CZ287962B6

CZ287962B6 - Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu

Info

Publication number: CZ287962B6
Application number: CZ19992150A
Authority: CZ
Inventors: Zdeněk Mgr. Horák; Ladislav Ing. Cvak
Original assignee: Galena A. S.
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 1999-06-15
Publication date: 2001-03-14
Also published as: CZ9902150A3

Abstract

Jednostupňový způsob přípravy 8.beta.-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupinu, z derivátů dihydrolysergolu (dihydroelymoklavinu). Derivát dihydrolysergolu se nejdříve reakcí s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem v dimethylformamidu převede na 8.beta.-chlormethyl derivát ergolinu a ten se bez izolace převede na látku obecného vzorce I reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 8(3-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I, ve kterém R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, z derivátů dihydrolysergolu (dihydroelymoklavinu) obecného vzorce II, ve kterém R má výše uvedený význam. Látky obecného vzorce I se mohou uplatnit jako léčiva. Například Ng-propyl-Sp-methylthiomethylergolin, známý pod generickým názvem pergolid, je farmakologicky nespecifický agonista dopaminu a používá se k léčení parkinsonismu a k inhibici sekrece prolaktinu.

Dosavadní stav techniky

Při přípravě 8p-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I se obvykle vychází z dihydrolysergolu (vzorec Π, kde R = CH₃), což je látka snadno dostupná buď redukcí methylesteru kyseliny dihydrolysergové nebo hydrogenací elymoklavinu, který se připravuje fermentačně. Pro přípravu 8|3-methylthiomethyl derivátů ergolinu nesoucích na dusíku v poloze 6 ergolinového skeletu jiný substituent než methyl je možno využít dvou základních strategií, tj. nejdříve provést substituci ergolinového skeletu a teprve potom transformovat hydroxymethylovou skupinu v poloze 8 na skupinu methylthiomethylovou a nebo nejdříve připravit 6methyl-8p-methylthiomethylergolin a ten potom dále transformovat na požadovaný derivát dalšími substitucemi. ’

Vlastní transformace hydroxymethylové skupiny v poloze 8 ergolinového skeletu dihydrolysergolu nebo jeho derivátů na skupinu methylthiomethylovou se provádí ve dvou stupních. V prvním stupni se hydroxylová skupina převede na dobře odstupující skupinu, tj. mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu nebo se hydroxyl substituuje halogenem, obvykle chlorem, ve druhém stupni se potom tato dobře odstupující skupina substituuje methanthiolátovým aniontem reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným.

Dosud známé postupy vyžadují pro provedení výše uvedené transformace dihydrolysergolu a jeho derivátů na 8|3-methylthiomethylderivát ergolinu dva izolované reakční stupně zahrnující izolaci meziproduktu. Tak podle US patentu 4 166 182, což je základní patent zahrnující pergolid a jeho analogy, se 6-propyldihydrolysergol nechá reagovat s methansulfonylchloridem v prostředí pyridinu, načež se reakční směs nalije do vodného amoniaku a mesylát se izoluje extrakcí do

-1 CZ 287962 B6 )

ethylacetátu. Surový produkt získaný odpařením ethylacetátu se ještě čistí chromatografií na silikagelu a teprve potom se podrobí reakci s methanthiolátem sodným v dimethylacetamidu a z reakční směsi se izoluje žádaný produkt, který se opět čistí chromatografií.

Pro syntézu pergolidu byl ještě patentován tzv. jednostupňový postup (EP 571 202, priorita: 21.05.92 US 886800), který rovněž vychází z dihydrolysergolu. Podle tohoto postupu se dihydrolysergol nejdříve reakcí s n-propyljodidem převede na kvartémí amoniovou sůl, která se dále převede na mesylát či tosylát, načež reakcí takto připraveného intermediátu s methanthiolátem sodným či draselným dochází současně k selektivnímu odstranění methylové skupiny na N₆10 a substituci tosyloxy- či mesyloxyskupiny v postranním řetězci v poloze 8. Postup je sice velice jednoduchý, nevyžaduje izolaci meziproduktů a klasické použití bromkyanu k demethylaci na N₆, jeho závažnou nevýhodou je však poměrně složitá reakcí směs, poskytující nečistý surový produkt, který musí být čištěn tandemovou preparativní chromatografií (Org. Proč. Res. Dev. 1997, 68 až 71).

