CS206142B1 - Hydrazides of the acids d-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolyserg-i and method of making the same - Google Patents
Hydrazides of the acids d-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolyserg-i and method of making the same Download PDFInfo
- Publication number
- CS206142B1 CS206142B1 CS619379A CS619379A CS206142B1 CS 206142 B1 CS206142 B1 CS 206142B1 CS 619379 A CS619379 A CS 619379A CS 619379 A CS619379 A CS 619379A CS 206142 B1 CS206142 B1 CS 206142B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydroisolysergic
- formula
- acid
- substituted
- methyl ester
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 23
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 title claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových hydrazidů kyselin D-6-nor-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I oecného vzorce IThe present invention relates to novel hydrazides of D-6-nor-substituted-9,10-dihydroisolysergic acids of formula I
ve kterém R značí alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, a způsobu jejich výroby.wherein R is a C 2 -C 4 alkyl or allyl group, and a process for their preparation.
. Hydrazidy kyselin lysergových· a isolysefgových mají velký význam v chemii námelových alkaloidů, hlavně při synthese amidů kyseliny lysergové a isólysergové a při synthese substituovaných ergolenyla isoergolenylmočovin, na příklad klinicky používané N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl-I)-N',N'-diethylmočoviny. Podobný význam mají hydrazidy kyselin D-9,10-dihydroisolysergové-I a -II. Tak na příklad N-(D-6-methyl-8-isoergolin-I-yl)-N',N'-diethylmočovina, která významně snižuje sekreci prolaktinu a zvyšuje sekreci gonadotropinů u zvířat, se dá připravit z hydrazidů kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I. Uvedené známé hydrazidy jsou deriváty přirozené kyseliny lysergové, popřípadě isolysergové, mající v poloze 6 molekuly methylovou skupinu. Je známo, že záměna methylové skupiny v poloze 6 ergolinového cyklu za některé vyšší alkylové skupiny, na příklad za skupinu ethylovou nebo n-propylovou, a za skupinu allylovou, vede v některých případech k silnému zvýšení prolaktininhibiční účinnosti (viz na příklad československé autorské osvědčení 188 414). Nové hydrazidy kyselin 6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových podle předloženého vynálezu umožňují přípravu takových vysoce biologicky účinných 6-substituovaných derivátů isoergolinu-I.. Lysergic and isoleic acid hydrazides are of great importance in ergot alkaloid chemistry, especially in the synthesis of lysergic and isolysergic amides and in the synthesis of substituted ergolenyl isoergolenylureas, for example the clinically used N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl-I) -N N, N-diethylureas. D-9,10-dihydroisolysergic acid-I and -II hydrazides are of similar importance. For example, N- (D-6-methyl-8-isoergolin-1-yl) -N ', N'-diethylurea, which significantly reduces prolactin secretion and increases gonadotropin secretion in animals, can be prepared from D-9 hydrazides. , 10-dihydroisolyserg-I. The known hydrazides are natural lysergic or isolysergic acid derivatives having a methyl group at the 6-position of the molecule. It is known that the substitution of the methyl group at position 6 of the ergoline cycle for some higher alkyl groups, for example ethyl or n-propyl, and for allyl, leads in some cases to a strong increase in prolactininhibitory activity (see, for example, Czechoslovak author's certificate 188). 414). The novel 6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolysergic acid hydrazides of the present invention allow the preparation of such highly biologically active 6-substituted isoergoline-I derivatives.
