JP2579789B2 - 含臭素インドール - Google Patents
含臭素インドールInfo
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- JP2579789B2 JP2579789B2 JP63021339A JP2133988A JP2579789B2 JP 2579789 B2 JP2579789 B2 JP 2579789B2 JP 63021339 A JP63021339 A JP 63021339A JP 2133988 A JP2133988 A JP 2133988A JP 2579789 B2 JP2579789 B2 JP 2579789B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な含臭素インドールに関する。
（発明の目的） 本発明者等は新しい生理活性物質を探索中のところ、
ある種のインドール誘導体が優れた筋小胞体Ca遊離作用
を有することを確認し、本発明を達成した。
ある種のインドール誘導体が優れた筋小胞体Ca遊離作用
を有することを確認し、本発明を達成した。
（目的を達成するための手段） 本発明を詳細に説明するに、本発明の前示［１］式で
示される物質は何れも文献未載の新規な物質である。
示される物質は何れも文献未載の新規な物質である。
具体的には、例えば、前示［１］式におけるR1がアセ
トキシ基で、R2が水素原子である化合物5,7−ジブロモ
−６−アセトキシピリド［3,4−ｂ］インドール（以下
化合物１という）、［１］式におけるR1がアセトキシ基
で、R2がメチル基である化合物5,7−ジブロモ−６−ア
セトキシ−９−メチルピリド［3,4−ｂ］インドール
（以下化合物２という）、［１］式におけるR1がヒドロ
キシル基で、R2がメチル基である化合物5,7−ジブロモ
−６−ヒドロキシ−９−メチルピリド［3,4−ｂ］イン
ドール（以下化合物３という）等が挙げられる。
トキシ基で、R2が水素原子である化合物5,7−ジブロモ
−６−アセトキシピリド［3,4−ｂ］インドール（以下
化合物１という）、［１］式におけるR1がアセトキシ基
で、R2がメチル基である化合物5,7−ジブロモ−６−ア
セトキシ−９−メチルピリド［3,4−ｂ］インドール
（以下化合物２という）、［１］式におけるR1がヒドロ
キシル基で、R2がメチル基である化合物5,7−ジブロモ
−６−ヒドロキシ−９−メチルピリド［3,4−ｂ］イン
ドール（以下化合物３という）等が挙げられる。
これ等の化合物は、例えばJournal of Pharmaceutica
l Sciences,59巻、No.10,October,1445頁（1970）に記
載されている、６−メトキシピリド［3,4−ｂ］インド
ールを、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させることに
よって得られる5,7−ジブモ−６−メトキシピリド［3,4
−ｂ］インドールから容易に製造することができる。
l Sciences,59巻、No.10,October,1445頁（1970）に記
載されている、６−メトキシピリド［3,4−ｂ］インド
ールを、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させることに
よって得られる5,7−ジブモ−６−メトキシピリド［3,4
−ｂ］インドールから容易に製造することができる。
例えば、化合物１は、後記実施例に示すように、上記
5,7−ジブロモ−６−メトキシピリド［3,4−ｂ］インド
ールを、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して5,7−ジ
ブロモ−６−ヒドロキシピリド［3,4−ｂ］インドール
とした後、無水酢酸及びピリジン（溶媒）中でアセチル
化することによって得られる。また、化合物２は、上記
で得られた化合物１をヨウ化メチルのようなメチル化剤
を用いてメチル化することによって得られる。更に化合
物３は、化合物２をアルカル水溶液中で加水分解するこ
とによって得ることができる。
5,7−ジブロモ−６−メトキシピリド［3,4−ｂ］インド
ールを、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して5,7−ジ
ブロモ−６−ヒドロキシピリド［3,4−ｂ］インドール
とした後、無水酢酸及びピリジン（溶媒）中でアセチル
