JP4593789B2 - アルキルメルカプトメチルエルゴリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、製薬学的有効成分の製造法、および、とりわけ、パーキンソン病の治療で有効な医薬の製造法に関する。
【0002】
(従来技術)
エルゴリン構造を有するアルカロイドは、末梢効果(血管収縮物質および子宮の平滑筋に対する収縮効果)ならびに中枢神経系に対する効果(延髄中に見出される血管運動中枢および心阻害物質中枢、ならびに間脳中に見出される交感神経構造に、多様な作用部位がある)の双方を包含する広範なスペクトルの生物学的効果を表す。
【0003】
エルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴシン、エルゴクリスチンおよびエルゴクリプチンのようなアルカロイドのいくつかは、真菌、麦角菌(Claviceps purpurea)からそれらを単離することができるため、全く天然の起源のものである。その真菌は、ライムギ、オオムギおよびコムギのような多くの穀類を感染させることが可能である子嚢菌綱の一メンバーであり;その菌核は、その既知の毒性の特性の原因であるエルゴリン構造を有する高いパーセンテージ(0.5〜0.8重量%)のアルカロイドを含有する。他の化合物は半合成の性質のものであり、そしてエルゴリン構造を有する天然に存在するアルカロイドの化学的改変により製造される。前述の半合成誘導体のなかでもブロモクリプチン、[CAS 25614−03−3]、リスリド[CAS 18016−80−3]およびペルゴリド(図1)すなわち(8)−8−[(メチルチオ)メチル]−6−プロピルエルゴリン[CAS 66104−22−1]が注目すべきであり;この最後に挙げられる化合物はとりわけパーキンソン病の処置(treatment)のための治療(therapy)で使用される半合成エルゴリンである。
【0004】
【化8】
【0005】
その分子の合成および精製の方法はUS−4,166,182およびUS−5,463,060に記述されているが;しかしながら、それらの特許は、著者彼ら自身によればいくつかの観段階から完全に満足すべきものでない合成アプローチを記述している。US−4,166,182およびUS−5,463,060に記述される合成方法の間に生じる不純物は、収量のかなりの喪失を伴わずに除去することが困難であり(ケネディ(J.Kennedy)ら、Org.Process Res.Dev.(1997)、1(1)、68−71);さらに、US−4,166,182に記述される方法は低収率を有しかつ長い操作時間を必要とする(ミスナー(J.W.Misner)ら、Book of Abstracts、210th ACS National Meeting、イリノイ州シカゴ、8月20〜24日(1995)。出版元:アメリカ化学会(American Chemical Society)、ワシントンDC)。
【0006】
US−4,166,182は、より正確であるために、D−8−メトキシカルボニルエルゴリンから出発して22%の収率を伴うメシル酸ペルゴリドの合成を記述する。該合成およびクロマトグラフィー精製の段階は該方法をとりわけ複雑にし;D−8−メトキシカルボニルエルゴリンから出発して38%の収率で得られる塩基性ペルゴリドは、メタンスルホン酸を使用する塩化によるさらなる精製段階もまた必要とする。
【0007】
他方、US−5,463,060は8,9−ジヒドロエリモクラビンから出発して90.8%の収率および94.1%の力価を伴う塩基性ペルゴリドの合成を記述している。しかしながら、8,9−ジヒドロエリモクラビン(CAS 18051−16−6)は、それが多数の合成段階によってリゼルギン酸から得られるため容易に入手可能でない半合成のアルカロイド誘導体であり(例えば:HU 89−3223 890627;フォイクト(R.Voigt)ら Pharmazie(1973)、2;ミロスラヴ(S.Miroslav)ら Collect.Czech.Chem.Commun.(1968)、33(2)、577−82を参照されたい);前述の転化を実施するのに必要な合成段階もまた、それらがとりわけ9、10位の二重結合の立体選択的水素化および8位のカルボン酸官能基の(メチルエステルへの転化に際して)アルコール官能基への還元を必要とするため、とりわけ面倒である。
【0008】
従って、本発明の目的は、US−4,166,182のものより高い収率および純度を可能にしかつ8,9−ジヒドロエリモクラビンより容易に入手可能である出発化合物を使用する、ペルゴリドの代替の製造方法を提供することである。
【0009】
(本発明の主題)
本発明の方法に従って製造することができるパーキンソン病の治療で有効な医薬は、以下の一般式VI:
【0010】
【化9】
【0011】