Podstata vynálezu

Postup podle vynálezu odstraňuje některé nevýhody výše uvedených postupů. Podle něj se látky 20 obecného vzorce I, v němž R může být atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a nebo kyanoskupina, mohu připravit jednostupňovým postupem z derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce II, ve kterém substituent R má stejný význam. Derivát dihydrolysergolu II se nejdříve nechá reagovat v dimethylformamidu s nadbytkem, s výhodou 1,5 až 5 molámím nadbytkem methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu, čímž se derivát 25 dihydrolysergolu převede na 8f3-chlormethyl derivát ergolinu, který se bez izolace převede reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného na žádaný produkt obecného vzorce I. Reakce s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem se provádí při teplotě 50 až 130 °C, s výhodou při 70 až 100 °C. Reakci je možno, ale není nutno, provádět v přítomnosti pyridinu v množství 1 až 2 mol na mol 30 použitého methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu. Reakční směs se po reakci s methansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem vychladí a dále může být zpracována dvěma postupy. Podle prvního se nalije do předem připraveného roztoku methanthiolátu sodného nebo draselného a nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného v ethanolu nebo methanolu. Podle druhého postupu se vychlazená reakční směs po reakci s methansulfonylchloridem nebo 35 toluensulfonylchloridem zalkalizuje přídavkem nadbytku methanolického nebo ethanolického roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a do reakční směsi se přidá methanthiol. V obou případech je pro úplnou konverzi meziproduktů na žádaný derivát obecného vzorce I nutno použít nejméně 1,5 mol methanthiolu na mol derivátu dihydrolysergolu a nadbytek hydroxidu sodného nebo draselného. V obou případech provedení reakce s methanthiolátem sodným nebo 40 draselným se reakce nechá probíhat při teplotě minimálně 40 °C, s výhodou však za refluxu použitého alkoholu. Reakční směs po ukončení reakce s methanthiolátem sodným nebo draselným se zpracuje naředěním vodou nebo nalitím do vody, čímž se produkt obecného vzorce I vysráží a izoluje se filtrací. Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklady, které však jeho platnost nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-methyl-8p-methylthiomethylergolin

a) Dihydrolysergol (20,0 g, 78 mmol) se rozmíchá ve 100 ml dimethylformamidu, k suspenzi se 55 při laboratorní teplotě a pod inertní atmosférou přidá methansulfonylchlorid (17,8 g, 155 mmol)

-2CZ 287962 B6 ι

a reakční směs se míchá 3 hodiny při 100 °C. Poté se reakční směs ochladí na 20 °C a zalkalizuje se roztokem hydroxidu sodného (18,5 g, 463 mmol) ve 200 ml methanolu. Do takto upravené reakční směsi se dále nadávkuje methanthiol (10,6 g, 220 mmol) a obsah se míchá 2 hodiny při teplotě 65 °C. Po ukončení reakce se reakční směs vychladí a nalije se do 1000 ml vody. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 20,7 g surového produktu o čistotě 90,2 % (HPLC).

b) Dihydrolysergol (5,0 g, 19,5 mmol) se rozmíchá ve 25 ml dimethylformamidu, přidá se pyridin (2,5 g, 32 mmol) a toluensulfonylchlorid (5,6 g, 29 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 100 °C. Dále se reakční směs zpracuje stejně jako v příkladu la) za použití roztoku hydroxidu sodného (4,6 g, 116 mmol) v 50 ml methanolu a 3,8 g methanthiolu (79 mmol). Získá se 5,3 g surového produktu o čistotě 90,9 % (HPLC).