Pro sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty jejich synthesy používáme v popisu tohoto vynálezu .2For the compounds of formula (I) and intermediates for their synthesis, we use the description of this invention
2ΠΚ 142 názvosloví zavedeného Stollem a spolupracovníky (viz Stolí a spol., Helv. Chim. Acta 37, 2039 /1954/). Kyselina D-9,10-dihydroisolysergová-I obsahuje ve své molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v poloze 5,8 a 10; sterické uspořádání substituéntů na těchto centrech je známé. Podle uvedeného názvosloví symbol d označuje, že prostorové uspořádání na atomu uhlíku v poloze 5 je stejné jako u přirozené kyseliny D-lysergové, to je, že atom vodíku na U<5) je v konfiguraci β, předpona iso- značí, že karboxylová skupina v poloze 8 je v konfiguraci «(v poloze axiální) a římská číslice I označuje, že vodík na uhlíku C(i0) je v konfiguraci a, přičemž spojení kruhů C a D je trans.2ΠΚ 142 nomenclature introduced by Stoll and co-workers (see Stoli et al., Helv. Chim. Acta 37, 2039 (1954)). D-9,10-dihydroisolysergic acid-I contains three chiral centers in its molecule, asymmetric carbons at positions 5,8 and 10; the steric arrangement of substituents at these centers is known. According to the nomenclature, the symbol d indicates that the spatial arrangement on the carbon atom at the 5-position is the same as that of the natural D-lysergic acid, that is, the hydrogen atom at U <5) is in the β configuration; at position 8, it is in the " (axial) configuration " and the Roman numeral I indicates that the hydrogen on carbon C ( iO ) is in the a configuration, wherein the joining of rings C and D is trans.
V litelatuře (T. Fehr, P. A. Stadler a A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 53, 2197 /1970/) je popsán způsob přípravy kyselin D-6-nor-6-alkyl-lysergových a D-6-nor-6-alkyl-9,10-dihydrolysergových a jejich methylesterů: methylester kyseliny D-lysergové, popřípadě D-9,10-dihydrolysergové, se bromkyanem převede ná 6-nor-6-kyanderivát, z něhož se redukčně odštěpí kyanskupina a získaná 6-norsloučenina se alkyluje. Podob- „ ným způsobem byly připraveny i některé 6-substituované ergoliny (viz na příklad československé autorské osvědčeni 188 414 a USA patent 3 920 664). Kyseliny D-6-nor-6-substituované-9,10-dihydroisolysergové a jejich deriváty nejsou zatím známé.The literature (T. Fehr, PA Stadler and A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 53, 2197 (1970)) describes a process for the preparation of D-6-nor-6-alkyl-lysergic acids and D-6-nor-6. -alkyl-9,10-dihydrolysergic acid and their methyl esters: D-lysergic acid or D-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester is converted with cyanogen bromide to the 6-nor-6-cyander derivative from which the cyano group and the resulting 6-non-compound are reductively cleaved. is alkylated. Some 6-substituted ergolines have been prepared in a similar manner (see, for example, the Czechoslovak author's certificate 188 414 and U.S. Pat. No. 3,920,664). D-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolysergic acids and their derivatives are not yet known.
Podle vynálezu se hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I obecného vzorce I dají vyrábět tak, že se o sobě známý methylester kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-rvzorce IIAccording to the invention, the hydrazides of the D-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolysergic acids of the formula I can be prepared by reacting the known D-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester of formula II.
uvede do reakce s bromkyanem, ze získaného methylesteru kyseliny D-6-nor-6-kyan-9,10-dihydroisolyser’ gové-1 vzorce IIIreacted with cyanogen bromide, from the obtained D-6-nor-6-cyano-9,10-dihydroisolyser-1-methyl ester of formula III
(III) se redukčně odštěpí kyanskupina v poloze 6, získaný methylester kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce IV(III) reductively cleaves the cyano group at the 6-position, the obtained D-6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid-methyl ester of formula IV
se uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce Vis reacted with an alkylating agent of formula V
R—X , '(V) ve kterém R má význam uvedený u obecného vzorce I a X značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové'kyseliny,R = X, (V) wherein R is as defined for Formula I and X is a halogen atom or an ester-linked aliphatic or aromatic sulfonic acid residue,
206 142 a získaný methylester kyseliny D-6-nor-6-substituované-9,10-dihydroisolysergové-I obecného vzorce VI206,142 and the obtained D-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolysergic acid-I ester of the general formula VI
ve kterém R má shora uvedený význam, se nechá reagovat s hydrazinhydrátem.wherein R is as defined above, is reacted with hydrazine hydrate.
