JPH0529237B2 - - Google Patents
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- JPH0529237B2 JPH0529237B2 JP60257251A JP25725185A JPH0529237B2 JP H0529237 B2 JPH0529237 B2 JP H0529237B2 JP 60257251 A JP60257251 A JP 60257251A JP 25725185 A JP25725185 A JP 25725185A JP H0529237 B2 JPH0529237 B2 JP H0529237B2
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
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Description
〔産業上の利用分野〕
抗腫瘍剤として有用なアンスラサイクリン系抗
生物質のうち、特に4′−O−テトラヒドロピラニ
ルアドリアマイシンbの製造方法に関するもので
ある。 〔従来の技術〕 アドリアマイシン(以下ADMと略称する。下
式()に構造式を示す。)から4′−O−テトラ
ヒドロピラニルアドリアマイシン(以下、4′−O
−THPADMと略称する)bを製造する方法とし
ては、特公昭56−47194号公報に記載の方法が知
られている。この方法はADMを直接テトラヒド
ロピラニル(以下、THPと略称する)化し、
4′−O−THPADMaおよびbの混合物を得、ク
ロマト操作により4′−O−THPADMbを得る方
法である。 なお、本発明で述べる4′−O−THPADMaお
よびbは4′位に関する立体異性体である。これら
の絶対構造はそれぞれ(2″S)−4′−O−
THPADMおよび、(2″R)4′−O−THPADMと
決定されている〔梅沢浜夫等ジヤーナル・オブ・
アンチビオテイクス(Journal of Antibiotics)
37巻1094〜1097ページ(1984年)〕 また、ダウノマイシン(以下DMと略称する)
から4′−O−THPADMbを製造する方法として
は特開昭55−104299号および特開昭56−156300号
公報に記載の方法が知られている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 前記の3つの方法においては、所望のADMの
4′位がTHP化された化合物のみでなく、9位ま
たは14位がTHP化された化合物をも副生する。 本発明はこの問題点を解決し、4′位のみを選択
的にTHP化しようとするものである。しかし、
4′位選択的にTHP化しても立体異性体である4′−
O−THPADMaが副生する。本発明は、4′−O
−THPADMaをbに変換する方法を提供し、こ
の問題点の解決をも図り、ADMから4′−O−
THPADMbを収率よく製造しようとするもので
ある。 〔問題点を解決するための手段〕 ADMの4′位のみを選択的にTHP化するには、
ADMの9、14位を予め保護しておいてTHP化反
応を行えばよい。 このような観点から本発明者らは保護試薬の種
類、反応条件および脱保護を条件等について検討
を加えた。また、THP化により4′−O−
THPADMa及びbの混合物が生じ、クロマト操
作によつて所望のb体を単離するが、このとき得
られた副生物であるa体を所望のb体に変換する
方法についても検討した。その結果、工程図(1)に
示す方法を確立した。 本発明は(a)ADMにフエニルホウ酸を反応させ
るか、(b)4′−O−THPADMaにフエニルホウ酸
と酸触媒を加えて反応させるかして得られた9、
14位が保護されたADMを含む反応液に、3,4
−ジヒドロ−2H−ピランを加えて4′位をTHP化
し、次いでシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
ーによる9、14位の脱保護および4′−O−
THPADMbの単離工程を経ることを特徴とする
4′−O−THPADMbを製造する方法である。以
下にこの工程図(1)に従つて本発明の方法を説明す
る。 本発明の方法で用いるADMは遊離塩基又は塩
酸塩等の塩の形で用いられる。本方法で用いる
ADMの9、14位の保護試薬としてはフエニルホ
ウ酸、がある。この反応に用いる溶媒にはジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシドあるいはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。反応温度は0〜50℃の範囲が好ましく、反応
