CS206142B1 - Hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substítuovaných-9,10-dihydroisolysergových-I a způsob jejich výroby - Google Patents

Description

Vynález se týká nových hydrazidů kyselin D-6-nor-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I oecného vzorce I

ve kterém R značí alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, a způsobu jejich výroby.

. Hydrazidy kyselin lysergových· a isolysefgových mají velký význam v chemii námelových alkaloidů, hlavně při synthese amidů kyseliny lysergové a isólysergové a při synthese substituovaných ergolenyla isoergolenylmočovin, na příklad klinicky používané N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl-I)-N',N'-diethylmočoviny. Podobný význam mají hydrazidy kyselin D-9,10-dihydroisolysergové-I a -II. Tak na příklad N-(D-6-methyl-8-isoergolin-I-yl)-N',N'-diethylmočovina, která významně snižuje sekreci prolaktinu a zvyšuje sekreci gonadotropinů u zvířat, se dá připravit z hydrazidů kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I. Uvedené známé hydrazidy jsou deriváty přirozené kyseliny lysergové, popřípadě isolysergové, mající v poloze 6 molekuly methylovou skupinu. Je známo, že záměna methylové skupiny v poloze 6 ergolinového cyklu za některé vyšší alkylové skupiny, na příklad za skupinu ethylovou nebo n-propylovou, a za skupinu allylovou, vede v některých případech k silnému zvýšení prolaktininhibiční účinnosti (viz na příklad československé autorské osvědčení 188 414). Nové hydrazidy kyselin 6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových podle předloženého vynálezu umožňují přípravu takových vysoce biologicky účinných 6-substituovaných derivátů isoergolinu-I.

Pro sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty jejich synthesy používáme v popisu tohoto vynálezu .2

2ΠΚ 142 názvosloví zavedeného Stollem a spolupracovníky (viz Stolí a spol., Helv. Chim. Acta 37, 2039 /1954/). Kyselina D-9,10-dihydroisolysergová-I obsahuje ve své molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v poloze 5,8 a 10; sterické uspořádání substituéntů na těchto centrech je známé. Podle uvedeného názvosloví symbol d označuje, že prostorové uspořádání na atomu uhlíku v poloze 5 je stejné jako u přirozené kyseliny D-lysergové, to je, že atom vodíku na U<5) je v konfiguraci β, předpona iso- značí, že karboxylová skupina v poloze 8 je v konfiguraci «(v poloze axiální) a římská číslice I označuje, že vodík na uhlíku C₍i₀) je v konfiguraci a, přičemž spojení kruhů C a D je trans.

V litelatuře (T. Fehr, P. A. Stadler a A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 53, 2197 /1970/) je popsán způsob přípravy kyselin D-6-nor-6-alkyl-lysergových a D-6-nor-6-alkyl-9,10-dihydrolysergových a jejich methylesterů: methylester kyseliny D-lysergové, popřípadě D-9,10-dihydrolysergové, se bromkyanem převede ná 6-nor-6-kyanderivát, z něhož se redukčně odštěpí kyanskupina a získaná 6-norsloučenina se alkyluje. Podob- „ ným způsobem byly připraveny i některé 6-substituované ergoliny (viz na příklad československé autorské osvědčeni 188 414 a USA patent 3 920 664). Kyseliny D-6-nor-6-substituované-9,10-dihydroisolysergové a jejich deriváty nejsou zatím známé.

Podle vynálezu se hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I obecného vzorce I dají vyrábět tak, že se o sobě známý methylester kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-rvzorce II

uvede do reakce s bromkyanem, ze získaného methylesteru kyseliny D-6-nor-6-kyan-9,10-dihydroisolyser’ gové-1 vzorce III

(III) se redukčně odštěpí kyanskupina v poloze 6, získaný methylester kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce IV

se uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce V

R—X , '(V) ve kterém R má význam uvedený u obecného vzorce I a X značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové'kyseliny,

206 142 a získaný methylester kyseliny D-6-nor-6-substituované-9,10-dihydroisolysergové-I obecného vzorce VI

ve kterém R má shora uvedený význam, se nechá reagovat s hydrazinhydrátem.

