JP2005520833A

JP2005520833A - ペルゴリドの合成方法

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Publication number: JP2005520833A
Application number: JP2003576437A
Authority: JP
Inventors: ウォルターカブリ、; パオロパイソーニ、; ヤーコポロレット、; ピエラフォンテ、; サラオルモ、
Original assignee: Antibioticos SpA
Current assignee: Olon SpA
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2005-07-14
Also published as: EP1485382B1; DE60324776D1; US7019140B2; WO2003078432A3; US20050124812A1; EP1485382A2; WO2003078432A2; AU2003221494A1; ATE414704T1

Abstract

９，１０−ジヒドロリセルグ酸から式（１）のペルゴリド（Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−メチルメルカプトメチルエルゴリン）の合成方法が開示されている。この方法は多くの中間体を分離することなく実施でき、特に収率と安全性の観点から好都合である。さらに、その際得られるペルゴリドは極めて高純度であり、ペルゴリドメシラートに都合よく転換できる。
【化１】

Description

本発明は大体において麦角アルカロイドに関し、とりわけ９，１０−ジヒドロリセルグ酸からペルゴリド（１）の製造方法に関する。

ペルゴリド（１）（Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−メチルメルカプトメチルエルゴリン）は、パーキンソン病の治療に用いられる半合成の麦角アルカロイド（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ属の菌、麦角菌によってつくられる）である。

特に、ドーパミン受容体の強力な作動薬であるペルゴリドメシラート（２）は治療に使用される。

ペルゴリドを合成するための通常の原料は、醗酵によって得ることができるリセルグ酸（３）（Ｄ−６−メチル−８β−カルボキシ−９−エルゴレン）である。

特許文献１には、リセルグ酸のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）への転化、塩化メタンスルホニルによるヒドロキシ基の誘導体化、及びナトリウムチオメトキシドによる反応を含むペルゴリドの合成（スキーム１）が開示されている。得られたペルゴリドは次いでメタンスルホン酸で塩にすることができる。

化合物（４）は、リセルグ酸（３）の９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６）への触媒還元、酸性基のエステル化及びエステル（７）のＮａＢＨ₄による還元によって得られる（スキーム２）。得られた化合物（８）（ジヒドロリセルゴール又は８，９−ジヒドロエリモクラビンとして既知）は、位置６の窒素のところで脱メチル化して（例えば、特許文献２に開示の方法、又は非特許文献１に開示の方法に従って）Ｄ−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（９）が得られ、このものは塩基の存在下、例えばヨウ化プロピルによってアルキル化される。

この経路の重要な中間体であるジヒドロリセルゴール（８）は、特許文献２に従って接触還元によって麦角菌の別の醗酵生成物であるエリモクラビンから得ることもできる。

別法として、化合物（４）は、エステル（７）（上述のようにして得られた）の脱メチル化、及び塩化プロピオニルによる位置６の窒素のアシル化によって得ることができる；ＬｉＡｌＨ₄による化合物（１１）の処理（同時にエステル及びアミド基を還元する）が化合物（４）を生じる。

これらの合成方法によって極めて純度の高いペルゴリドを得ることができるけれども、これらの方法は多数の中間体の単離を必要とし、これが悪い収率（２０％を越えない）を決定し、この方法を時間の浪費や不安全なものにしている。

収率の点でより好都合な合成方法が、ミスナー（Ｍｉｓｎｅｒ）によって特許文献３に開示されている；この方法は、フッチンス（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ）とヂュック（Ｄｕｃ）（非特許文献２）に従って、４級アンモニウム塩の求核剤による脱メチル化によってジヒドロリセルゴール（８）からワン・ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）でペルゴリドの製造を可能にする（スキーム４）。ジヒドロリセルゴール（８）はヨウ化プロピルでの処理によって中間体の４級アンモニウム塩（１２）に転換し、そのアルコール性のヒドロキシ基が続いて塩化メタンスルホニルによって誘導されて式（１３）の中間体を得る。ナトリウムチオメトキシドでの処理が同時に４級窒素の脱メチル化とチオメチルエーテルの生成を可能にする。工程数の減少と高収率（７０％超）にも拘らず、得られるペルゴリドは若干のエルゴリン様不純物が混じっており、このものは従来の結晶化で除去できない。この理由のため、２段階のクロマトグラフィ精製工程、その１つは調製のＨＰＬＣ（非特許文献３)が必要であり、そこではアセトニトリルやクロロホルムなどの著しく有毒な溶媒の使用を必要とし（非特許文献４）、そして最終生成物に対して暴露の危険を増加させる。

米国特許第４，１６６，１８２号公報米国特許第３，９０１，８９４号公報米国特許第５，４６５，０６０号公報Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８１，７０，１３１９−２１Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，１９６１〜２）Ｍ．Ｍｉｓｎｅｒら、Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．(１９９７)１，７７−８０Ｊ．Ｈ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９７），１，６８〜７１