[式中、R4は、独立に、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルおよびオクチルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル基であってよい]を有する生成物を含んで成り;好ましい化合物は限定されるものでないがペルゴリド(R4=CH3)を挙げることができる。
【0012】
本発明の主題を形成する化合物の合成方法は、下に示される式Iの化合物[式中、R1は、直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル残基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルおよびオクチル、そしてなおより好ましくはメチルを表す]、または公知かつ容易に入手可能なD−8−メトキシカルボニルエルゴリン[CAS 30341−92−5]を出発原料として使用する。
【0013】
【化10】
【0014】
その方法において、非プロトン性有機溶媒中、適するプロトン受容体の存在下に塩化3−ハロ−および/もしくは2−ハロ−プロピオニルと式Iの化合物を反応させる。その段階で使用してよい溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドから好ましく選択し;プロトン受容体はトリエチルアミン、ピリジンおよびルチジンから好ましく選択する。プロトン受容体ならびに塩化3−ハロ−および/もしくは2−ハロ−プロピオニルの双方は、式Iの化合物に関して等モル量で好ましく使用する。
【0015】
その後、テトラヒドロフラン中で、基質1モルあたり好ましくは5から9モルまでの量のホウ水素化カルシウムと、そのように得られた化合物もしくは化合物IIaおよびIIbの混合物を反応させる。テトラヒドロフランは基質1グラムあたり2から8mlまでの量で好ましく存在し;場合によっては、それをメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなプロトン性有機溶媒、またはその水性−アルコール性溶液との混合状態で使用してよい。該反応は10℃から65℃までの温度、好ましくは60℃で実施する。
【0016】
その後、好ましくは10℃から30℃までの温度で、プロトン受容体の存在下、塩化アルキルスルホニルを含む非プロトン性有機溶媒中で、そのように得られた化合物IIIを反応させ;プロトン受容体はピリジン、トリエチルアミン、ルチジンから好ましく選択し;塩化アルキルスルホニルは塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニルおよび塩化p−トルエンスルホニルから好ましく選択する。プロトン受容体および塩化アルキルスルホニルは、基質1モルあたりそれぞれ20から30モルまで、および1.2から3モルまでの量で好ましく使用する。
【0017】
その後、非プロトン性有機溶媒中で、そのように得られた化合物IVを一般式R4SX[式中、R4は直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル残基、好ましくはメチルであり、また、Xはアルカリ金属、好ましくはナトリウムである]の化合物と反応させる。化合物R4SXは、基質に関して4〜8等量に等しい量で好ましく使用し;非極性有機溶媒は好ましくはジメチルホルムアミドであり;該反応は90℃から100℃までの温度で好ましく実施する。
【0018】
最後に、そのように得られた化合物Vを、非プロトン性有機溶媒中、好ましくは20℃から45℃までの温度で、還元剤での処理により所望の最終生成物に転化する。その段階で使用してよい還元剤は、水素化アルミニウムリチウムおよびジヒドロビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウムから好ましく選択し;その段階で使用してよい非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびトルエンから好ましく選択される。
【0019】
より大きな明快さのため、本発明の新規方法を以下の反応スキーム1、2および3に示す。
【0020】
【化11】
【0021】
ここで、R1は、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、およびオクチルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル残基、好ましくはメチル基を表し;R2はハロゲン(Cl、I、Br)、好ましくは塩素(Cl)であり、Xはヨウ素分子または一般式R5SO3−[式中R5はメチル、エチルもしくはp−トルイル、好ましくはメチルである]の化合物であり;R4は、独立に、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル残基、好ましくはメチル基である。