Příklad 2

8p-methylthiomethyl-6-propylergolin

8[3-hydroxymethyl-6-propylergolin (5,0 g, 17,6 mmol) se rozmíchá v 25 ml dimethylformamidu, k suspenzi se při laboratorní teplotě a pod inertní atmosférou přidá methansulfonylchlorid (5,0 g, 44 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při 80 °C. Poté se reakční směs vychladí na 20 °C a pomalu se přidá do předem připraveného roztoku hydroxidu draselného (7,3 g, 130 mmol) a methanthiolu (3,0 g, 63 mmol) ve 100 ml ethanolu. Po dvou hodinách míchání při 75 °C se reakční směs nalije do 250 ml vody a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 5,3 g produktu o čistotě 93,8 % (HPLC).

Surový produkt byl dvakrát překrystalován z methanolu a struktura získaného 8[3-methylthiomethyl-6-propylergolinu byla prokázána hmotnostní a NMR spektrometrií.

El MS, m/z (rel. intenzita %): 316 (7), 315 (23), 314 (100), 286 (6), 285 (30), 267 (8),

251 (5), 194 (5), 168 (6), 167 (6), 156,5, 155 (8), 154 (21), 144 (5), 127 (5), 87 (7).

NMR: 19 signálů uhlíku v ¹³C NMR, 2 x CH3, 6 x CH2, 7 x CH (3 x alifatický, 4 x aromatický) a 5 x kvartémí C (vždy sp²). ’H NMR spektrum obsahuje jediný CH3 singlet a signály n-propylového postranního řetězce.

Příklad 3

8[3-methylthiomethylergolin

Z 5,0 g 6-nor-dihydrolysergolu (20,6 mmol) se stejným postupem jako v příkladu la) a za použití 50 ml dimethylformamidu, 7,1 g methansulfonylchloridu (62 mmol), 5,8 g hydroxidu sodného (145 mmol) a 2,1 g methanthiolu (44 mmol) připraví 5,2 g produktu o čistotě 89,7 % (HPLC).

Příklad 4

6-kyano-8P-methylthiomethylergolin

Z 5,0 g 8|3-hydroxymethyl-6-kyanoergoIinu (18,7 mmol) se stejným postupem jako v příkladu la) a za použití 50 ml dimethylformamidu, 8,6 g methansulfonylchloridu (75 mmol), 7,1 g

-3CZ 287962 B6 hydroxidu sodného (178 mmol) a 2,3 g methanthiolu (47 mmol) připraví 4,9 g surového produktu o čistotě 86,1 % (HPLC).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 8(3-methylthiomethyl derivátů ergolinu obecného vzorce I (I) ve kterém R je atom vodíku nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo kyanoskupina, z derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce II v němž R má výše uvedený význam, vyznačený tím, že se derivát dihydrolysergolu obecného vzorce II, v němž R má výše uvedený význam, nechá nejdříve reagovat s nadbytkem methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu v dimethylformamidu a vzniklý intermediát se pak bez izolace reakcí s methanthiolátem sodným nebo draselným a v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného převede na produkt obecného vzorce I, v němž R má výše uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se použije 1,5 až 5,0mol methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu najeden mol derivátu dihydrolysergolu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce smethansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem provádí v přítomnosti pyridinu v množství 1 až 2 mol na mol použitého methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce smethansulfonylchloridem i nebo toluensulfonylchloridem provádí při teplotě 50 až 130 °C, s výhodou při teplotě 70 až

100 °C.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci smethansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem přidá k roztoku minimálně 1,5 mol methanthiolátu sodného nebo draselného na mol derivátu dihydrolysergolu a hydroxidu sodného nebo draselného v methanolu nebo ethanolu a reakce se dokončí při teplotě minimálně 40 °C, s výhodou za refluxu použitého alkoholu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci smethansulfonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem zalkalizuje nadbytkem methanolického nebo ethanolického roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a k reakční směsi se přidá minimálně 1,5 mol methanthiolu na mol derivátu dihydrolysergolu a reakce se dokončí při teplotě minimálně 40 °C, s výhodou za refluxu použitého alkoholu.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakční směs po reakci smethanthiolátem sodným nebo draselným naředí vodou nebo se reakční směs nalije do vody, čímž se produkt obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, vysráží a izoluje se filtrací.