時間は1〜24時間が好ましい。 このようにして得られた式()の化合物を
THP化するには、3,4−ジヒドロ−2H−ピラ
ンを酸触媒の存在下で、前述の保護化工程で用い
た溶媒中で、0〜50℃の温度範囲で1〜24時間反
応させる。この反応に用いる酸触媒としては、カ
ンフアースルホン酸等のスルホン酸類あるいは三
フツ化ホウ素等のルイス酸等があげられる。 かくして得られた化合物()を含む反応液
を、炭酸水素ナトリウム水、食塩水、水等で洗浄
後乾固する。得られた残渣をシリカゲルを担体と
するクロマトグラフイーに付すと、9、14位を保
護していたフエニルホウ酸を脱離するとともに
4′−O−THPADMaとbの分離が行われ所望の
4′−O−THPADMbを得ることができる。 なお、式()、()の化合物はいずれも不安
定であり、各化合物を単離することなく次の工程
へ進める。また、このようにして単離された4′−
O−THPADMaおよびbのうち、a体はフエニ
ルホウ酸、酸触媒によつて9、14位の再保護、
4′位の脱THP反応させ、式()の化合物に導
く。この反応に用いる溶媒はクロロホルム、塩化
メチレン等の極性の低い溶媒が好ましく、ジメチ
ルホルムアミド等の極性の高い溶媒を用いると脱
THP反応が進行しにくい。また、この工程にお
ける反応温度は0〜50℃、反応時間は1〜24時
間、使用する酸触媒は、カンフアースルホン酸等
のスルホン酸類、三フツ化ホウ素等のルイス酸等
が好ましい。 〔実施例〕 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明する。 実施例 1 ADMから4′−O−THPADMbの製造 アドリアマイシン塩酸塩300mgをジメチルホル
ムアミド−塩化メチレン(1:1)10mlに溶解
し、フエニルホウ酸125mgを加え、室温で4時間
撹拌した。この反応液に3,4−ジヒド−2H−
ピラン4mlおよびD−カンフアースルホン酸48mg
を加え、室温でさらに6時間撹拌した。この反応
液にクロロホルム20mlを加えて得られた混合液
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後、濃縮乾
固して得られた固体をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー処理(展開溶媒:クロロホルム−メ
タノール30:1)による単離、再結晶化の工程を
経て4′−O−THPADMbを収率17%(55mg)で
得た。 融点:188〜192℃(分解) 実施例 2 4′−O−THPADMaから4′−O−
THPADMbの製造 4′−O−THPADMaの遊離塩基200mg(0.317
mmol)を塩化メチレン3.3mlに溶解後、フエニ
ルホウ酸77mg(0.631mmol)およびD−カンフ
アースルホン酸103mg(0.443mmol)を加え、室
温で2時間撹拌した。この反応液にジメチルホル
ムアミド3.3mlと3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
2.64mlを加え4時間撹拌した。クロロホルム13ml
を加えて得られた混合溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層
を芒硝で乾燥後、濃縮乾固して得られた固体をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー処理(展開
溶媒:クロロホルム−メタノール30:1)による
単離、再結晶化の工程を経て4′−O−
THPADMbを収率15%(30mg)で得た。 融点:188〜191℃(分解) 〔発明の効果〕 本発明の方法によると4′−O−THPADMbは
15〜17%の収率で得られる。これは従来の方法
(特公昭56−47194号公報記載の方法では6.6%、
特開昭55−104299号公報記載の方法では6.9%,
特開昭56−156300号公報記載の方法では8.7%)
にくらべると大巾な収率向上である。これは以下
の理由によるものである。 (1) THP化する前にADMの9、14位を保護して
おくので4′位のTHP化が選択的に進行する。 (2) 9、14位の保護試薬であるフエニルホウ酸
は、THP化または脱THP化工程においては安
定して結合しており、脱保護工程では容異に解
離される。 また本発明によると4′−O−THPADMbと同
時に得られる4′−O−THPADMaを用いて4′−
O−THPADMbに変換することができる。従つ
て4′位の選択的なTHP化と4′−O−THPADMa
のbへの変換を組み合わせることによりADMか
ら高収率で4′−O−THPADMbを得ることがで
きる。
生物質のうち、特に4′−O−テトラヒドロピラニ