【0022】
【化12】
【0023】
ここで、R1、R2、R4およびXは上で定義されている。
【0024】
【化13】
【0025】
ここで、R1、R4およびXは上で定義されている。
【0026】
より大きな明快さのため、下に個々に示される式II、III、IVおよびVの新規中間体が本発明のさらなる一主題を構成する。
【0027】
【化14】
【0028】
ここで、R2およびR3はそれぞれハロゲン(Cl、I、Br)および水素(H)であってよいか:あるいは、R2およびR3は相互と直接結合して二重結合を生じさせてよく;そして、R1は、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルおよびオクチルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル残基を表し;好ましい分子は化合物IIa(R3=H;R2=Cl;R1=CH3)およびIIb(R3およびR2は一緒に結合されて二重結合を生じ;R1=CH3)により表される。
【0029】
【化15】
【0030】
ここで、Xはハロゲン(X=I、化合物IVb)もしくは一般式R5SO3−[式中R5はメチル、エチルもしくはp−トルイルである]の化合物であり;好ましい分子は化合物IVa(X=CH3SO3−)により表される。
【0031】
【化16】
【0032】
ここで、R4は、独立に、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル残基であり;好ましい分子は化合物Va(R4=CH3)により表される。
【0033】
(発明の詳細な記述)
8−メトキシカルボニルエルゴリンの中間体IIIへの定量的転化を得るために、塩化3−ハロ−および2−ハロ−プロピオニルのような一連のアシル化剤を評価した。試験されたハロゲン誘導体は塩素、ヨウ素および臭素誘導体であった。
【0034】
当業者に公知であるとおり、酸塩化物に対してαもしくはβ位の(塩素、臭素もしくはヨウ素原子のような)電子吸引基の存在は、アシル化反応における後者の反応性を増大させる。
【0035】
本発明に導いた研究の間に、還元剤のスクリーニングにより、式IIの中間体の塩素誘導体(R2=ハロゲン、R3=HもしくはR2=H、R3=ハロゲン)に対する高度の化学選択性を表した試薬を見出すことが希望された。還元剤は、アシルアミド官能基に対してα(もしくはβ)位のハロゲンを水素原子で置き換えること、および6位のアミド基を還元することなく8位のメトキシカルボニル官能基をアルコール官能基に還元することを意図していた。
【0036】
われわれは、アセトン溶液中、室温での攪拌下にプロトン受容体の存在下で等モル量の塩化3−クロロプロピオニルを使用することにより、D−8−メトキシカルボニルエルゴリンが、所望の生成物(D−6−(3’−クロロプロピオニル)−8−メトキシカルボニルエルゴリン;化合物IIa)に加えて、1種の副生成物(後で、D−6−(アクリロイル)−8−メトキシカルボニルエルゴリン(化合物IIb)として同定された)を生成したことを実験的に確かめた。本副生成物IIbの存在は当初、該方法の工業的開発の決定的因子とみなされた。なぜなら、実験条件(アシル化剤の遅延した添加、低反応温度、低濃度の試薬)を適して変動させることにより化合物IIbの存在を含有することができた場合であっても、その後の合成段階に対するその二次的生成物の可能な影響について何も知られなかったからである。
【0037】
驚くべきことに、50%の程度まで化合物IIbおよび化合物IIaにより構成された混合物に対して多様な実験条件下に多数の還元剤で実施されたスクリーニングは、テトラヒドロフラン中のホウ水素化カルシウムが、所望の化学選択性(3’位の塩素の除去および6位のアミドの還元を伴わない8−メトキシカルボニル基の還元)を示すことが可能であったことのみならず、しかしまた化合物IIbが式IIIの所望の化合物に転化されたことも立証した。
【0038】
テトラヒドロフラン中のホウ水素化カルシウムとの化合物IIbの二重結合の驚くべき反応性は、その後の反応段階での精製を伴わずにD−8−メトキシカルボニルエルゴリンのアシル化反応から直接得られた反応混合物を使用するという可能性(文献から予見可能でなかった)をわれわれに与えた。
【0039】
従って、室温で攪拌下に8から18重量/容積%までの範囲にわたる濃度の非プロトン性溶媒中のD−8−メトキシカルボニルエルゴリンの混合物を、30分から2時間までの範囲にわたる期間の間、等モル量の適するプロトン受容体および1等量の塩化3−ハロ−もしくは2−ハロ−プロピオニルと反応させることにより、われわれは、水での希釈および濾過の後に混合物を得、そのおよそ50%が化合物IIaおよび化合物IIbにより構成された。