化することによって得られる。また、化合物２は、上記
で得られた化合物１をヨウ化メチルのようなメチル化剤
を用いてメチル化することによって得られる。更に化合
物３は、化合物２をアルカル水溶液中で加水分解するこ
とによって得ることができる。
これ等の本発明の化合物は、後記実施例に示すUV吸収
スペクトル、マススペクトル（EIMS）及び1H−NMR等の
測定結果から夫々の構造が確認された。
スペクトル、マススペクトル（EIMS）及び1H−NMR等の
測定結果から夫々の構造が確認された。
（発明の効果） 本発明の化合物は、後記参考例に示すように、優れた
筋小胞体Ca遊離作用を示し、生化学用試薬、薬理用試薬
等しての用途が期待される。
筋小胞体Ca遊離作用を示し、生化学用試薬、薬理用試薬
等しての用途が期待される。
（実施例） 以下本発明を実施例について更に詳細に説明するが、
本発明はその要旨を超えない限りこれ等の実施例に限定
されるものではない。
本発明はその要旨を超えない限りこれ等の実施例に限定
されるものではない。
実施例１ 化合物１の製造 後記する方法で製造した5,7−ジブロモ−６−メトキ
シピリド［3,4−ｂ］インドール529mgをジクロロメタン
200mlに溶解し、これに三臭化ホウ素3mlを加え２時間還
流下煮沸して脱メチル化した。次いでメタノールを添加
して過剰の三臭化ホウ素を分解した後、減圧下ジクロロ
メタンを留去し、残渣をシリカゲルのカラムにかけ、酢
酸エチル及びヘキサン（1:1）の混合液を流通し、次い
で酢酸エチル及びヘキサン（2:1）の混合液を流通し
て、溶出液から409mgの5,7−ジブロモ−６−ヒドロキシ
ピリド［3,4−ｂ］インドールを得た。
シピリド［3,4−ｂ］インドール529mgをジクロロメタン
200mlに溶解し、これに三臭化ホウ素3mlを加え２時間還
流下煮沸して脱メチル化した。次いでメタノールを添加
して過剰の三臭化ホウ素を分解した後、減圧下ジクロロ
メタンを留去し、残渣をシリカゲルのカラムにかけ、酢
酸エチル及びヘキサン（1:1）の混合液を流通し、次い
で酢酸エチル及びヘキサン（2:1）の混合液を流通し
て、溶出液から409mgの5,7−ジブロモ−６−ヒドロキシ
ピリド［3,4−ｂ］インドールを得た。
上記で得た5,7−ジブロモ−６−ヒドロキシピリド
［3,4−ｂ］インドール24mgを、無水酢酸0.5ml及びピリ
ジン1.1mlの混合液中に加え、室温で７時間反応させた
後、窒素ガスを吹きかけながら溶媒を蒸発させて乾固
し、残渣をシリカゲル（和光純薬社製、Ｃ−300）を充
填したカラム（1.1×20cm）を使用し、メタノール・ク
ロロホルム（5:95）を溶出液としてカラムクロマトグラ
フィーにより精製して19mgの化合物１（5,7−ジブロモ
−６−アセトキシピリド［3,4−ｂ］インドール）を得
た。
［3,4−ｂ］インドール24mgを、無水酢酸0.5ml及びピリ
ジン1.1mlの混合液中に加え、室温で７時間反応させた
後、窒素ガスを吹きかけながら溶媒を蒸発させて乾固
し、残渣をシリカゲル（和光純薬社製、Ｃ−300）を充
填したカラム（1.1×20cm）を使用し、メタノール・ク
ロロホルム（5:95）を溶出液としてカラムクロマトグラ
フィーにより精製して19mgの化合物１（5,7−ジブロモ
−６−アセトキシピリド［3,4−ｂ］インドール）を得
た。
本物質の融点、UV吸収スペクトル、マススペクトル
（EIMS）及び1H−NMR等の測定結果は次の通りであっ
た。
（EIMS）及び1H−NMR等の測定結果は次の通りであっ
た。
融点:200℃（分解） UV:λmax（MeOH）362（ε4500）,347（4000）,289（950
0）,280（6400）及び239nm（25000） EIMS:m/z 396,384及び382（M+）1 H−NMR（DMSO−d6/CDCl3 9:1）：δ2.39（3H,s）,7.83
（1H,s,）,8.46（2H,s）,9.05（1H,s）及び12.22（1H,b
rs） なお、本実施例に使用した5,7−ジブロモ−６−メト
キシピリド［3,4−ｂ］インドールは、特願昭62−83899
号記載の方法に従って次のようにして製造された。
0）,280（6400）及び239nm（25000） EIMS:m/z 396,384及び382（M+）1 H−NMR（DMSO−d6/CDCl3 9:1）：δ2.39（3H,s）,7.83
（1H,s,）,8.46（2H,s）,9.05（1H,s）及び12.22（1H,b
rs） なお、本実施例に使用した5,7−ジブロモ−６−メト