さて共核剤による第４級アンモニウム塩の脱メチル化が、９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６）から中間体（４）を経てペルゴリドの合成に好都合に利用できることが分かった。

本発明の方法（スキーム５）は次の各工程を含む：
ａ）９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６）をヨウ化プロピルと反応させて、ヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−プロピルオキシカルボニル−６−エルゴリニウム（１４）を得る工程；
ｂ）中間体（１４）を還元して、ヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチル−６−エルゴリニウム（１２）を得る工程；
ｃ）求核剤により中間体（１２）を脱メチル化して、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）を得る工程；
ｄ）中間体（４）をハロゲン化アルキルスルホニル又はハロゲン化トルエンスルホニルと反応させて、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−アルキルスルホニルオキシメチルエルゴリン又はＤ−６−ｎ−プロピル−８β−トルエンスルホニルオキシメチルエルゴリン（５）を得る工程；
ｅ）式（５）の化合物をナトリウムチオメトキシドと反応させて、ペルゴリド（１）を得る工程。

還元反応は、好ましくは水素化金属、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用して慣用方法に従って実施される。

式（１２）の塩の脱メチル化に使用される求核剤はアルカリチオアルコキシド、好ましくはナトリウム、リチウム又はカリウムのチオアルコキシドであり；脱メチル化剤としてはナトリウムチオメトキシド又はナトリウム２−メルカプトエトキシドがより好ましい。

ハロゲン化アルキルスルホニル及びハロゲン化トルエンスルホニルはＲＳＯ₂Ｘの式を有し、式中Ｒは直鎖又は分岐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル鎖、又はＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂−基であり、一方Ｘはフッ素、塩素、臭素、沃素から選ばれるハロゲンである。本発明の望ましい実施態様にしたがうと、ハロゲン化アルキルスルホニルは塩化メタンスルホニルである。

本発明に従って得られるペルゴリドは、既知方法に従ってペルゴリドメシラートに都合よく変換できる。

中間体（１４）は新規化合物であり、本発明の目的物でもある。

方法Ａ
本発明の第１の望ましい実施態様に従って、本方法は次のように実施される。

工程ａ
一般に、塩基の存在下、原料がヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−プロピルオキシカルボニル−６−エルゴリニウム（１４）に完全に転化するまで９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６）を１−ヨードプロパンの３．２〜６．０当量、好ましくは４〜５当量と反応させる。反応は、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素から選ばれる溶媒中、６０〜９０℃、好ましくは７５〜８０℃で実施される。９，１０−ジヒドロリセルグ酸の質量に関して２．５〜１０倍容、好ましくは４〜５倍容の溶媒が使用される。塩基は、無機塩基が好ましく、より好ましくは重炭酸アニオン又は炭酸アニオンであり、その量は好ましくは２．５〜３．０当量である。

反応は、Ｃ１８シリカカラムを使用し、リン酸塩緩衝液−アセトニトリル混合溶媒で溶離するＨＰＬＣによってモニターできる。反応の完結（一般に転化は７５℃で１０〜１２時間以内に完結する）後、塩（１４）の溶液を室温に冷却し、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素から選ばれる溶媒で稀釈する。好ましくは、１〜５倍容、より好ましくは２〜３倍容の溶媒を使用する（反応混合物の最終容量に関して）。

工程ｂ
工程ａ）からの溶液は２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃に加熱され、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ土類イオンの０．５〜３．５当量、好ましくは１．０〜２．０当量；及び６〜１６当量、好ましくは８〜１０当量の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム（両ケースとも、量は原料９，１０−ジヒドロリセルグ酸に関係する）を加えて合成は続行される。中間体（１４）が塩（１２）に完全に転化するまで、混合物は４０〜５０℃、好ましくは４５℃で反応される。

工程ｃ
塩（１２）の脱メチル化は、５〜２０当量、好ましくは１０〜１２当量の前述した求核剤、好ましくはナトリウムチオメトキシド（市販の２１％水溶液又はメタノール溶液）を加えて実施される。アンモニウム塩（１２）が消失するまで反応混合物は６０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃に保たれる。反応の間中、市販のナトリウムチオメトキシド溶液から発生する水又はメタノールが蒸発される。市販のナトリウムチオメトキシド（２１％メタノール溶液）を使用した場合は、反応が完結したらメタノールが完全に除去されるまで混合物を濃縮し、残渣を蒸発前と同容の水で満たされ、次いで０．２〜１．０倍容の有機溶媒と再び１倍容の水が加えられる。該有機溶媒はエステル、好ましくはメチルイソブチルケトン、酢酸エチル又は酢酸ｎ−ブチルであり、あるいはハロゲン化有機溶媒、好ましくはメチレンクロリドである。本発明の特に好ましい実施態様によれば、溶媒は酢酸エチルである。混合物は室温で１５〜２０分間攪拌され、相が分離される。水相は同じ有機溶媒の１倍容で抽出し、２つの相が分離される。有機相は併合され、１倍容の水で２回洗浄され、出発容積の１／１０〜１／２０に濃縮する。０．２〜１倍容（濃縮前の容積に関して）の溶媒が添加され、混合物は出発容積の１／１０〜１／２０に再び濃縮される。添加と濃縮をもう１回繰返され、次いでピリジン、ピコリン、ルチジンから選ばれる溶媒が５〜８倍容、好ましくは６〜７倍容の範囲で加えられる。