【0040】
その段階で使用してよい非プロトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、好ましくはアセトンにより表され;使用してよいプロトン受容体はトリエチルアミン、ピリジンおよびルチジン、好ましくはトリエチルアミンである。
【0041】
化合物IIaおよび化合物IIbの混合物を、ホウ水素化ナトリウム(基質1モルあたり5から9モルまで)を含むテトラヒドロフラン中に分散させ、そしてそのように得られた懸濁液を、0℃から+15℃までの範囲にわたる温度でかつ活発な攪拌下に、塩化カルシウム(ホウ水素化ナトリウム1モルあたり1.5から2モルまで)を含有するテトラヒドロフラン溶液またはアルコール溶液(メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール)または水性−アルコール性溶液に添加する。添加が完了した場合に温度を60℃に上昇させ、そして反応混合物を20分から60分までの範囲にわたる期間の間、攪拌下に維持する。そのように得られた化合物IIIを(反応混合物の酸性化、有機層の蒸発および水性炭酸塩での処理の後に)反応混合物から沈殿させ、そして濾過により回収する。
【0042】
あるいは、「その場で」生成される代わりに商業的に入手可能な形態に(例えばビス−THF複合体として)既に予め形成されているホウ水素化カルシウムを使用することができる。
【0043】
得られたデータに基づけば、化合物IIIは、スキーム1に従って、D−8−メトキシカルボニルエルゴリンから出発して81%の総収率で製造することができる。
【0044】
式IIIの化合物を合成するためには、化合物Iを塩化アクリロイルで直接アシル化すること(スキーム3)もしくは高度の化学的純度をもつ中間体IIa(低温(0〜5℃)および高希釈(0.05〜0.2モル濃度)で実施される塩化クロロプロピオニルでの化合物Iのアシル化により得ることが可能;スキーム2)を使用すること、および、そのように得られた中間体IIbもしくはIIaを次の段階でホウ水素化カルシウムで還元することが同等に有利であるとみられることが、得られた結果から明らかであった。それら2種の変形物(variant)で実施された実験的チェックは、合成スキーム1により得られたものに重ねることが可能な化合物Iからの化合物IIIの総収率を確認し、化合物IIIを得るための代替物としてのその妥当性を確認した。
【0045】
その後、プロトン受容体を含む溶液中、1から2時間までの範囲にわたる期間の間、室温で攪拌下に化合物IIIを塩化アルキルスルホニルと反応させて、88%から95%までの範囲にわたる収率をもつ化合物IV(X=R5SO3;式中R5はメチル、エチルもしくはp−トルイルである)を生成した。
【0046】
適するプロトン受容体は、ピリジン、トリエチルアミン、ルチジン、好ましくはピリジンにより表される。使用してよい塩化アルキルスルホニルは、限定されるものでないが塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニルもしくは塩化p−トルエンスルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニルにより表される。
【0047】
その後、化合物IVaを、2から5時間までの範囲にわたる期間の間、90℃から100℃までで攪拌を伴いジメチルホルムアミド中で4から8等量までのアルキルメルカプチドナトリウム(一般式R4SNa[式中R4は独立に直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1-8アルキル残基である]の化合物)と反応させて、90から95%までの範囲にわたる収率および97%のHPLC力価をもつ化合物Vを生成する。
【0048】
アルキルメルカプチドのR4基がメチルもしくはエチルより大きなアルキル基である場合には、求核置換を助長するために、化合物IVa(X=R5SO3;式中R5はメチル、エチルもしくはp−トルイルである)を前もってハロゲン化誘導体IVb(好ましくはX=I)に転化することが可能である。ヨウ化リチウムの存在下に還流温度で攪拌を伴いアセトン溶液中で最後の段階を実施して、定量的収量で化合物IVbを生成する。
【0049】
化合物Vは、非プロトン性溶媒中の化合物Vの不均一な混合物を、2から6時間までの間、20℃から45℃までの範囲にわたる温度で還元剤で処理することにより、最終化合物VIに転化する。その段階で使用してよい還元剤は、水素化アルミニウムリチウムもしくはジヒドリドビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウムであり;好ましい還元剤はジヒドリドロビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウムである。その段階で使用してよい非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびトルエンであり;好ましい溶媒はトルエンである。その段階の収率は80から99%までである。