キシピリド［3,4−ｂ］インドールは、特願昭62−83899
号記載の方法に従って次のようにして製造された。
5,7−ジブロモ−６−メトキシピリド［3,4−ｂ］インド
ールの製造 ６−メトキシピリド［3,4−ｂ］インドール207mgを酢
酸20mlに溶解し、これにＮ−ブロモコハク酸イミド734m
gを加え、室温で１時間撹拌してブロム化した。
ールの製造 ６−メトキシピリド［3,4−ｂ］インドール207mgを酢
酸20mlに溶解し、これにＮ−ブロモコハク酸イミド734m
gを加え、室温で１時間撹拌してブロム化した。
反応後、減圧下で酢酸を留去し、残渣を酢酸エチル
（溶媒）に溶かし、飽和重曹水と食塩水で洗浄した後、
酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムにか
け、酢酸エチル及びヘキサン（1:1）の溶液を流通し
て、溶出液から251mgの5,7−ジブロモ−６−メトキシピ
リド［3,4−ｂ］インドールを得た。この化合物の融
点、UV吸収スペクトル、MS及び1H−NMRは次の通りであ
る。
（溶媒）に溶かし、飽和重曹水と食塩水で洗浄した後、
酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムにか
け、酢酸エチル及びヘキサン（1:1）の溶液を流通し
て、溶出液から251mgの5,7−ジブロモ−６−メトキシピ
リド［3,4−ｂ］インドールを得た。この化合物の融
点、UV吸収スペクトル、MS及び1H−NMRは次の通りであ
る。
融点:222℃（分解） UV:λmax（EtOH）219,239,252,286,295,368nm MS:m/z 354（M+）1 H−NMR（CDCl3/DMSO−d6 9:1）:4.00（3H,s）,7.41（1
H,s）,7.41（1H,s）,8.46（1H,s）,8.57（1H,s）,9.03
（1H,s）,10.55（1H,brs） また、この原料に使用した既知の６−メトキシピリド
［3,4−ｂ］インドールは、市販の５−メトキシトリプ
タミンとホルムアミドを180℃で加熱し、得られた５−
メトキシトリプタミンホルムアミドを、ポリリン酸エス
テルを用いて脱水閉環し、次いで10％パラジウム−炭素
を触媒として脱水素することによって得られる。
H,s）,7.41（1H,s）,8.46（1H,s）,8.57（1H,s）,9.03
（1H,s）,10.55（1H,brs） また、この原料に使用した既知の６−メトキシピリド
［3,4−ｂ］インドールは、市販の５−メトキシトリプ
タミンとホルムアミドを180℃で加熱し、得られた５−
メトキシトリプタミンホルムアミドを、ポリリン酸エス
テルを用いて脱水閉環し、次いで10％パラジウム−炭素
を触媒として脱水素することによって得られる。
実施例２ 化合物２の製造 4mlのテトラヒドロフラン（溶媒）中に、窒素雰囲気
下で12mgの水素化ナトリウム（60％）を懸濁させ、室温
でこれに、実施例１で得た化合物１の11.8mgをテトラヒ
ドロフラン4mlに溶解させた溶液を添加した。
下で12mgの水素化ナトリウム（60％）を懸濁させ、室温
でこれに、実施例１で得た化合物１の11.8mgをテトラヒ
ドロフラン4mlに溶解させた溶液を添加した。
次いで、この溶液にヨウ化メチル6.5μｌを加え、室
温で３時間撹拌してメチル化した後、飽和食塩水10mlを
添加し、酢酸エチルで抽出（10ml宛３回）した。酢酸エ
チル抽出層を採取し、少量の硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を、実施例１
におけると同様にカラムクロマトグラフィーにより精製
して、化合物２（5,7−ジブロモ−６−アセトキシ−９
−メチルピリド［3,4−ｂ］インドール）を得た。
温で３時間撹拌してメチル化した後、飽和食塩水10mlを
添加し、酢酸エチルで抽出（10ml宛３回）した。酢酸エ
チル抽出層を採取し、少量の硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を、実施例１
におけると同様にカラムクロマトグラフィーにより精製
して、化合物２（5,7−ジブロモ−６−アセトキシ−９
−メチルピリド［3,4−ｂ］インドール）を得た。
化合物２の融点、UV吸収スペクトル、EIMS及び1H−NM
Rは次の通りである。
Rは次の通りである。
融点:155〜158℃（分解） UV:λmax（MeOH）373（ε8000）,358（6900）,291（130