工程ｄ
−１０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜０℃の範囲の温度に冷却した後、ハロゲン化アルキルスルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニル、あるいはハロゲン化トルエンスルホニルが１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量（原料９，１０−ジヒドロリセルグ酸に関して）の範囲の量で、工程ｃ）からの混合物に不活性雰囲気下で徐々に滴下される。Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）が完全に消失するまで混合物を反応させる。反応終了後、１５％水酸化アンモニウム０．２〜０．８倍容と水１〜３倍容の添加によって化合物（５）が沈澱される；生成物は濾過され、４０〜７０℃で１０〜３０時間、真空で乾燥される。化合物（５）は純度９７．５〜９８．０％を有する；例えば化合物（５ａ）の場合、主な不純物はＤ−６−メチル−８β−メシルオキシメチルエルゴリンである（ＨＰＬＣ％面積：２．０〜２．５％）。

慣用のクロマトグラフ法によって化合物（５）はさらに精製される。アルコール及び有機ハロゲン化溶媒から選ばれる２種の有機溶媒の混合物、好ましくはメタノール／ジクロロメタンの８〜１２倍容に化合物（５）を溶解させる。

より好ましくは、化合物（５）はデシケータで乾燥されるのではなくて、ハロゲン化有機溶媒、好ましくはジクロロメタンの１０〜２０倍容に溶解され、次いで蒸発させることによって乾燥される。溶液中の水が０．５％未満になるまで溶媒が繰返し添加され蒸発される。アルコール及びハロゲン化有機溶媒から選ばれる２種の有機溶媒混合物、好ましくはメタノール／ジクロロメタンにこの生成物が溶解される。溶液は標準相シリカの１０〜１００倍容に吸着させられ、次いでエステル類：メチルイソブチルケトン、酢酸エチル又は酢酸ｎ−ブチル、好ましくは酢酸エチル、アルコール類：メタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはメタノール及び有機ハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン；及びこれらの２成分混合物及び３成分混合物から選ばれる有機溶媒で溶離される。文献で公知の他の溶媒も使用できる。純粋な化合物（５）を含むフラクションを一緒に合わせて１／１０〜１／２０の容積に濃縮する；Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素から選ばれる溶媒が１０〜５０倍容、好ましくは２０〜３０倍容（化合物（５）に関して）の範囲の量で加えられ、次いで溶液はさらに濃縮されて精製に使用した溶媒の残留分が除去される。

工程ｅ
ナトリウムチオメトキシド（市販の２１％メタノール溶液）５〜２０当量、好ましくは１０〜１２当量が、０℃〜８０℃、好ましくは２０〜３０℃範囲の温度で、工程ｃ）からの溶液に加えられ、この溶液は真空下で濃縮され、メタノールが蒸留除去される。化合物（５）の完全消失までＨＰＬＣによって反応はモニターされる。反応終了（２５℃で３０〜６０分）後、１〜３倍容の水（ペルゴリド合成の出発容量に関して）が加えられ、ペルゴリド（１）の完全な結晶化は母液中へのロスが殆んどなく観察される。生成物は４０〜７０℃で１０〜３０時間乾燥される。

方法Ｂ
本発明の第２のさらにより望ましい実施態様（以後“方法Ｂ”と呼ぶ）に従って、工程ａ）〜ｅ）は次のように実施される。

工程ａ
一般に、９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６）は１−ヨードプロパンの３．２〜６．０当量、好ましくは４〜５当量と、塩基の存在下、原料がヨウ化Ｄ−６−メチル−ｎ−プロピル−８β−プロピルオキシカルボニル−６−エルゴリニウム（１４）に完全に転化するまで反応される。反応は、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素から選ばれる溶媒中、６０〜９０℃、好ましくは７５〜８０℃で実施される。２．５〜１０倍容、好ましくは４〜５倍容（９，１０−ジヒドロリセルグ酸の質量の量に関して）の溶媒が使用される。塩基は、好ましくは無機塩基、より好ましくは重炭酸アニオン又は炭酸塩アニオンであり、量は好ましくは２．５〜３．０当量の範囲である。