【0050】
得られた生成物VI(R4=CH3)の物理化学的特徴は、本生成物について文献で報告されているデータとよく一致し;HPLC純度は96%である。
【0051】
得られるペルゴリド塩基の高度の純度(粗反応物質で96%のHPLC力価)、D−8−メトキシカルボニルエルゴリンから出発する該方法の高い全体的収率(66%)および主出発原料の容易な入手可能性は、本方法を従来技術から既知のもとの比較して競争的にする。
【0052】
無機酸の酸付加塩ならびに非毒性有機塩由来の塩を包含する化合物VI(ペルゴリド)の数種の塩を製造してよい。上の塩、およびとりわけメタンスルホン酸塩(メシル酸塩)の製造法は、引用として本明細書に組み込まれる例えば第US−4,166,182号および第EP−0003667号のような既知の文献の手順に従って容易に実現することができる。
実施例
実施例1
反応スキーム1に従ったD−6−n−プロピオニル−8−ヒドロキシメチルエルゴリン(化合物III)の製造
D−8−メトキシカルボニルエルゴリン(化合物I)(10.8g;0.04mol)の混合物を、アセトン(100ml)中活発な攪拌を伴い40℃で30分間、そしてその後55℃でさらなる30分間加熱する。周囲温度に冷却した後にトリエチルアミン(0.04mol)を添加する。数分後に、反応温度を20から25℃までで維持しつつ、アセトン(5ml)中の塩化3−クロロプロピオニル(5.08g;3.84ml;0.04mol)の溶液を一滴ずつ添加する。添加が完了した場合に、反応混合物を室温で攪拌下に30分間維持し、その後それを水(150ml)中に注ぎ、そしてそのように得られた懸濁液を攪拌下に30分間維持する。その時間の後に、沈殿された固形物を濾過により回収し、水(100ml)で洗浄し、そして60℃の温度で真空下に一夜乾燥して、12.8gの化合物IIaおよび化合物IIbの6/4混合物を生成する。
【0053】
分析の目的上、2種の化合物IIaおよびIIbを、ジクロロメタン/メタノール=9/1で溶出しつつシリカゲルでのクロマトグラフィーにより単離することができる。
D−6−(3’−クロロプロピオニル)−8−メトキシカルボニルエルゴリン(化合物IIa):
TLC=Rf:0.72(展開溶媒 ジクロロメタン/メタノール=9/1)
1H−NMR(60MHz、DMSO−d6)は診断的シグナル(ppm):0.50−1.50(m);2.10−2.90(m);3.30(s);2.90−4.00(m);6.30−6.75(m、4H、芳香族)を生成する。
元素分析:C19H21N2O3Clについての計算値
理論値−C:63.24%;H:5.87%;N:7.76%;O:13.30%;Cl:9.83%
実測値−C:63.29%;H:5.84%;N:7.67%;Cl:9.88%
D−6−(アクリロイル)−8−メトキシカルボニルエルゴリン(化合物IIb)
TLC=Rf:0.61(展開溶媒 ジクロロメタン/メタノール=9/1)
MS(EI)−M+:m/e=324
1H−NMR(60MHz、DMSO−d6)は診断的シグナル(ppm):2.15−2.40(m、3H)、2.40−3.20(m、3H);3.25(s、3H、CO2CH3)、3.60−3.70(m、3H);5.35−5.70(m、2H、CH2=CH);6.15(m、1H、CH2=CH);6.30−7.15(m、4H、芳香族);9.25−9.50(sb、1H、N−H)を生成する。
C19H20N2O3について計算された元素分析
理論値−C:70.35%;H:6.21%;N:8.64%;O:14.80%
実測値−C:70.31%;H:6.26%;N:8.73%
前の反応から直接得られる化合物IIaおよびIIbの混合物(1g)を、ホウ水素化ナトリウム(870mg)を含むテトラヒドロフラン(4ml)中に分散させる。そのように得られた懸濁液を、10℃の温度で活発な攪拌下に、エタノール(16ml)中塩化カルシウム(14.5mmol)により構成される溶液に添加する。添加が完了した場合に、反応混合物の温度をゆっくりと60℃に上昇させ、そして混合物をその温度で攪拌下に30分間維持する。その時間の後に反応混合物を真空下に濃縮し、そしてそのように得られた残渣を2N HClで酸性化し;そのように得られた懸濁液を周囲温度で1.5時間攪拌下に維持し、そしてその後濾過により沈殿物を回収する。そのように得られた固形物をメタノール(8ml)中に再懸濁し;不均一な混合物を還流温度に加熱し、そしてその温度で10分間維持する。懸濁液を15℃に冷却した場合に、活発な攪拌を伴い、10%(15ml)炭酸カリウム溶液を添加する。そのように得られた結晶性固形物を濾過により回収し、大量の水で洗浄し、そして60℃の温度で真空下に乾燥して、965mgの化合物III(化合物Iからの総収率81%)を生成する。