00）,252（46600）及び214nm（34000） EIMS:m/z 400,398及び396（M+）1 H−NMR（CDCl3）：δ 2.42（3H,s）,4.35（3H,s,）,
7.54（1H,s）,8.55（1H,d,J＝5.5Hz）,8.60（1H,d,J＝
5.5Hz）及び8.96（1H,brs） 実施例３ 化合物３の製造 化合物２で得た化合物２を、2.5規定の水酸化カリウ
ム水溶液1ml及びメタノール2mlの混合液に溶解し、室温
で１時間撹拌した。次いで３規定の硫酸を加えて弱アル
カリ性（pH〜８）とした後、酢酸エチルで抽出（5ml宛
５回）した。酢酸エチル抽出層を採取し、少量の硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮乾固し、得られ
た残渣を、シリカゲル（和光純薬社製、Ｃ−300）を充
填したカラム（0.7×7cm）を使用し、メタノール・クロ
ロホルム（5:95）を溶出液としてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して5.2mgの化合物３（5,7−ジブロモ−
６−ヒドロキシ−９−メチルピリド［3,4−ｂ］インド
ール）を得た。
00）,252（46600）及び214nm（34000） EIMS:m/z 400,398及び396（M+）1 H−NMR（CDCl3）：δ 2.42（3H,s）,4.35（3H,s,）,
7.54（1H,s）,8.55（1H,d,J＝5.5Hz）,8.60（1H,d,J＝
5.5Hz）及び8.96（1H,brs） 実施例３ 化合物３の製造 化合物２で得た化合物２を、2.5規定の水酸化カリウ
ム水溶液1ml及びメタノール2mlの混合液に溶解し、室温
で１時間撹拌した。次いで３規定の硫酸を加えて弱アル
カリ性（pH〜８）とした後、酢酸エチルで抽出（5ml宛
５回）した。酢酸エチル抽出層を採取し、少量の硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮乾固し、得られ
た残渣を、シリカゲル（和光純薬社製、Ｃ−300）を充
填したカラム（0.7×7cm）を使用し、メタノール・クロ
ロホルム（5:95）を溶出液としてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して5.2mgの化合物３（5,7−ジブロモ−
６−ヒドロキシ−９−メチルピリド［3,4−ｂ］インド
ール）を得た。
化合物３の融点、UV吸収スペクトル、マススペクトル
（EIMS）及び1H−NMR等の測定結果は次の通りであっ
た。
（EIMS）及び1H−NMR等の測定結果は次の通りであっ
た。
融点:280℃（分解） UV:λmax（MeOH）388（ε3000）,297（7000）,254（120
00）,242（15000）及び212nm（13000） EIMS:m/z 358,356及び354（M+）1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 4.25（3H,s）,7.46（1H,
s）,8.40（1H,d,J＝3Hz）,8.55（1H,d,J＝3Hz）及び8.9
7（1H,brs） 参考例 筋小胞体Ca遊離作用 雄ウサギ（２〜3kg）を断頭放血後、骨格筋を集め、5
mMトリス・マレイン酸緩衝液（pH7.0）中でホモジネー
トし、5000G（遠心力）で15分間遠心分離処理して上清
を採取し、これを再び12,000Gで30分間遠心分離処理し
た。得られた沈澱物を採取して0.1M塩化カリを含む5mM
トリス・マレイン酸緩衝液に懸濁させた後、70,000Gで4
0分間遠心分離処理を行ない、その沈澱物を0.1M塩化カ
リを含む5mMトリス・マレイン酸緩衝液7mlに懸濁させ
た。
00）,242（15000）及び212nm（13000） EIMS:m/z 358,356及び354（M+）1 H−NMR（DMSO−d6）：δ 4.25（3H,s）,7.46（1H,
s）,8.40（1H,d,J＝3Hz）,8.55（1H,d,J＝3Hz）及び8.9
7（1H,brs） 参考例 筋小胞体Ca遊離作用 雄ウサギ（２〜3kg）を断頭放血後、骨格筋を集め、5
mMトリス・マレイン酸緩衝液（pH7.0）中でホモジネー
トし、5000G（遠心力）で15分間遠心分離処理して上清
を採取し、これを再び12,000Gで30分間遠心分離処理し
た。得られた沈澱物を採取して0.1M塩化カリを含む5mM