反応は、Ｃ１８シリカカラムを使用し、リン酸塩緩衝液−アセトニトリル混合溶媒で溶離するＨＰＬＣによってモニターされる。一般に転化は７５℃で１０〜１２時間以内に完結する。

工程ｂ
工程ａ）からの溶液は２５〜６５℃、好ましくは４５〜６０℃に加熱され、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ土類イオンの０．５〜３．５当量、好ましくは１．０〜２．０当量、及びＮ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素から選ばれる溶媒の１〜５倍容、好ましくは２〜３倍容（９，１０−ジヒドロリセルグ酸の最初の量に関して）中に溶解した還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムの２〜１０当量、好ましくは３〜５当量（両ケースとも量は原料９，１０−ジヒドロリセルグ酸に関して）を加えることによって合成は続行される。中間体（１４）が塩（１２）に完全に転化するまで混合物は４５〜６０℃、好ましくは５５℃で反応される。

工程ｃ
工程ｂ）からの反応混合物は、無機の強塩基、好ましくは水酸化ナトリウムの５〜２０当量、好ましくは１４〜１６当量が加えられ、上に定義の求核剤、好ましくは市販の２−メルカプトエタノールの５〜２０当量、好ましくは１４〜１６当量が加えられる。塩（１２）が消滅するまで混合物は６０〜９０℃、好ましくは６５〜７５℃に保たれる。反応終了後、ＥＤＴＡ水溶液及びアルカリ又はアルカリ土類金属塩化物水溶液、好ましくはＫＣｌ又はＮａＣｌ水溶液、最も好ましくはＮａＣｌ水溶液から晶出させることによって化合物（４）が単離される。より正確には、温度を６０〜９０℃、好ましくは６５〜７５℃に維持しながら、０．１〜０．５倍容（反応混合物の容積に関して）のメタノール、上に定義したような無機塩基でｐＨを１０〜１４、好ましくは１２〜１３に調節した濃度２０〜１００ｇ／ｌ、好ましくは４０〜６０ｇ／ｌであるＥＤＴＡ水溶液の１〜３倍容、好ましくは１．５〜２．５倍容、濃度２００〜３５０ｇ／ｌのＮａＣｌ水溶液の１〜３倍容、好ましくは１．５〜２．５倍容が反応混合物に加えられる。続いて混合物は０〜２５℃、好ましくは５〜１０℃まで冷却される。生成物は濾過され、上に定義された無機塩基でｐＨを１０〜１４、好ましくは１２〜１３に調節された、濃度２０〜１００ｇ／ｌ、好ましくは４０〜６０ｇ／ｌのＥＤＴＡ水溶液で洗浄され、その後脱イオン水で洗浄される。化合物（４）の純度は９８．５〜９９．０％であり、主な不純物は化合物（８）である（ＨＰＬＣ％面積：０．８〜１．３％）。湿った生成物は２０〜５０倍容、好ましくは３０〜４０倍容（生成物の容量に関して）の有機エステル溶媒、好ましくはメチルイソブチルケトン、酢酸エチル又は酢酸ｎ−ブチル、あるいは有機ハロゲン化溶媒、好ましくはメチレンクロリド中に溶解される。溶媒としては酢酸エチルがより好ましい。得られた溶液は半容量まで蒸発させ、同じ有機溶媒の半容量が添加される。蒸発と添加は１〜４回、好ましくは２〜３回反復される。

最後の有機溶媒のアリコートが出発容量の１／１０〜１／２０に蒸発されてから、ピリジン、ピコリン、ルチジンから選ばれる溶媒が、５〜８倍容、好ましくは６〜７倍容の量加えられる。

工程ｄ
工程ｃ）からの混合物が−５０〜１０℃、好ましくは−１０〜０℃の温度に冷却され、不活性の雰囲気下、ハロゲン化トルエンスルホニル又はハロゲン化アルカンスルホニル、好ましくは塩素化メタンスルホニルを１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量（原料の９，１０−ジヒドロリセルグ酸に関して）の量で前記混合物中に徐々に滴下される。この混合物はＤ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）が完全に消失するまで反応される。反応終了後、化合物（５）、例えばＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（５ａ）が、１５％水酸化アンモニウムの０．２〜０．８倍容及び水の１〜３倍容の添加によって析出される；この生成物は濾過され、５〜１０倍容の脱イオン水で洗浄される。化合物（５ａ）は９８．５〜９９．０％の純度を有し、主な不純物はＤ−６−メチル−８β−メシルオキシメチルエルゴリンである（ＨＰＬＣ％面積で０．４〜０．７％）。