TLC=Rf:0.55(展開溶媒 ジクロロメタン/メタノール=9:1)
融段階:214−216℃
MS(EI)−M+:m/e=298
1H−NMR(60MHz、DMSO−d6)は診断的シグナル(ppm):0.85−1.25(t、3H、CH3CH2C=O);2.15−2.80(m);2.85−4.00(m);4.55−4.85(sb、1H、O−H);6.35−7.05(m、4H、芳香族);10.25−10.50(sb、1H、N−H)を生成する。
実施例2
D−6−(プロピオニル)−8−メシルオキシメチルエルゴリン(化合物IVa)の製造
塩化メタンスルホニル(0.962g)を、活発な攪拌下、および15℃と20℃との間を含んで成る反応温度を維持しつつ、化合物III(0.984g)およびピリジン(5.900g)の溶液にゆっくりと添加する。添加を完了した場合に、反応混合物を室温で攪拌下に1時間維持し、その後、結晶性固形物を得るまで炭酸カリウムの10%水性溶液(15ml)を添加しかつ攪拌を継続することによりそれを操作し(work up)、固形物を濾過により回収し、大量の水で洗浄し、そして60℃で真空下に乾燥して1.091gの化合物IVを生成する(88%の収率)。
HPLC(カラム:リクロスファー(LICHROSPHER)RP−18、5mで充填されたリクロカート(LICHROCART)125×4mm;移動相:60%の緩衝液(H3PO4(85%)を使用してpH6.5に調節された20mMのK2HPO4および10mMトリエチルアミン);40%アセトニトリル;流速1.2ml/分):rt4’266”。
C19H24N2O4Sについて計算された元素分析
理論値−C:60.62%;H:6.43%;N:7.44%;O:17.00%;S:8.52%
実測値−C:60.66%;H:6.49%;N:7.45%;S:8.48%
実施例3
D−6−(プロピオニル)−8−メチルチオメチルエルゴリン(化合物V)の製造
化合物IV(1.091g)を無水ジメチルホルムアミド(6.825g)中に懸濁し、そして、そのように得られた反応混合物を均質な溶液が得られるまで攪拌下に加熱する(60〜80℃)。周囲温度に冷却した後に、メタノール中メチルメルカプチドナトリウム(5.250g)の20%溶液を活発な攪拌下に迅速に添加する。1時間後に、90〜95℃の温度に達するまで反応混合物をゆっくりと加熱し、全部のメタノールを蒸留分離する。その後、反応混合物を、活発な攪拌下に4時間加熱することを継続する。反応混合物を10℃に冷却し、そして7.5mlの水を攪拌下に添加する。沈殿された生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、そして60℃の温度で真空下に乾燥して、0.905gの化合物Vを生成する(95%収率)。
TLC=Rf:0.81(展開溶媒 ジクロロメタン/メタノール=9/1)
HPLC(実施例2でと同一の実験条件)=rt:11’070”
融段階:268℃(分解)
C19H24N2OSについて計算された元素分析
理論値−C:69.48%;H:7.36%;N:8.53%;O:4.87%;S:9.76%
実測値−C:69.51%;H:7.31%;N:8.48%;S:9.78%
実施例4
D−6−n−プロピル−8−メチルチオメチルエルゴリン(化合物VI)の製造
トルエン中のジヒドリドロビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウムの70%溶液4.0gを、室温で攪拌下にトルエン(13.8ml)中の化合物V(0.905g)の懸濁液にゆっくりと添加する。添加が完了した場合に、反応を1時間攪拌下に維持し、その後45℃の最終温度に加熱し;この温度を4時間維持する。その時間の終了時に反応混合物を周囲温度に冷却し、そして5% HCl(25ml)で酸性化する。2相の混合物を有機相が除去されるまで真空下に蒸留し;とどまる水性懸濁液を真空下に濾過し、そしてそのように回収された固形物を水で洗浄する。そのように得られた粗物質をメタノール(6ml)中に再懸濁し、そしてそのように得られた懸濁液を還流下に30分間加熱し、その後室温に冷却し、そして活発な攪拌下に炭酸カリウムの10%水性溶液(12ml)で処理する。室温で攪拌下の2時間後に懸濁液を濾過し、そしてそのように回収された固形物を水で洗浄し、そして60℃の温度で真空下に乾燥して0.826gの化合物VIを生成する(95%収率)。
【0054】