Výchozí methylester kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce II se dá připravit podle A. Stolla, A. Hofmanna a T. Petržilky, Helv. Chim. Acta 39, 635 (1946).The starting methyl ester of D-9,10-dihydroisolysergic acid I of formula II can be prepared according to A. Stoll, A. Hofmann and T. Petrzilka, Helv. Chim. Acta 39, 635 (1946).
Demethylace methylesteru II se provádí působením 1 až 10 molekvivalentů, výhodně 5 až 6 molekvivalentů bromkyanu na roztok esteru II v inertním organickém rozpouštědle, na přiklad v methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu, při teplotě místnosti, po dobu 5 až 24 hodin. Žádaný 6-nor-6-kyanderivát vzorce III nemá basické vlastnosti, takže popřípadě nezreagovaný ester vzorce II, případně další basické nečistoty, se dají po skončení reakce oddělit vyjmutím do vodného roztoku silné kyseliny, na příklad zředěné kyseliny sírové, chlorovodíkové, vinné, maleinové nebo podobných.The demethylation of the methyl ester II is carried out by treating 1 to 10 mol equivalents, preferably 5 to 6 mol equivalents, of cyanogen bromide on a solution of ester II in an inert organic solvent, for example in methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, at room temperature for 5 to 24 hours. The desired 6-nor-6-cyander derivative of the formula III does not have basic properties, so that any unreacted ester of the formula II or other basic impurities can be separated after removal of the reaction by removal into an aqueous solution of a strong acid such as dilute sulfuric, hydrochloric, tartaric, maleic acid. or similar.
Dekyanisaci methylesteru kyseliny 6-nor-6-kyan-9,10-dihydroisolysergové vzorce III na 6-norsloučeninu vzorce IV lze provádět výhodně redukčními způsoby, na příklad zinkem v kyselině octové nebo hydrogenolysou. Zvláště výhodným způsobem je hydrogenolysa 6-nor-6-kyanderivátu vzorce III hydrogenací v prostředí dimethylformamidu, za atmosférického tlaku, při teplotě místnosti a v přítomnosti Raneyova niklu. Methylester kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I vzorce IV má basické vlastnosti, takže ho lze výhodně isolovat ve formě solí, nebo ho lze čistit chromatografií na vhodném adsorbentu, na příklad na silikagelu, a krystalisaci.The decyanination of 6-nor-6-cyano-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester of formula III to the 6-non-compound of formula IV can be carried out advantageously by reduction methods, for example zinc in acetic acid or hydrogenolysis. A particularly preferred method is the hydrogenolysis of the 6-nor-6-cyander derivative of formula III by hydrogenation in dimethylformamide, at atmospheric pressure, at room temperature and in the presence of Raney nickel. The methyl ester of D-6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid-I of formula IV has basic properties so that it can be conveniently isolated in the form of salts or purified by chromatography on a suitable adsorbent, for example silica gel, and crystallization.
Alkylace 6-norsloučeniny vzorce IV na 6-nor-6-substituované methylestery obecného vzorce VI se provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylačního činidla obecného vzorce V, výhodně alkylbromidu, alkyljodidu nebo allylbromidu, na roztok látky vzorce IV v inertním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, při teplotě místnosti až při 100 °C, v přítomnosti látky vázající uvolňovanou kyselinu, na přiklad uhličitanu draselného nebo triethylaminu. Získané surové methylestery kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových-I se čistí chromatografií a/nebo krystalisaci z vhodného rozpouštědla, výhodně z benzenu.The alkylation of the 6-nor compound of formula IV to the 6-nor-6-substituted methyl esters of formula VI is carried out by treating 1 to 5 mol equivalents of an alkylating agent of formula V, preferably an alkylbromide, alkyl iodide or allylbromide, to a solution of IV in an inert solvent such as dimethylsulfoxide. dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, at room temperature up to 100 ° C, in the presence of an acid binding agent, for example potassium carbonate or triethylamine. The obtained crude methyl esters of D-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolysergic acids are purified by chromatography and / or crystallization from a suitable solvent, preferably benzene.
Hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substituovaných-9,10-dihydroisolysergových obecného vzorce I se připravují z příslušných 6-nor-6-substituovaných methylesterů obecného vzorce VI působením hydrazinu nebo koncentrovaného, výhodně 80 až 100%ního hydrazinhydrátu. Reakce se provádí buď ve vhodném inertním rozpouštědle, jako na příklad v nižším alifatickém alkoholu, nebo v přebytečném hydrazinhydrátu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po bod varu reakční směsi. Žádané hydrazidy se obvykle vyloučí přímo z reakční směsi v krystalickém stavu a lze je dále čistit krystalisaci, výhodně z nižšího alifatického alkoholu, jako z methanolu nebo ethanolu.The D-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolysergic acid hydrazides of formula (I) are prepared from the corresponding 6-nor-6-substituted methyl esters of formula (VI) by treatment with hydrazine or concentrated, preferably 80-100% hydrazine hydrate. The reaction is carried out either in a suitable inert solvent, such as a lower aliphatic alcohol, or in excess hydrazine hydrate, at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. The desired hydrazides are usually precipitated directly from the reaction mixture in a crystalline state and can be further purified by crystallization, preferably from a lower aliphatic alcohol such as methanol or ethanol.
Další podrobnosti způsobu přípravy látek podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují. Údaje teploty jsou uvedeny ve °C a hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla; výtěžky a koncentrace roztoků jsou udány v hmotnostních procentech.Further details of the process for the preparation of the compounds according to the invention are given in the following non-limiting examples. Temperature data are given in ° C, and specific rotation values refer to crystal free materials; yields and concentration of solutions are given in percent by weight.
. Příklady provedení. Examples
Příklad 1Example 1
Methylester kyseliny D-6-nor-6-kyan-9,i0-dihydroisolysergové-I (III) . Směs 1,0 g (0,0035 mol) methylesteru kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I, 2,1 g (0,0198 mol) bromkyanu a 10 ml methylenchloridu se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zbaví těkavých podílů destilací za sníženého tlaku a odparek se vyjme do směsi 70 ml methylenchloridu s roztokem 10,7 g kyseliny vinné ve 36 ml vody. Organický podíl se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek (0,9 g, výtěžek 86,7 %) se rozpustí za tepla ve 320 ml etheru, roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí na objem asi 20 ml. Po ochlazení na 0° a odfiltrování vykrystalisované látky se získá 0,64 g methylesteru III o teplotě tání 145 až 148°; [«]d° = +101,7 °C (c = 0,2, pyridin).D-6-nor-6-cyano-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester I (III). A mixture of 1.0 g (0.0035 mol) of D-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester, 2.1 g (0.0198 mol) of cyanogen bromide and 10 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was freed from the volatiles by distillation under reduced pressure and the residue was taken up in a mixture of 70 ml of methylene chloride with a solution of 10.7 g of tartaric acid in 36 ml of water. The organic portion was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue (0.9 g, 86.7% yield) was dissolved in 320 ml of ether while hot, the solution was filtered and the filtrate was concentrated to a volume of about 20 ml. After cooling to 0 ° and filtering off the crystallized substance, 0.64 g of methyl ester III is obtained, m.p. 145-148 °; [Α] D = +101.7 ° C (c = 0.2, pyridine).