湿った化合物（５）は２０〜５０倍容、好ましくは３０〜４０倍容（生成物の容量に関して）の有機エステル溶媒、好ましくはメチルイソブチルケトン、酢酸エチル又は酢酸ｎ−ブチル、より好ましくは酢酸エチルに溶解される。得られた溶液は半分の容量まで蒸発され、同じ有機溶媒の１倍容が添加される。蒸発と添加は１〜４回、好ましくは２〜３回繰返される。

有機溶媒の最後のアリコートは出発容量の１／１０〜１／２０に蒸発される。Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素から選ばれる溶媒が１０〜５０倍容、好ましくは１５〜３０倍容（化合物（５）に関して）の量で加えられ、溶液はさらに濃縮されて前の溶媒は除去される。

工程ｅ
工程ｄ）からの溶液に、−１０〜５０℃、好ましくは０〜５℃の温度で固体のナトリウムチオメトキシドの１〜１０当量、好ましくは２〜４当量が加えられる。化合物（５）が完全に消失するまでＨＰＬＣによって反応はモニターされる。反応終了（５℃で６０〜９０分）後、混合物は４０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃に加熱され、０．５〜３倍容、好ましくは１〜１．５倍容（反応混合物の最終容積に関して）の脱イオン水が加えられる：ペルゴリド（１）の析出がみられる。滴下が終ったら混合物は室温まで冷却される。スラリーは濾過され、母液中へのロスは０．５〜１．５％範囲である。生成物は４０〜７０℃で１０〜３０時間乾燥される。化合物（１）は純度９９．８〜９９．９％であり、主要な不純物はＤ−６−メチル−８β−メチルチオメチルエルゴリンである（ＨＰＬＣ％面積は０．１％未満）。

ペルゴリドメシラート（２）の合成のためには、ペルゴリドを１０〜２５倍容、好ましくは１２〜１５倍容のメタノールと混合するか、又は湿ったペルゴリド塩基を使用する。溶液は４０〜６４℃、好ましくは５０〜６０℃に加熱され、１〜１．１当量のメタンスルホン酸が加えられる。溶液は濃縮され、半容量とされ、次いで例えばイソプロパノール、アセトン及び水から選ばれる溶媒、好ましくはイソプロパノールの１倍容が加えられて再び半容量に濃縮される。この混合物は室温まで冷却され、濾過された後、減圧下４０〜７０℃で１０〜３０時間乾燥される。

得られるペルゴリドメシラートの品質は欧州薬局方の要求条件を満たす。

本発明の方法は、多くの中間体を単離することなく実施できると云う点で特に有利である。特に、方法Ａは式（１４）、（１２）及び（４）の中間体を単離しないで行うことができる；これが高収率（９，１０−ジヒドロリセルグ酸と比較して８０％超）及び高安全性を決定づける。その上、ペルゴリドに較べて著しく易溶性である化合物（５）の単離は、毒性の少ない溶媒を使用すること及びシリカゲルによるクロマトグラフ精製を１工程で実施することが可能である。

方法Ｂは中間体（１４）及び（１２）の単離を必要とせず、またクロマトグラフ精製を必要としないのでさらに好都合である。実際、化合物（４）及びペルゴリド（１）の水からの高温析出により、主な不純物、特に化合物（１２）の脱メチル化に由来するジヒドロリセルゴール（８）を著しく減らすことができる。除去されない場合、化合物（８）は共沈し、後続の工程で反応し、上述したような他の不純物を形成する可能性がある。

本発明のさらなる利点は、４級塩（１２）の脱メチル化及びペルゴリドをもたらす求核置換が、ミスナー法でのように、中和する必要のない市販のナトリウムチオメトキシド溶液を使用して実施できることにある。ミスナー法に従って、メチルメルカプタンを低温（−１０℃）で溶媒（Ｎ−メチルピロリドン）に溶解し、続いてＮａＯＨで塩にすることによってナトリウムチオメトキシドが製造される；別法として、メチルメルカプタンで前処理して過剰の塩基を除去した市販溶液が使用できる。

本発明のさらなる利点は、４級塩（１２）の脱メチル化もまた、ナトリウムチオメトキシドと違って、少しも毒性ガスを発生しない市販の２−メルカプトエタノール溶液を使用して都合よく行うことができると云うことにある。

本発明の方法は、欧州薬局方の必要条件を満たすための誘導された塩（メシラートのような）をさらに精製する必要がない程十分に高純度なペルゴリドを得ることができるので、殊更に有利である。