得られた生成物の物理化学的特徴は、(第US−4,166,182号に報告されるような)文献のデータとよく一致する。
【0055】
そのように得られた化合物VIのHPLC力価(実施例2に示されたものと同一の実験条件)(rt11’070”)は96%である。
実施例5
反応スキーム3に従ったD−6−(プロピオニル)−8−ヒドロキシメチルエルゴリン(化合物III)の製造
5g(18.49mmol)のD−8−メトキシカルボニルエルゴリン(化合物I)をアセトン(50ml)中で分散させ、そして反応混合物を40℃で30分間、そしてその後55℃でさらなる30分間加熱する。周囲温度に冷却した後に、20℃と25℃との間を含んで成る反応温度を維持しつつ、トリエチルアミン(2.24g;3.1ml;22.18mmol)およびアセトン(5ml)中の塩化アクリロイル(2g;1.8ml;22.18mmol)の溶液を連続して添加する。添加が完了した場合に、反応混合物を攪拌下に室温で1時間維持する。水(100ml)中に注ぎそして生じる懸濁液を攪拌下に30分間維持することにより、反応混合物を操作する。その時間の後に、沈殿された固形物を濾過により回収し、水(80ml)で洗浄し、そして60℃の温度で真空下に乾燥して(5.4g;16.64mmol;90%収率)の化合物IIbを生成する。
【0056】
生じる生成物IIbの物理化学的特徴は、実施例1でのクロマトグラフィー精製により得られた生成物のものと同一である。
【0057】
その後、実施例1に既に記述されたように「その場で」生成されるホウ水素化カルシウムを使用して化合物IIbを還元して、化合物Iから出発して78%の総収率で化合物IIIを生成する。
実施例6
反応スキーム2に従ったD−6−(プロピオニル)−8−ヒドロキシメチルエルゴリン(化合物III)の製造
D−8−メトキシカルボニルエルゴリン(化合物I)の混合物(3.48g;12.9mmol)を、アセトン(65ml)中で活発な攪拌下に40℃で30分間、そしてその後55℃でさらなる30分間加熱する。反応混合物を5℃に冷却した場合にトリエチルアミン(13mmol)を添加し、そしてその温度に維持しつつ、アセトン(6.5ml)中の塩化3−クロロプロピオニル(1.64g;1.24ml;12.9mol)の溶液を活発な攪拌下に30分の期間内に添加する。添加が完了した場合に反応混合物を室温で30分間攪拌下に維持し、そしてその後、それを水(100ml)中に注ぎ、生じる懸濁液を30分間攪拌下で維持する。その時間の後に、沈殿された固形物を濾過により回収し、水(35ml)で洗浄し、そして60℃の温度で真空下に一夜乾燥して3.6gの化合物IIa(化合物IIbで5%の程度まで汚染されている)を生成する。実施例1に記述されたように「その場で」生成されるホウ水素化カルシウムを使用して粗生成物を還元して、中間体Iから出発して80%の総収率で化合物IIIを生成することができる。
実施例7
化合物IVaから出発するD−6−(プロピオニル)−8−ヨードメチルエルゴリン(IVb)の製造
アセトン(20ml)中の化合物IVa(1mmol;376mg)およびヨウ化リチウム(4mmol;455mg)により構成される混合物を還流で8時間攪拌する。その時間の後に、反応混合物を水(20ml)で希釈し、そして濾過により生じる固形物を回収し、それをフィルター上で大量の水で洗浄しそしてそれを60℃で真空下に一夜乾燥することにより、それを操作する。392mg(0.96mmol)の化合物IVbを回収する。
MS(EI)−M+:m/e=408
C18H21N2OIについて計算された元素分析
理論値−C:52.95%;H:5.18%;N:6.86%;O:3.92;I:31.08%
実測値−C:52.90%;H:5.12%;N:6.81%;I:31.12%
Claims (30)
- 式VI
の化合物の製造方法であって、
以下の段階:
a)以下の式Iの化合物を、塩基の存在下、非プロトン性有機溶媒中で塩化3−ハロ−および/もしくは2−ハロ−プロピオニルと反応させる段階;
b)こうして段階a)で得られた化合物もしくは複数化合物の混合物を、次いで、10℃〜65℃から成る温度でテトラヒドロフラン中で水素化ホウ素カルシウムと反応させる段階;
c)こうして段階b)で得られた化合物を、塩基の存在下に非プロトン性有機溶媒中で塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルと反応させる段階;
d)こうして段階c)で得られた化合物を、次いで、非プロトン性有機溶媒中で式R4SX[式中R4は上に示された意味を有し、かつ、Xはアルカリ金属である]の化合物と反応させる段階;