206 142206 142
Příklad 2Example 2
Methylester kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I (IV)D-6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester-I (IV)
K roztoku 1,47 g (0,0037 mol) methylesteru kyseliny D-6-nor-6-kyan-9,10-dihydroisolysergové-I ve 100 ml dimethylformamidu se přidá Raneyův nikl a směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku, při teplotě místnosti, po dobu 7 dnů. Katalysátor se odfiltruje, z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu (40 g), za použití směsi benzenu s chloroformem jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a odparek (1,08 g; výtěžek 80%) se překrystalizuje z benzenu. Získá se methylester IV o teplotě tání 83 až 85°, Hd° = -46,9° (c = 0,2, pyridin), který obsahuje 1/4 molekuly krystalicky vázaného benzenu.To a solution of 1.47 g (0.0037 mol) of D-6-nor-6-cyano-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester in 100 mL of dimethylformamide was added Raney nickel and the mixture was hydrogenated at atmospheric pressure at room temperature. , for 7 days. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was chromatographed on a silica gel column (40 g), eluting with benzene / chloroform. The fractions containing the desired product were combined, the solvents were distilled off under reduced pressure, and the residue (1.08 g; yield 80%) was recrystallized from benzene. 83 DEG-85 DEG. [.Alpha.] D @ 20 = -46.9 DEG (c = 0.2, pyridine) containing 1/4 of the crystal-bound benzene molecule.
Příklad 3Example 3
Methylester kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergové-ID-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester
K roztoku 1,0 g (0,0037 mol) methylesteru kyseliny D-6-nor-9,10-dihydroisolysergové-I ve 25 ml dimethylformamidu se přidá 0,8 g (0,005 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 g (0,004 mol) n-propylbromidu a směs se míchá 70 hodin při teplotě 20 až 25°. Anorganický podíl se odfiltruje, z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek se překrystalisuje z benzenu (0,82 g; výtěžek 71,3 %). Po opakované krystalisací z téhož rozpouštědla se získá v nadpisu uvedený produkt o teplotě tání 165 až 167°, [α]έθ = = — 60° (c = 0,2, pyridin).To a solution of 1.0 g (0.0037 mol) of D-6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester in 25 ml of dimethylformamide was added 0.8 g (0.005 mol) of anhydrous potassium carbonate and 0.5 g ( 0.004 mol) of n-propyl bromide and the mixture was stirred at 20-25 ° for 70 hours. The inorganic fraction was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from benzene (0.82 g; yield 71.3%). After repeated crystallisation from the same solvent gave the title product, mp 165-167 °, [α] έ θ = - 60 ° (c = 0.2, pyridine).
Příklad 4Example 4
Methylester kyseliny D-6-nor-6-ethyl-9,10-dihydroisolysergové-ID-6-nor-6-ethyl-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester-I
Uvedená sloučenina se získá stejným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití ethylbromidu místo n-propylbromidu.The title compound was obtained in the same manner as in Example 3, but using ethyl bromide instead of n-propyl bromide.
Příklad 5Example 5
Methylester kyseliny D-6-nor-6-n-butyl-9,10-dihydroisolysergové-ID-6-nor-6-n-butyl-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester
Uvedený produkt se získá postupem popsaným v příkladu 3, ale za použití n-butyljodidu místo n-propylbromidu a za zahřívání reakční směsi na teplotu 60°.The product was obtained as described in Example 3 but using n-butyl iodide instead of n-propyl bromide and heating the reaction mixture to 60 °.
Příklad 6Example 6
Methylester kyseliny D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergové-ID-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester
Uvedená sloučenina se získá postupem popsaným v příkladu 3, ale za použití allylbromidu místo n-propylbromidu.The title compound was obtained as described in Example 3 but using allyl bromide instead of n-propyl bromide.