本発明を幾つかの実施例によって以下により詳細に説明する。

実施例１
工程ａ）．方法Ａ及び方法Ｂ：９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６）のヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−プロピルオキシカルボニル−６−エルゴニウム（１４）への転化
多口、丸底のフラスコ中、９，１０−ジヒドロリセルグ酸９．３ｇ（０．０３４４モル）を窒素雰囲気下、室温でＮ−メチルピロリドン４０ｍｌに加え、続いて重炭酸ナトリウム８．６７ｇ（０．１０３モル）とヨウ化ｎ−プロピル３０．４ｇ（０．１７９モル）を加える。混合物を８０℃に加熱して、約１０時間反応させる。

反応は、Ｃ１８Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを使用し、２８０ｎｍ検出器を備え、かつ、５０：５０のリン酸塩緩衝液：アセトニトリルで溶離するＨＰＬＣによってモニターできる。

反応の終りには、原料は中間体（１４）に完全に転化する。

実施例２
工程ｂ）．方法Ａ：ヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−プロピルオキシカルボニル−６−エルゴニウム（１４）のヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチル−６−エルゴリニウム（１２）への転化
実施例１からの溶液を２５℃に冷却し、Ｎ−メチルピロリドン１２０ｍｌで稀釈し、３５℃に加熱する。ＣａＣｌ₂ ５ｇ（０．０４５１モル）及びＮａＢＨ₄ ６．５ｇ（０．１７２モル）を添加した後、混合物を４５℃で１時間加熱する。反応の終りには中間体（１４）が完全に中間体（１２）に変換する。

工程ｂ）．方法Ｂ：ヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−プロピルオキシカルボニル−６−エルゴリニウム（１４）のヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチル−６−エルゴリニウム（１２）への転化
実施例１からの溶液を４５℃に冷却し、ＣａＣｌ₂ ５ｇ（０．０４５１モル）及びＮ−メチルピロリドン４５ｍｌに溶解したＮａＢＨ₄ ６．５ｇ（０．１７２モル）を加える。この混合物を５５℃で１時間加熱する。反応の終わりには、中間体（１４）が中間体（１２）に完全に転換する。

実施例３
工程ｃ）．方法Ａ：ヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチル−６−エルゴリニウム（１２）のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）への転化
実施例２からの溶液に市販の２１％ＣＨ₃ＳＮａメタノール溶液１８５ｍｌ（０．５２４モル）を加える。混合物を８０℃に加熱し、反応混合物からメタノールを留去しながら同じ温度で約３〜４時間反応させる。

反応は、Ｃ１８Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを使用し、２８０ｎｍ検出器を備え、かつ、７５：２５のリン酸塩緩衝液：アセトニトリルで溶離するＨＰＬＣによってモニターできる。

反応の終りには、中間体（１２）はＤ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）（約９８％）とＤ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（８）（約２％）に完全に転化する。次いで懸濁液を減圧下回転蒸発器によってメタノールが完全に除去されるまで濃縮する。次いでこの懸濁液に脱イオン水１３０ｍｌを加える。酢酸エチル３００ｍｌを添加した後、混合物を１５〜２０分間攪拌し、次いで有機相を分離する。水相にさらに酢酸エチル３００ｍｌを加え、１５〜２０分間攪拌して有機相を分離する。有機相を一緒にし（全量：約６００ｍｌ）、脱イオン６００ｍｌ水で２回洗浄し、次いで減圧下回転蒸発器で３０ｍｌまで濃縮する。酢酸エチル１００ｍｌを加え、溶液を再び３０ｍｌに濃縮する。酢酸エチル１００ｍｌを添加し、１５ｍｌに濃縮した後、ピリジン１００ｍｌを加える。

工程ｃ）．方法Ｂ
実施例２からの溶液にＮａＯＨ２０．６ｇ（０．５１６モル）とＨＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＳＨ４０．４ｇ（０．５１６モル）を加え、７０℃に加熱し、７０℃で約７〜１０時間反応させる。

反応は、Ｃ１８Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを使用し、７５：２５のリン酸塩緩衝液：アセトニトリルで溶離し、２８０ｎｍ検出器を備えたＨＰＬＣによってモニターすることができる。

反応の終りには、中間体（１２）は、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）（約９８％）とジヒドロリセルゴール（８）（約２％）に完全に転換する。

懸濁液に３０ｍｌのメタノールを加え、さらに、温度を７０℃に維持してＮａＯＨでｐＨを１３に調節した５２ｇ／ｌのジナトリウムＥＤＴＡ溶液３７０ｍｌを徐々に加える。次いでＮａＣｌ（２７０ｍｌ、３００ｇ／ｌ）を滴下し（温度を７０℃に保持して）、その後混合物を徐々に５℃まで冷却する。生成物を濾過して、最初ＮａＯＨによってｐＨ１３に調節した５２ｇ／ｌのジナトリウムＥＤＴＡ溶液１５ｍｌ、次いで脱イオン水１００ｍｌによって洗浄し、減圧下６０℃、２０時間静置乾燥器中で乾燥させる。純度９９％のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンと０．５％含量のＤ−６−メチル−８β−メシルオキシメチルエルゴリンが得られる（他の不純物：０．５％）。Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）の湿った結晶を酢酸エチル２４０ｍｌに溶解し、溶液を減圧下回転蒸発器によって１２０ｍｌまで濃縮する。酢酸エチル１２０ｍｌを加え、溶液を再び１２０ｍｌに濃縮する。さらに酢酸エチル１２０ｍｌアリコートを添加した後、溶液を１５ｍｌに濃縮してピリジン１００ｍｌを加える。

