-propylergolin

8P-hydroxymethyl-6-propylergolin (5,0 g, 17,6 mmol) se rozmíchá v 25 ml dimethylformamidu, k suspenzi se při laboratorní teplotě a pod inertní atmosférou přidá methansulfonylchlorid (5,0 g, 44 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 80°C. Poté se reakční směs vychladí na 20°C a pomalu se přidá do předem připraveného roztoku hydroxidu draselného (7,3 g, 130 mmol) a methanthiolu (3,0 g, 63 mmol) ve 100 ml ethanolu. Po dvou hodinách míchání při 75°C se reakční směs nalije do 250 ml vody a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 5,3 g produktu o čistotě 93,8 % (HPLC).

Surový produkt byl dvakrát překrystalován z methanolu a struktura získaného 8βmethylthiomethyl-6-propylergolinu byla prokázána hmotnostní a NMR spektrometrií.

El MS, m/z (rel.intenzita %): 316 (7), 315 (23), 314 (100), 286 (6), 285 (30), 267 (8), 251 (5), 194 (5), 168 (6), 167 (6), 156 5, 155 (8), 154 (21), 144 (5), 127 (5), 87 (7).

NMR: 19 signálů uhlíku v ¹³C NMR, 2 x CH3, 6 x CH2, 7 x CH (3 x alifatický, 4 x aromatický) a 5 x kvarterní C (vždy sp²)?H NMR spektrum obsahuje jediný CH3 singlet a signály npropylového postranního řetězce.

Příklad 3.

Χβ-methylthiomethylergolm

Z 5,0 g 6-nor-dihydrolysergolu (20,6 mmol) se stejným postupem jako v příkladu la) a za použití 50 ml dimethylformamidu, 7,1 g methansulfonylchloridu (62 mmol), 5,8 g hydroxidu sodného (145 mmol) a 2,1 g methanthiolu (44 mmol) připraví 5,2 g produktu o čistotě 89,7 % (HPLC).

Příklad 4.

6-kyano-8p~methylthiomethylergolin

Z 5,0 g 83-hydroxymethyl-6-kyanoergolinu (18,7 mmol) se stejným postupem jako v příkladu la) a za použití 50 ml dimethylformamidu, 8,6 g methansulfonylchloridu (75 mmol), 7,1 g hydroxidu sodného (178 mmol) a 2,3 g methanthiolu (47 mmol) připraví 4,9 g surového produktu o čistotě 86,1 % (HPLC).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 83-methylthiomethylderivátů ergolinu obecného vzorce I ve kterém R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, z derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce II v němž R má výše uvedený význam, vyznačený tím, že se derivát dihydrolysergolu obecného vzorce II, v němž R má výše uvedený význam, nechá nejdříve reagovat s nadbytkem methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu v dimethylformamidu a vzniklý intermediát se pak bez izolace reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným a v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného převede na produkt obecného vzorce I, v němž R má výše uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se použije 1,5 až 5,0 molů methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu najeden mol derivátu dihydrolysergolu.

• ·
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem provádí v přítomnosti pyridinu v množství 1 až 2 moly na mol použitého methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce s methansufonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem provádí při teplotě 50 až 130°C, s výhodou při teplotě 70 až 100°C.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem přidá k roztoku minimálně 1,5 molu methanthiolátu sodného nebo draselného na mol derivátu dihydrolysergolu a hydroxidu sodného nebo draselného v methanólu nebo ethanolu a reakce se dokončí při teplotě minimálně 40°C, s výhodou za refluxu použitého alkoholu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem zalkalizuje nadbytkem methanolického nebo ethanolického roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a k reakční směsi se přidá minimálně 1,5 molu methanthiolu na mol derivátu dihydrolysergolu a reakce se dokončí při teplotě minimálně 40°C, s výhodou za refluxu použitého alkoholu.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci s methanthiolátem sodným nebo draselným naředí vodou nebo se reakční směs nalije do vody, čímž se produkt obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, vy sráží a izoluje se filtrací.