Příklad 7Example 7
Hydrazid kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergové-ID-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergic acid hydrazide
Směs 0,39 g (0,0012 mol) methylesteru kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergové-I a 6 ml 95%ního hydrazinhydrátu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se odstaví přes noc do ledničky (při 0 až 5°), vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou· a vysuší (0,38 g; výtěžek 97,4%). Po překrystalisování z methanolu se získá v nadpisu uvedený produkt o teplotě tání 150 až 152°, [α]ο° = -15° (c = 0,2, pyridin).A mixture of 0.39 g (0.0012 mol) of D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester and 6 ml of 95% hydrazine hydrate is heated to reflux under a nitrogen atmosphere. , for 1.5 hours. The reaction mixture was placed in a refrigerator (0-5 ° C) overnight, the precipitate was filtered off, washed with water and dried (0.38 g; yield 97.4%). Recrystallization from methanol gave the title product, m.p. 150 DEG-152 DEG. [.Alpha.] D @ 20 = -15 DEG (c = 0.2, pyridine).
Příklad 8Example 8
Způsobem popsaným v příkladu 7, ale za použití methylesteru kyseliny D-6-nor-6-ethyl-, D-6-nor-6-n-butyl- nebo D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergové-I místo methylesteru kyseliny D-6-nor-6-n-propyl-9,10-díhydroisolysergové-I se získají: hydrazid kyseliny D-6-nor-6-ethyl-9,10-dihydroisolysergové-I, hydrazid kyseliny D-6-nor-6-n-butyl-9,10-dihydroisolysergové-I a hydrazid kyseliny D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergové-I.Using the procedure described in Example 7, but using D-6-nor-6-ethyl-, D-6-nor-6-n-butyl- or D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester Instead of D-6-nor-6-n-propyl-9,10-dihydroisolysergic acid-1 methyl ester, D-6-nor-6-ethyl-9,10-dihydroisolysergic acid-I hydrazide, D acid hydrazide are obtained. 6-nor-6-n-butyl-9,10-dihydroisolysergic-I and D-6-nor-6-allyl-9,10-dihydroisolysergic-hydrazide-I.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS619379A CS206142B1 (en) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Hydrazides of the acids d-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolyserg-i and method of making the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS619379A CS206142B1 (en) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Hydrazides of the acids d-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolyserg-i and method of making the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS206142B1 true CS206142B1 (en) | 1981-06-30 |
Family
ID=5408400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS619379A CS206142B1 (en) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Hydrazides of the acids d-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolyserg-i and method of making the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS206142B1 (en) |
-
1979
- 1979-09-13 CS CS619379A patent/CS206142B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1203531A (en) | 1-substituted n-(8 alfa-ergolinyl)-n',n' diethyl- ureas and processes for producing thereof | |
| EP0213850B1 (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
| CA2767946A1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| CS206142B1 (en) | Hydrazides of the acids d-6-nor-6-substituted-9,10-dihydroisolyserg-i and method of making the same | |
| CS253742B2 (en) | Process for preparing beta-carbolines | |
| CA1305711C (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives by transfer hydrogenation | |
| JP4138883B2 (en) | Method for producing acridone derivative and 8-hydroxyimidazoacridinone derivative | |
| JP2549931B2 (en) | Pyrimidobenzimidazole derivative | |
| JP4014329B2 (en) | Purification method of quinoline derivatives | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| TWI845992B (en) | A method for preparing a hepatitis B virus nucleocapsid inhibitor | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| JPH0778062B2 (en) | D-nor-7-ergoline derivative, process for its production, pharmaceutical composition and use | |
| HU191693B (en) | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid | |
| JPH0323551B2 (en) | ||
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| KR930009817B1 (en) | Method for preparing pyridine derivative | |
| JP2767295B2 (en) | Method for producing indole-3-carbonitrile compound | |
| JP4004082B2 (en) | Method for producing cyclic nitroguanidine derivatives | |
| SU403183A1 (en) | METHOD OF OBTAINING DERIVATIVE TETRAHYDROBENZODIAZEPINONA | |
| KR910007966B1 (en) | Process for preparing basic thioethers and the salts thereof | |
| JPH051053A (en) | New method for producing 6- (3-dimethylaminopropionyl) forskolin |