実施例４
工程ｄ）．方法Ａ：Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（５ａ）への転化
実施例３からの溶液を−６℃に冷却し、温度を０℃未満に保持しながら、メタンスルホニルクロリド５．９ｇ（０．０５１５モル）を徐々に滴下する。混合物を１時間反応させる。反応はＣ１８Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを使用し、２８０ｎｍ検出器を備え、かつ、５０：５０のリン酸塩緩衝液：アセトニトリルで溶離するＨＰＬＣによってモニターすることができる。反応の終りには、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（５ａ）への転化が完了する。反応が完結したら１５％水酸化アンモニウム６０ｍｌと脱イオン水１９０ｍｌを加え、混合物を１５〜２０分攪拌してから濾過する。生成物をフィルター上脱イオン水１００ｍｌで洗浄し、静置乾燥器中減圧下６０℃で２０時間乾燥させる。純度９７％のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリンと２％のＤ−６−メチル−８β−メシルオキシメチルエルゴリンを有する１０．８ｇの乾燥生成物が得られた（他の不純物：１％）。

工程ｄ）．方法Ｂ
実施例３からの溶液を−５℃に冷却し、温度を０℃以下に維持しながら塩化メタンスルホニル５．９ｇ（０．０５１５モル）をゆっくり滴下する。混合物を１時間反応させる。

反応は、Ｃ１８Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを有し、５０：５０のリン酸塩緩衝液：アセトニトリルで溶離し、２８０ｎｍ検出器を具備したＨＰＬＣによってモニターすることができる。

反応の終りに、すなわち、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンが完全にＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリンに転換したときに、１５％水酸化アンモニウム６０ｍｌと脱イオン水１９０ｍｌを加える。混合物を１５〜２０分間攪拌して濾過する。生成物をフィルター上脱イオン水１００ｍｌで洗浄し、静置乾燥器中減圧下６０℃で２０時間乾燥させる。Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（９９％）とＤ−６−メチル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（０．５％）を有する乾燥生成物１０．５ｇが得られる（他の不純物０．５％）。

実施例５
Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（５ａ）、方法Ａ
実施例４に従って得られた乾燥生成物（１０．８ｇ）をメタノール：ジクロロメタン１０：９０の混合溶媒１００ｍｌ中に溶解させる。この溶液を酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール８０：１０：１０の混合溶媒で調節されたシリカゲル５００ｇ上に吸着させ、同じ混合溶媒で溶離させる。各５０ｍｌの２０フラクションを集め、ＨＰＬＣによって分析した；純粋な（５ａ）（Ａ％ＨＰＬＣ＞９９．９％）であるフラクションをまとめ、回転蒸発器により３０ｍｌまで濃縮し、Ｎ−メチルピロリドン２２０ｍｌを加える。

実施例６
工程ｅ）．方法Ａ：Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（５ａ）のペルゴリド（１）への転化
実施例５からの溶液を２５℃に保持し、市販の２１％ＣＨ₃ＳＮａメタノール溶液１００ｍｌ（０．２８４モル）を加える。この溶液を回転蒸発器によってメタノールが完全に除かれるまで濃縮する。反応は、Ｃ１８Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを使用し、２８０ｎｍ検出器を備え、かつ、５０：５０のリン酸緩衝液：アセトニトリルで溶離するＨＰＬＣによってモニターする。反応の終りには、化合物（５ａ）が完全にペルゴリド（１）に転化する。脱イオン水（３５０ｍｌ）を加え、混合物を濾過し、生成物を脱イオン水１００ｍｌで洗浄する。生成物を静置乾燥器中で減圧下６０℃、２０時間乾燥させる。純度９９．９％のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンの乾燥生成物８．６４ｇが得られる。

工程ｅ）．方法Ｂ
実施例４からのＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴリン（５ａ）の湿った結晶を酢酸エチル２４０ｍｌに溶解する。この溶液を回転蒸発器で減圧下１２０ｍｌに濃縮する。酢酸エチル１２０ｍｌを加え、溶液を再び１２０ｍｌに濃縮する。さらに酢酸エチル１２０ｍｌのアリコートを添加した後、溶液を１５ｍｌに濃縮し、Ｎ−メチルピロリドン５０ｍｌを加える。