ルアドリアマイシンbの製造方法に関するもので
ある。 〔従来の技術〕 アドリアマイシン(以下ADMと略称する。下
式()に構造式を示す。)から4′−O−テトラ
ヒドロピラニルアドリアマイシン(以下、4′−O
−THPADMと略称する)bを製造する方法とし
ては、特公昭56−47194号公報に記載の方法が知
られている。この方法はADMを直接テトラヒド
ロピラニル(以下、THPと略称する)化し、
4′−O−THPADMaおよびbの混合物を得、ク
ロマト操作により4′−O−THPADMbを得る方
法である。 なお、本発明で述べる4′−O−THPADMaお
よびbは4′位に関する立体異性体である。これら
の絶対構造はそれぞれ(2″S)−4′−O−
THPADMおよび、(2″R)4′−O−THPADMと
決定されている〔梅沢浜夫等ジヤーナル・オブ・
アンチビオテイクス(Journal of Antibiotics)
37巻1094〜1097ページ(1984年)〕 また、ダウノマイシン(以下DMと略称する)
から4′−O−THPADMbを製造する方法として
は特開昭55−104299号および特開昭56−156300号
公報に記載の方法が知られている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 前記の3つの方法においては、所望のADMの
4′位がTHP化された化合物のみでなく、9位ま
たは14位がTHP化された化合物をも副生する。 本発明はこの問題点を解決し、4′位のみを選択
的にTHP化しようとするものである。しかし、
4′位選択的にTHP化しても立体異性体である4′−
O−THPADMaが副生する。本発明は、4′−O
−THPADMaをbに変換する方法を提供し、こ
の問題点の解決をも図り、ADMから4′−O−
THPADMbを収率よく製造しようとするもので
ある。 〔問題点を解決するための手段〕 ADMの4′位のみを選択的にTHP化するには、
ADMの9、14位を予め保護しておいてTHP化反
応を行えばよい。 このような観点から本発明者らは保護試薬の種
類、反応条件および脱保護を条件等について検討
を加えた。また、THP化により4′−O−
THPADMa及びbの混合物が生じ、クロマト操
作によつて所望のb体を単離するが、このとき得
られた副生物であるa体を所望のb体に変換する
方法についても検討した。その結果、工程図(1)に
示す方法を確立した。 本発明は(a)ADMにフエニルホウ酸を反応させ
るか、(b)4′−O−THPADMaにフエニルホウ酸
と酸触媒を加えて反応させるかして得られた9、
14位が保護されたADMを含む反応液に、3,4
−ジヒドロ−2H−ピランを加えて4′位をTHP化
し、次いでシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
ーによる9、14位の脱保護および4′−O−
THPADMbの単離工程を経ることを特徴とする
4′−O−THPADMbを製造する方法である。以
下にこの工程図(1)に従つて本発明の方法を説明す
る。 本発明の方法で用いるADMは遊離塩基又は塩
酸塩等の塩の形で用いられる。本方法で用いる
ADMの9、14位の保護試薬としてはフエニルホ
ウ酸、がある。この反応に用いる溶媒にはジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシドあるいはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。反応温度は0〜50℃の範囲が好ましく、反応
時間は1〜24時間が好ましい。 このようにして得られた式()の化合物を
THP化するには、3,4−ジヒドロ−2H−ピラ
ンを酸触媒の存在下で、前述の保護化工程で用い
た溶媒中で、0〜50℃の温度範囲で1〜24時間反
応させる。この反応に用いる酸触媒としては、カ
ンフアースルホン酸等のスルホン酸類あるいは三
フツ化ホウ素等のルイス酸等があげられる。 かくして得られた化合物()を含む反応液
を、炭酸水素ナトリウム水、食塩水、水等で洗浄
後乾固する。得られた残渣をシリカゲルを担体と
するクロマトグラフイーに付すと、9、14位を保
護していたフエニルホウ酸を脱離するとともに
4′−O−THPADMaとbの分離が行われ所望の
4′−O−THPADMbを得ることができる。 なお、式()、()の化合物はいずれも不安
定であり、各化合物を単離することなく次の工程
へ進める。また、このようにして単離された4′−
O−THPADMaおよびbのうち、a体はフエニ
ルホウ酸、酸触媒によつて9、14位の再保護、
4′位の脱THP反応させ、式()の化合物に導
く。この反応に用いる溶媒はクロロホルム、塩化