e)こうして段階d)で得られた化合物を、非プロトン性有機溶媒中、還元剤での処理により化合物VIに転化する段階、を含んで成る方法。 - 段階a)に記載される非プロトン性有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階a)に記載される塩基が、トリエチルアミン、ピリジンおよびルチジンから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階a)に記載される塩基ならびに塩化3−ハロ−および/もしくは2−ハロ−プロピオニルの双方が化合物Iに関して等モル量で使用されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応a)を周囲温度で実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応b)において、水素化ホウ素カルシウムを基質1モルあたり5から9モルまでの量で使用することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応b)において、テトラヒドロフランが基質1グラムあたり2から8mlまでの量で存在することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応b)において、テトラヒドロフランをプロトン性有機溶媒もしくはその水性−アルコール性溶液との混合状態で使用することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- プロトン性有機溶媒をメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 反応b)を60℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応c)を10℃と30℃との間を含んで成る温度で実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階c)に記載される塩基が、ピリジン、トリエチルアミン、ルチジンから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階c)に記載される塩化アルキルスルホニルが、塩化メタンスルホニルまたは塩化エタンスルホニルであり、塩化アリールスルホニルが、塩化p−トルエンスルホニルであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階c)に記載される塩基ならびに塩化アルキルスルホニルもしくは塩化アリールスルホニルが、基質1モルあたりそれぞれ20から30までおよび1.2から3モルの量で使用されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- R4がメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応d)においてXがナトリウムであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階d)に記載される化合物R4SXが、基質に対して4から8等量までの量で使用されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階d)に記載される非極性有機溶媒がジメチルホルムアミドであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応d)を90℃から100℃までの温度で実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応e)を20℃から45℃までの温度で実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階e)に記載される還元剤が、水素化アルミニウムリチウムおよびジヒドリドロビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階e)に記載される非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびトルエンから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応d)を実施する前に、反応c)により得られる化合物を対応するハロゲン化誘導体に転化することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記塩化3−ハロ−プロピオニルが塩化3−クロロプロピオニルであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- R 4 がメチルである、請求項1−24のいずれか一項に記載の式VIの化合物の製造方法を含むことを特徴とする、メシル酸ペルゴリドの製造方法。
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