得られた溶液を０℃に維持し、固体のＣＨ₃ＳＮａ４ｇ（０．０５８モル）を加える。反応は、Ｃ１８Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを有し、２８０ｎｍ検出器を備え、５０：５０のリン酸塩緩衝液：アセトニトリルで溶離するＨＰＬＣによってモニターされる。反応の終りには、化合物（５ａ）がペルゴリド（１）に完全に転換する。Ｎ−メチルピロリドン１７０ｍｌを加えて溶液を７５℃に加熱する。温度を７５℃に保持しながらこの中に脱イオン水２８６ｍｌを滴下し、次いで混合物を室温に冷却して濾過する。生成物を７５℃で、脱イオン水１００ｍｌで洗浄する。生成物を静置乾燥器中で減圧下６０℃、２０時間乾燥させる。純度９９．８％のＤ−６−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンと０．１％のＤ−６−メチル−８β−メチルチオメチルエルゴリンを有する乾燥生成物８．４ｇが得られる。

実施例７
ペルゴリド（１）のペルゴリドメシラート（２）への塩形成（方法Ａ及びＢ）
実施例６からのペルゴリド（１）８．６４ｇ（０．０２７５モル）を室温でメタノール１３０ｍｌ中に懸濁させる。この懸濁液を６０℃に加熱し、１５％メタノール溶液であるメタンスルホン酸２．７０ｇ（０．０２８１モル）を加える。得られた溶液を５５ｍｌまで蒸発させ、イソプロパノール６０ｍｌを加えて再び５５ｍｌまで濃縮する。混合物を２５℃に冷まして濾過する。フィルター上の結晶生成物をイソプロパノール５０ｍｌで２回洗浄する。生成物を静置乾燥器中減圧下６０℃で２４時間乾燥させる。

欧州薬局方基準（ＥＰＳｕｐｐｌ．２００１）に適合する品質のペルゴリドメシラート（２）１０．４５ｇが得られる（９，１０−ジヒドロリセルグ酸から純粋なペルゴリドメシラートへのモル収率：７４％）。

Claims

下記工程からなるペルゴリド（１）の合成方法：

ａ）９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６）をヨウ化プロピルと反応させて、

ヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−プロピルオキシカルボニル−６−エルゴリニウム（１４）を得る工程；

ｂ）中間体（１４）を還元して、ヨウ化Ｄ−６−メチル−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチル−６−エルゴリニウム（１２）を得る工程；

ｃ）求核剤により中間体（１２）を脱メチル化して、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）を得る工程；

ｄ）Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリン（４）をハロゲン化アルキルスルホニル又はハロゲン化トルエンスルホニルＲＳＯ₂Ｘ（式中、Ｒは直鎖あるいは分岐のＣ₁〜Ｃ₃アルキル鎖、又はＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂残基であり、また、Ｘはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれるハロゲンである）と反応させて、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−アルキルスルホニルオキシメチルエルゴリン又はＤ−６−ｎ−プロピル−８β−トルエンスルホニルオキシメチルエルゴリン（５）を得る工程；

（式中、Ｒは上記で定義したと同じである。）
ｅ）式（５）の化合物をナトリウムチオメトキシドと反応させて、ペルゴリド（１）を得る工程。
工程ｂ）、ｃ）及びｄ）が中間体（１４）、（１２）及び（４）を単離することなく行なわれる請求項１に記載の方法。
化合物（４）、（５）及び（１）が結晶化により単離される請求項１に記載の方法。
工程ｂ）及びｃ）が中間体（１４）及び（１２）を単離することなく行なわれる請求項３に記載の方法。
工程ｅ）の前に化合物（５）がクロマトグラフィにより精製される請求項１又は２に記載の方法。
工程ｂ）の還元が金属水素化物で行われる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウムである請求項６に記載の方法。
工程ｃ）の脱メチル化反応がアルカリチオアルコキシドにより行なわれる請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
アルカリチオアルコキシドがナトリウム、カリウム又はリチウムチオアルコキシドである請求項８に記載の方法。
チオアルコキシドがナトリウムチオメトキシドである請求項９に記載の方法。
チオアルコキシドがナトリウム２−メルカプトエトキシドである請求項９に記載の方法。
ハロゲン化アルキルスルホニルが塩化メタンスルホニルである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
工程ｃ）からの化合物（４）が、ＥＤＴＡ水溶液及び塩化アルカリ又はアルカリ土類金属水溶液で温度６０〜９０℃での結晶化により反応混合物から単離でされる請求項３に記載の方法。
工程ｅ）からのペルゴリン（１）が、水で温度４０〜９０℃での結晶化により反応液から単離でされる請求項３又は１３に記載の方法。
式（１４）で表される４級塩。