Výchozí methylester kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce II se dá připravit podle A. Stolla, A. Hofmanna a T. Petržilky, Helv. Chim. Acta 39, 635 (1946).

Demethylace methylesteru II se provádí působením 1 až 10 molekvivalentů, výhodně 5 až 6 molekvivalentů bromkyanu na roztok esteru II v inertním organickém rozpouštědle, na přiklad v methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu, při teplotě místnosti, po dobu 5 až 24 hodin. Žádaný 6-nor-6-kyanderivát vzorce III nemá basické vlastnosti, takže popřípadě nezreagovaný ester vzorce II, případně další basické nečistoty, se dají po skončení reakce oddělit vyjmutím do vodného roztoku silné kyseliny, na příklad zředěné kyseliny sírové, chlorovodíkové, vinné, maleinové nebo podobných.

Dekyanisaci methylesteru kyseliny 6-nor-6-kyan-9,10-dihydroisolysergové vzorce III na 6-norsloučeninu vzorce IV lze provádět výhodně redukčními způsoby, na příklad zinkem v kyselině octové nebo hydrogenolysou. Zvláště výhodným způsobem je hydrogenolysa 6-nor-6-kyanderivátu vzorce III hydrogenací v prostředí dimethylformamidu, za atmosférického tlaku, při teplotě místnosti a v přítomnosti Raneyova niklu. Methylester kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce IV má basické vlastnosti, takže ho lze výhodně isolovat ve formě solí, nebo ho lze čistit chromatografií na vhodném adsorbentu, na příklad na silikagelu, a krystalisaci.

Alkylace 6-norsloučeniny vzorce IV na 6-nor-6-substituované methylestery obecného vzorce VI se provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylačního činidla obecného vzorce V, výhodně alkylbromidu, alkyljodidu nebo allylbromidu, na roztok látky vzorce IV v inertním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, při teplotě místnosti až při 100 °C, v přítomnosti látky vázající uvolňovanou kyselinu, na přiklad uhličitanu draselného nebo triethylaminu. Získané surové methylestery kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I se čistí chromatografií a/nebo krystalisaci z vhodného rozpouštědla, výhodně z benzenu.

Hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových obecného vzorce I se připravují z příslušných 6-nor-6-substituovaných methylesterů obecného vzorce VI působením hydrazinu nebo koncentrovaného, výhodně 80 až 100%ního hydrazinhydrátu. Reakce se provádí buď ve vhodném inertním rozpouštědle, jako na příklad v nižším alifatickém alkoholu, nebo v přebytečném hydrazinhydrátu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po bod varu reakční směsi. Žádané hydrazidy se obvykle vyloučí přímo z reakční směsi v krystalickém stavu a lze je dále čistit krystalisaci, výhodně z nižšího alifatického alkoholu, jako z methanolu nebo ethanolu.

Další podrobnosti způsobu přípravy látek podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují. Údaje teploty jsou uvedeny ve °C a hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla; výtěžky a koncentrace roztoků jsou udány v hmotnostních procentech.

. Příklady provedení

Příklad 1

Methylester kyseliny D-6-nor-6-kyan-9,i0-dihydroisolysergové-I (III) . Směs 1,0 g (0,0035 mol) methylesteru kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I, 2,1 g (0,0198 mol) bromkyanu a 10 ml methylenchloridu se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zbaví těkavých podílů destilací za sníženého tlaku a odparek se vyjme do směsi 70 ml methylenchloridu s roztokem 10,7 g kyseliny vinné ve 36 ml vody. Organický podíl se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek (0,9 g, výtěžek 86,7 %) se rozpustí za tepla ve 320 ml etheru, roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí na objem asi 20 ml. Po ochlazení na 0° a odfiltrování vykrystalisované látky se získá 0,64 g methylesteru III o teplotě tání 145 až 148°; [«]d° = +101,7 °C (c = 0,2, pyridin).

206 142

Příklad 2

Methylester kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I (IV)

K roztoku 1,47 g (0,0037 mol) methylesteru kyseliny D-6-nor-6-kyan-9,10-dihydroisolysergové-I ve 100 ml dimethylformamidu se přidá Raneyův nikl a směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku, při teplotě místnosti, po dobu 7 dnů. Katalysátor se odfiltruje, z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu (40 g), za použití směsi benzenu s chloroformem jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a odparek (1,08 g; výtěžek 80%) se překrystalizuje z benzenu. Získá se methylester IV o teplotě tání 83 až 85°, Hd° = -46,9° (c = 0,2, pyridin), který obsahuje 1/4 molekuly krystalicky vázaného benzenu.