トリス・マレイン酸緩衝液に懸濁させた後、70,000Gで4
0分間遠心分離処理を行ない、その沈澱物を0.1M塩化カ
リを含む5mMトリス・マレイン酸緩衝液7mlに懸濁させ
た。
このようにして調製された筋小胞体の懸濁液を、1ml
の50mMモップス緩衝液（0.05mM CaCl2,90mM KCl,0.5mM
MgCl2,5mMクレアチンリン酸,0.1mg/mlクレアチンキナー
ゼ及び0.5mM ATPを含む）に懸濁させると、筋小胞体へ
のCa2+の取り込みが生起して、緩衝液のCa2+濃度が１μ
Ｍ以下に低下した。
の50mMモップス緩衝液（0.05mM CaCl2,90mM KCl,0.5mM
MgCl2,5mMクレアチンリン酸,0.1mg/mlクレアチンキナー
ゼ及び0.5mM ATPを含む）に懸濁させると、筋小胞体へ
のCa2+の取り込みが生起して、緩衝液のCa2+濃度が１μ
Ｍ以下に低下した。
この時点で、検体（本発明の化合物）を投与して、筋
小胞体から外液中へ遊離されるCa2+濃度の上昇をCa電極
を用いて測定した。
小胞体から外液中へ遊離されるCa2+濃度の上昇をCa電極
を用いて測定した。
その結果、本発明の化合物はCa2+濃度の上昇を示す
が、とくに化合物３の最小有効濃度は0.6μＭであっ
て、カフェイン（最小有効濃度0.6mM）の約1000倍強か
った。
が、とくに化合物３の最小有効濃度は0.6μＭであっ
て、カフェイン（最小有効濃度0.6mM）の約1000倍強か
った。
Claims (1)
- 【請求項１】次式［１］ （式中、R1はアセトキシ基又はヒドロキシル基を示し、
R2はメチル基又は水素原子を示し、R1がヒドロキシル基
のときR2はメチル基を示す）で表わされる含臭素インド
ール。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63021339A JP2579789B2 (ja) | 1988-02-02 | 1988-02-02 | 含臭素インドール |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63021339A JP2579789B2 (ja) | 1988-02-02 | 1988-02-02 | 含臭素インドール |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01197482A JPH01197482A (ja) | 1989-08-09 |
| JP2579789B2 true JP2579789B2 (ja) | 1997-02-12 |
Family
ID=12052356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63021339A Expired - Lifetime JP2579789B2 (ja) | 1988-02-02 | 1988-02-02 | 含臭素インドール |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2579789B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1134221A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-19 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors |
| WO2003065036A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Karolinska Innovations Ab | Method of identifying insulin secretion stimulating compounds, and the use of such compounds in treating insulin-secretion related disorders |
-
1988
- 1988-02-02 JP JP63021339A patent/JP2579789B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01197482A (ja) | 1989-08-09 |
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