メチレン等の極性の低い溶媒が好ましく、ジメチ
ルホルムアミド等の極性の高い溶媒を用いると脱
THP反応が進行しにくい。また、この工程にお
ける反応温度は0〜50℃、反応時間は1〜24時
間、使用する酸触媒は、カンフアースルホン酸等
のスルホン酸類、三フツ化ホウ素等のルイス酸等
が好ましい。 〔実施例〕 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明する。 実施例 1 ADMから4′−O−THPADMbの製造 アドリアマイシン塩酸塩300mgをジメチルホル
ムアミド−塩化メチレン(1:1)10mlに溶解
し、フエニルホウ酸125mgを加え、室温で4時間
撹拌した。この反応液に3,4−ジヒド−2H−
ピラン4mlおよびD−カンフアースルホン酸48mg
を加え、室温でさらに6時間撹拌した。この反応
液にクロロホルム20mlを加えて得られた混合液
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後、濃縮乾
固して得られた固体をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー処理(展開溶媒:クロロホルム−メ
タノール30:1)による単離、再結晶化の工程を
経て4′−O−THPADMbを収率17%(55mg)で
得た。 融点:188〜192℃(分解) 実施例 2 4′−O−THPADMaから4′−O−
THPADMbの製造 4′−O−THPADMaの遊離塩基200mg(0.317
mmol)を塩化メチレン3.3mlに溶解後、フエニ
ルホウ酸77mg(0.631mmol)およびD−カンフ
アースルホン酸103mg(0.443mmol)を加え、室
温で2時間撹拌した。この反応液にジメチルホル
ムアミド3.3mlと3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
2.64mlを加え4時間撹拌した。クロロホルム13ml
を加えて得られた混合溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層
を芒硝で乾燥後、濃縮乾固して得られた固体をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー処理(展開
溶媒:クロロホルム−メタノール30:1)による
単離、再結晶化の工程を経て4′−O−
THPADMbを収率15%(30mg)で得た。 融点:188〜191℃(分解) 〔発明の効果〕 本発明の方法によると4′−O−THPADMbは
15〜17%の収率で得られる。これは従来の方法
(特公昭56−47194号公報記載の方法では6.6%、
特開昭55−104299号公報記載の方法では6.9%,
特開昭56−156300号公報記載の方法では8.7%)
にくらべると大巾な収率向上である。これは以下
の理由によるものである。 (1) THP化する前にADMの9、14位を保護して
おくので4′位のTHP化が選択的に進行する。 (2) 9、14位の保護試薬であるフエニルホウ酸
は、THP化または脱THP化工程においては安
定して結合しており、脱保護工程では容異に解
離される。 また本発明によると4′−O−THPADMbと同
時に得られる4′−O−THPADMaを用いて4′−
O−THPADMbに変換することができる。従つ
て4′位の選択的なTHP化と4′−O−THPADMa
のbへの変換を組み合わせることによりADMか
ら高収率で4′−O−THPADMbを得ることがで
きる。
1 一般式
〔式中、Rはトリチル基、低級アシル基又はモ
ノハロゲン置換ベンゾイル基を示す。Xはハロゲ
ン原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル
基を示す。〕 で表わされる3′−O−チオベンゾイル−2′−デオ
キシ−β−ウリジン誘導体。
ノハロゲン置換ベンゾイル基を示す。Xはハロゲ
ン原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル
基を示す。〕 で表わされる3′−O−チオベンゾイル−2′−デオ
キシ−β−ウリジン誘導体。
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---|---|---|---|
JP60257251A JPS62116591A (ja) | 1985-11-16 | 1985-11-16 | 4′−O−テトラヒドロピラニルアドリアマイシンbの製造方法 |
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