Příklad 3

Methylester kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergové-I

K roztoku 1,0 g (0,0037 mol) methylesteru kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I ve 25 ml dimethylformamidu se přidá 0,8 g (0,005 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 g (0,004 mol) n-propylbromidu a směs se míchá 70 hodin při teplotě 20 až 25°. Anorganický podíl se odfiltruje, z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek se překrystalisuje z benzenu (0,82 g; výtěžek 71,3 %). Po opakované krystalisací z téhož rozpouštědla se získá v nadpisu uvedený produkt o teplotě tání 165 až 167°, [α]έ^θ = = — 60° (c = 0,2, pyridin).

Příklad 4

Methylester kyseliny D-6-nor-6-ethyl-9,10-dihydroisolysergové-I

Uvedená sloučenina se získá stejným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití ethylbromidu místo n-propylbromidu.

Příklad 5

Methylester kyseliny D-6-nor-6-n-butyl-9,10-dihydroisolysergové-I

Uvedený produkt se získá postupem popsaným v příkladu 3, ale za použití n-butyljodidu místo n-propylbromidu a za zahřívání reakční směsi na teplotu 60°.

Příklad 6

Methylester kyseliny D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergové-I

Uvedená sloučenina se získá postupem popsaným v příkladu 3, ale za použití allylbromidu místo n-propylbromidu.

Příklad 7

Hydrazid kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergové-I

Směs 0,39 g (0,0012 mol) methylesteru kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergové-I a 6 ml 95%ního hydrazinhydrátu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se odstaví přes noc do ledničky (při 0 až 5°), vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou· a vysuší (0,38 g; výtěžek 97,4%). Po překrystalisování z methanolu se získá v nadpisu uvedený produkt o teplotě tání 150 až 152°, [α]ο° = -15° (c = 0,2, pyridin).

Příklad 8

Způsobem popsaným v příkladu 7, ale za použití methylesteru kyseliny D-6-nor-6-ethyl-, D-6-nor-6-n-butyl- nebo D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergové-I místo methylesteru kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-díhydroisolysergové-I se získají: hydrazid kyseliny D-6-nor-6-ethyl-9,10-dihydroisolysergové-I, hydrazid kyseliny D-6-nor-6-n-butyl-9,10-dihydroisolysergové-I a hydrazid kyseliny D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergové-I.

Claims (7)

1. Hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I obecného vzorce I ve kterém R značí alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu.

2. Hydrazid kyseliny D-6-nor-6-ethyl-9,10-dihydroisolyserggové-I.

3. Hydrazid kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergové-I.

4. Hydrazid kyseliny D-6-nor-6-n-butyl-9,10-dihydroisolysergové-I.

5. Hydrazid kyseliny D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergové-I.

6. Způsob výroby hydrazidů kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I obecného vzorce I ve kterém R značí alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, vyznačující se tím, se methylester kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce II uvede do reakce s bromkyanem, ze získaného methylesteru kyseliny D-6-nor-6-kyan-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce III (ΠΙ) se redukčně odštěpí kyanskupina v poloze 6, získaný methylester kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce IV (IV)

206 142 se uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce V

R—X, ' (V) ve kterém R má shora uvedený význam a X značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické aromatické sulfonové kyseliny, a získaný methylester kyseliny D-6-nor-6-substituované-9,10-dihydroisolysergové-I obecného vzorce VI (VI) ve kterém R má shora uvedený význam, se uvede do reakce s hydrazinhydrátem.

7. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se při alkylaci methylesteru kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce IV jako alkylačního činidla obecného vzorce R—X použije alkylbromidu, alkyljodidu nebo allylbromidu a reakce se provede v prostředí inertního rozpouštědla, výhodně dimethylformamidu, a v přítomnosti látky vázající odštěpovanou kyselinu, výhodně uhličitanu draselného.